先天性心脏病分子遗传学研究进展

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儿童先天性心脏病流行病学特征进展

病发生发展的影响。
对于发展中国家，尤其是贫困地区的先天性心脏病防控工作仍需加强，需要研究更为有效的预防
和治疗策略。
未来研究应关注先天性心脏病的早期筛查、诊断和治疗技术改进，以进一步提高患儿的生存和生
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ活质量。
07
参考文献
参考文献
1 2
参考文献1
张三, 李四. (2020). 儿童先天性心脏病流行病学特征及影响因素研究. 中华儿科杂志, 58(3), 201206.
参考文献2
王五, 马六. (2019). 儿童先天性心脏病发病情况及防治措施探讨. 临床儿科杂志, 37(5), 389-393.
3
参考文献3
赵七, 周八. (2018). 先天性心脏病在中国的流行病学现状及挑战. 中国循环杂志, 33(6), 557-562.
THANK YOU
儿童先天性心脏病患病率
患病率总体趋势
儿童先天性心脏病的患病率在不同地区、不同国家存在差异，但总体呈上升趋势。
类型分布
不同类型的先天性心脏病在患病率上存在差异，如室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭等。
合并症情况
部分先天性心脏病患儿可能同时合并其他器官的畸形或疾病。
儿童先天性心脏病死亡率
儿童先天性心脏病环境因素研究进展
孕期环境因素与儿童先天性心脏病的关系
孕期环境因素对儿童先天性心脏病的发生具有重要影响。近年来研究发现，孕期感染、营养不良、药物暴露、环境污染等与儿童先天性心脏病的发生风险增加有关。这些发现有助于制定针对性的预防措施。
社会经济地位与儿童先天性心脏病的关系
社会经济地位也是儿童先天性心脏病发生的一个重要因素。研究发现，低社会经济地位与儿童先天性心脏病风险增加有关，而高社会经济地位则具有保护作用。这可能与孕期

先天性心脏病的分子遗传学研究

先天性心脏病的分子遗传学研究心脏病是一种常见的心血管系统疾病，其中先天性心脏病是指在胚胎发育过程中形成的心脏结构异常。

这种疾病通常由多种因素引起，包括遗传因素。

近年来，学者们对先天性心脏病的分子遗传学进行了广泛的研究，目的是了解这些疾病的遗传基础，为其早期预防和治疗提供依据。

1. 先天性心脏病的定义和类型先天性心脏病是指胎儿在固化心脏结构及血管系统过程中出现的结构性心脏异常。

它是新生儿时期最常见的先天性畸形之一，也是儿童死亡的重要原因。

根据心脏异常类型，先天性心脏病可以分为以下几类：心房缺损、心室缺损、房室缺损、动脉导管未闭、右位和左位主动脉弓以及复杂心血管畸形等。

每一类先天性心脏病都可能牵涉不同的基因突变或遗传修饰因素。

2. 先天性心脏病的遗传基础许多研究有力地表明，先天性心脏病具有明显的遗传倾向。

这些研究包括家系调查、孪生研究和基因突变筛查等。

家系调查发现，先天性心脏病在家族中的发生率远高于一般人群。

这种遗传倾向可能与家族中的疾病相关基因的突变有关。

例如，染色体异常、单基因突变或多基因遗传突变都可能导致先天性心脏病。

此外，针对孪生研究发现，单卵双胞胎中如果一个孩子患有先天性心脏病，那么另一个孩子也有较大的患病风险。

这进一步证实了先天性心脏病的遗传性。

3. 先天性心脏病相关基因的研究随着分子生物学和基因组学的快速发展，大量先天性心脏病相关基因的研究成果得以公布。

通过对特定人群进行基因筛查，许多突变基因与先天性心脏病的关联已被确认。

举个例子，突变于NKX2.5基因对心脏正常发育至关重要。

这一基因的突变常常与房缺、室缺和心电传导阻滞等先天性心脏病形式相关。

此外，GATA4，TBX5，TBX20等基因突变也与先天性心脏病发展相关联。

这些基因编码着调节心脏形态和功能发育的转录因子。

4. 先天性心脏病的多基因遗传模式正如前文所提到的，先天性心脏病往往是一种复杂的疾病，涉及多个基因的遗传模式和相互作用。

研究者们对多基因遗传模式的探索已成为当前先天性心脏病研究的热点之一。

常见左向右分流型先天性心脏病分子遗传学研究

同、调节下游基因或转录产物等不同途径，接或直间接地参与房间隔与室间隔的正常形成。
１Ｎｋｘ．．１２５
Ｎｋ２５基因的侧翼序列与编码区之问存在很多启ｘ．
动子、增强子、节因子及抑制因子。一方面，些调这转录元件在不同时间、间调控Ｎｋ２５基因自身空ｘ．的表达，其在心脏发育不同阶段发挥不同的调节使
・
２４・６
筻
查１年９００月第３卷第５ＩｔａｉａｃｉＳｐｅｅ２１，ｏ７Ｎ７期ｎＪｒｏｓＤｓｅｔＣｄｖ，ｍｂｒ００Ｖ１，ｏ５．３
常见左向右分流型先天性心脏病分子遗传学研究
陈轶维综述李奋审校
基因在心脏中的表达均会受到影响。
最早在对先心病家系（中１例为ＡＳ家系）究其Ｄ研
其次，ｘ．基因突变可引起其与相应ＤＮＡＮｋ２５
发现Ｎｋ２５同源结构域内存在基因突变，成ｘ．造
ＤＮＡ靶，由并
闭（Ｄ、室隔缺损（ＰＡ）房ＡＶＳ的分子遗传学研究Ｄ）
进展。
１ＡＳ与ＶＳＤＤ
对１０例单纯性ＶＳ６Ｄ患者的检查发现，３例２种类型Ｎｋ２５基因突变，ｘ．突变均位于编码区，不在同但源盒结构域内；ｘ．Ｎｋ２５基因突变类型很多，中某其些类型在ＡＳＶＳＤ、Ｄ中具特异性；ＡＳ在Ｄ伴心律失常家系中也检测到多个Ｎｋ２５基因点突变＿ｘ．６ ’ 。均提示了Ｎｋ．基因不同部分的正常表达，于ｘ２５对

新生儿动脉导管未闭诊断与治疗的研究进展

新生儿动脉导管未闭诊断与治疗的研究进展1. 引言1.1 疾病背景新生儿动脉导管未闭是一种常见的先天性心脏病，通常指新生儿期及婴儿期由于动脉导管未紧闭而导致氧合血流量增加的情况。

正常情况下，胎儿在母体内通过动脉导管将大动脉和肺动脉连接起来，以保证胎儿的氧合血流。

在出生后，动脉导管未能紧闭的情况就成为了新生儿动脉导管未闭。

新生儿动脉导管未闭会导致血液从主动脉经过未闭的动脉导管流向肺动脉，造成氧合血流增加，心脏负荷加重，严重时会引起心力衰竭等严重后果。

该疾病若不及时处理，会对患儿的生命造成威胁。

准确诊断和及时治疗新生儿动脉导管未闭是至关重要的。

随着医学技术的进步和临床经验的积累，对于新生儿动脉导管未闭的诊断和治疗方法也在不断完善和进步，为患儿提供更好的治疗效果和生存质量。

1.2 研究目的本研究的目的是探讨新生儿动脉导管未闭诊断与治疗的最新进展，深入分析该疾病的临床表现、诊断方法、治疗方法以及手术治疗与药物治疗的风险与效果。

通过系统回顾和总结相关文献，以期为临床医生提供更好的诊断和治疗方案，提高患儿的生存率和生活质量。

本研究旨在探讨未来研究方向，分析诊断与治疗方法的进步，展望该疾病的临床应用前景，为该领域的进一步研究提供参考和指导。

通过本研究的深入探讨，期望为医学界对于新生儿动脉导管未闭的认识和治疗提供新的思路和方法，促进相关领域的学术交流和合作，为患儿的健康带来更多希望和福音。

1.3 研究意义新生儿动脉导管未闭是一种常见的先天性心脏病，其发病率相对较高。

随着医疗技术的不断发展和完善，对新生儿动脉导管未闭的诊断和治疗也取得了显著进展。

研究对新生儿动脉导管未闭的诊断与治疗进行深入探讨具有重要的临床意义和科学意义。

研究可以帮助医生更加全面地了解新生儿动脉导管未闭的临床表现，早期诊断和治疗可以有效减少并发症的发生和发展，提高患儿的生存率和生活质量。

随着诊断方法的不断创新和进步，如超声心动图、心导管检查等技术的应用，可以帮助医生准确诊断患儿的病情，为制定合理治疗方案提供重要依据。

先天性心脏病相关易感基因的研究进展

潜在影响的一组先天畸形，在新生儿中发病率约为１严重％，
危害婴幼儿健康。遗传因素在ＣＤ的发生中起关键性作用（Ｈ。随着遗传学研究的深入开展及分子生物技术的广泛应用．多许基因被证实在心脏发育中扮演重要角色．尤其是各种转录因子之间通过相互作用形成精确的调控网络，发挥着中枢性作用，
实用医学杂志２１００年第２６卷第４期
５５３
・
临床新进展・
先天性心脏病相关易感基因的研究进展
王晓琼仇小强
心脏发育是一个十分复杂的过程，涉及不同时间和空间若
脏发育至关重要．Ｋ２５突变将影响其与这些心脏发育相关ＮＸ．因子的相互作用Ｍｕｔａｓｆ等研究发现ＣＤ患者ＮＸ．基因ａＨＫ２５单独突变的较少，ＨＤ的发生是与多基因的协同作用相关在ＣＮＸ．失小鼠中应用原位杂交技术检测相关基因［也发现Ｋ２５缺．ＡＦＭＥ２、Ａｐ等基因表达受到严重干扰。（）Ｋ２５二Ｎ、ＦＣＣＲ３ＮＸ．聚体活性改变及其多态性导致基因突变从ＮＸ．因角度出发可以得知：在特定信号诱导下，Ｋ２５基
参与心脏发育哺乳动物心脏发育过程由特定的信号分子所激发．组织由
ＮＸ．因经自身的启动子、Ｋ２５基增强子、自动调控因子及抑制子的作用，心脏发育的特定时空顺序进行表达，按同时它叉以转

1例22q11微缺失合并先天性心脏畸形胎儿的产前分子遗传学分析

1例22q11微缺失合并先天性心脏畸形胎儿的产前分子遗传学分析黄际卫;唐宁;邓新娥;李伍高;李哲涛;李静文;罗世强;严提珍【摘要】目的了解孕育严重先天性心脏病胎儿和其父母基因组拷贝数变化,确定其发病的遗传学原因.方法对胎儿及父母进行常规染色体核型分析,用多重连接探针扩增(MLPA)技术检测胎儿及父母22q11.21拷贝数变异,最后采用微阵列单核苷酸多态技术(SNP-Array)进行全基因组拷贝数变化(Copy number variations,CNVs)的检测分析. 结果经过MLPA及SNP-Array技术分析,在胎儿22q11.2区发现存在2.57 Mb的致病性缺失片段位于染色体18889490-21460220区段,其他染色体未见拷贝数变异.其父母基因组未发现同样的片段异常.结论此胎儿22q11.21微缺失是新发的染色体结构改变,该变异是导致该家系孕育严重先天性心脏病胎儿的原因.MLPA及SNP-Array为准确性高的遗传学分析技术,能够发现核型分析不能发现的染色体微小结构改变,是临床遗传学研究的重要工具.【期刊名称】《中国生育健康杂志》【年(卷),期】2016(027)006【总页数】4页(P581-584)【关键词】微阵列单核苷酸多态技术;多重连接探针扩增技术;产前诊断;22q11.2微缺失【作者】黄际卫;唐宁;邓新娥;李伍高;李哲涛;李静文;罗世强;严提珍【作者单位】545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院围生期保健科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室;545001广西柳州,柳州市妇幼保健院医学遗传科;柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室【正文语种】中文先天性心脏病(congenital heart diseases，CHD)是胎儿时期心脏血管发育异常所致的心血管畸形，表现为心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合［1］。

22q11微缺失综合征相关先天性心脏病产前诊断的研究进展

前诊断综述如下：
一
检测可早在孕ｌ６周进行。与染色体核型分析相比具有以下特点：省时，间期细胞即可用于杂交分析，克服了核型分析要
求细胞处于分裂中期的弊端，以在２可４～４ｈ内完成；材８取
广，可用于未培养的绒毛细胞、羊水细胞及滋养层细胞的产前诊断；高度特异性，通过控制杂交温度和杂交后洗脱条件
术为分子生物学（探针）细胞遗传学（色体）与染的结合，是
将荧光标记的染色体区带特异性的ＤＡ作为探针，Ｎ与分裂
畸形率国内报道占７％Ｊ美国高达８．％Ｅ。２ｑｌＳ相４，５６３２ｌＤ］关ＣＤ主要有：Ｈ法洛四联症、主动脉中断、永存主动脉干及室
ｆｅｓｄｏｅＣＡ）导致的出生缺陷涉及多个器官，脏ａｒｍ，ＴＦ，ｃｙｎ心
二、光原位杂交技术荧荧光原位杂交（ｏｒｓｅｃｉｙｒｉｔｎＦＳ技ｌｆｕｅｃｎｅｉｓｈｂｉｚｉＩＨ）ｎｒｅｄａｏ
间隔缺损，３者预后极其不良。前Ｊ
期或间期细胞原位杂交，于荧光显微镜下观察染色体畸变的
技术。具有分辨率高，号强弱可定量，信可标记多种探针等特点，故遗传学领域应用广，目前被认为是２ｑ１Ｓ产前诊２ｌＤ断的 “ 标准 ” ０。ＦＳ技术应用于２ｑ１Ｓ相关Ｃ金Ｎ］ＩＨ２ｌＤＨＤ
保证其高度特异性；度敏感性，以检测和定性标记染色高可

先天性心脏病患者CHD7基因突变的研究

先天性心脏病患者CHD7基因突变的研究齐秋锋;易龙;杨驰;陈慧梅;沈力;莫绪明;胡娅莉;王亚平【期刊名称】《中华医学遗传学杂志》【年(卷),期】2008(025)006【摘要】Objective To investigate the germline mutations of the CHD7 gene and their roles in patients with congenital heart disease (CHD).Methods Genomic DNAs extracted from peripheral blood were subjected to screen mutations in CHD7 germ by denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) followed by DNA sequencing of aberrant peaks in 67 CHD patients and 100 healthy control.Case-control study and bioinformatie analysis were utilized to explore the potential functional roles of the variations detected.Resells Seven kinds of single nucleotide substitution were detected in the CHD patients in different introus of the CHD7 gene.Among them,IVS11+127A＞G and IVS12 +21T＞G were rare variations and the allele frequencies of both were 0.0075;Mille IVS2 + 34G＞A,IVS4 + 39G＞A,IVS12-5T＞ C and IVS16 + 51C＞ A were the single nucleotide polymorphisms and the allele frequency was0.2635,0.2156,0.1505 and 0.3636 respectively.The frequency of IVS12-5T＞C in the CHD group was significantly lower than that in the control group(5.42% versus 9.57%,P ＜0.05).The variant of IVS14-35C＞G was only detected in patients with CHD.Bioinformatie analysis showed that IVS12-5T ＞C might increase exon splicing ability comparing with the wild-typesequence.Conclusion The CHD7 germ mutation may not be the main reason for sporadic congenital heart disease,whereas the single nucleotide polymorphism of IVS12-5T＞C might play a protective role in the onset of this dis-ease.%目的筛查先天性心脏病(congenital heart fflsease,CHD)患者CHD7(chromodomsin helicase DNA-binding protein gene)基因的胚系突变,探讨其在先心病发生中的作用.方法采集67例临床确诊的CHD患儿、100名正常对照的外周静脉血,提取白细胞基因组DNA,PCR扩增CHD7基因,变性高效液相色谱分析技术对PCR产物进行突变筛选,出现异常峰型的扩增片段进行DNA测序,明确突变位点和类型,并进一步结合病例对照和生物信息学分析探讨变异的功能意义.结果 67例先心病患者中共检出7种单碱基的替换,位于CHD7的不同内含子.其中,IVS11+127A＞G和WS12+21T＞G的等位基因频率均为0.0075,为罕见变异;而IVS2+34G＞A、IVS4+39C＞A、IVS12.5T＞C和IVS16+51C＞A等位基因频率为0.2635、0.2156、0.1505、0.3636,属于单核苷酸多态性;IVS12-5T＞C在CHD组的检出频率显著低于正常对照组(5.42%vs 9.57%,P＜0.05);而IVS14-35C ＞G则仅见于CHD患儿.生物信息学分析显示,IVS12-5T＞C替换具有增强外显子剪切的效应.结论 CHD7基因单核苷酸多态性变异WS12-5T＞C对CHO的发生可能具有保护作用,而CHD7基因的突变并不是构成散发性先天性心脏病的主要原因.【总页数】5页(P637-641)【作者】齐秋锋;易龙;杨驰;陈慧梅;沈力;莫绪明;胡娅莉;王亚平【作者单位】210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室;210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室;210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室;210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室;南京市儿童医院心胸外科;南京市儿童医院心胸外科;210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室,210093;南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科;210093,南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R5【相关文献】1.81例单纯性先天性心脏病患者NKx2.5基因突变筛查及关联研究2.中国先天性心脏病患者TBXl基因突变的研究3.人类单纯性先天性心脏病患者Nkx 2-5基因突变及表达的研究4.先天性心脏病患者Nkx2.5基因突变研究5.LMNA基因突变与先天性心脏病患者的关系研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

先天性心脏病患儿22q11微缺失的临床研究

先天性心脏病患儿22q11微缺失的临床研究王凤羽;马林先;李聪敏;常明秀;丰慧根;张金枝;孟丽;王玉伟;刘治佑【摘要】Objective: To detect the incidence of 22ql 1 microdeletion in the children with different kinds of congenital heart disease (CHD) and to explore the feasibility of multiplex ligation - dependent probe amplification ( MLPA) for detection of 22qll microdeletion in CHD. Methods; We detected 22qll micro - deletions in 120 CHD children with MLPA. Results; 22qll microdeletions were found in 10 children (8. 33% ). Among them, there were three children with ventricular septal defect (VSD) , five with tetralogy of fallot (TOF) , one with pulmonary artery stenosis (PAS) and one with double outlet right ventricle (DORV). In addition, 22qll duplication was detected in one child with PAS (0. 83% ). Conclusion; There are a proportion of 22ql 1 microdeletion in CHD children. MLPA is a rapid, convenience and effective method for detection of 22ql 1.2 microdeletion.%目的:探讨多重链接依赖式探针扩增技术(MLPA)用于诊断先天性心脏病(CHD) 22q11微缺失的可行性.方法:运用MLPA对120例CHD患儿进行22q11微缺失检测.结果:120例患儿中有10例检测出22q11微缺失,占8.33％,其中室间隔缺损3例,法洛四联症5例,肺动脉狭窄1例,右室双出口1例.此外,还检测出1例22q11重复,占0.83％,其表型为肺动脉狭窄.结论:CHD中存在一定比率的22q11微缺失,MLPA是一种快速、方便、有效检测22q11微缺失的方法.【期刊名称】《中国计划生育学杂志》【年(卷),期】2012(020)002【总页数】5页(P109-113)【关键词】先天性心脏病;22q11;微缺失;MLPA【作者】王凤羽;马林先;李聪敏;常明秀;丰慧根;张金枝;孟丽;王玉伟;刘治佑【作者单位】河南省人口和计划生育科学技术研究院,河南省出生缺陷干预技术研究重点实验室郑州,450002;新乡医学院生命科学技术系;河南省人口和计划生育科学技术研究院,河南省出生缺陷干预技术研究重点实验室郑州,450002;河南省人口和计划生育科学技术研究院,河南省出生缺陷干预技术研究重点实验室郑州,450002;新乡医学院生命科学技术系;河南省胸科医院;河南省胸科医院;河南省胸科医院;新乡医学院生命科学技术系【正文语种】中文先天性心脏病(CHD)是胚胎在发育过程中由于心脏、血管发育障碍所致的心脏血管形态、结构、功能、代谢上的异常［1］。

先天性心脏病相关GATA5基因突变研究

突变均有致病性。结论：本研究发现了ＣＨＤ相关ＧＡＴＡ５基因新突变，有助于揭示
ＣＨＤ新的分子机制。
【关键词】先天性心脏病；遗传学；转录因子；ＧＡＴＡ５；突变
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３ — ６５８３．２０１３．０３．０１５
（ｇｕａｎｉｎｅ，Ｇ）变为胸腺嘧即Ｃ．３９５Ｇ＞Ｔ突变；另一个是ＧＡＴＡ５基因
编码核苷酸序列第９９１位的胞嘧啶（ｃｙｔｏｓｉｎｅ，Ｃ）变为腺嘌呤（ａｄｅｎｉｎｅ，Ａ），即Ｃ．９９１Ｃ＞Ａ突变。多序列比对显示２种突变氨基酸在进化上均高度保守。致病性预测显示２种
毛红柳刘兴元
【摘要】目的：识别先天性心脏病（ＣＨＤ）相关ＧＡＴＡ５基因新突变。方法：收集１００例无血缘关系的ＣＨＤ患者和２００名无血缘关系且种族匹配的健康对照者的临床资料和血标本。抽提基因组ＤＮＡ，通过聚合酶链反应扩增ＧＡＴＡ５基因的编码外显子及其剪接位点，采用双脱氧核苷链末端合成终止法对全部扩增片段进行测序。将所测的序列与ＧｅｎＢａｎｋ数据库中的ＧＡＴＡ５基因序列进行比对以发现ＧＡＴＡ５基因突变。应用多

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2 单基因突变与 CHD 2． 1 单基因突变与综合征型 CHD 单基因突变也可以引起综合征型 CHD。Marfan 综合征是最早发现的与单个基因突变有关的综合征之一，是由原纤
心脏杂志（ Chin Heart J） 2011，23（ 4）
·543·
维蛋白-1（ Fibrillin 1，FBN1）基因突变而引起的结缔组织病变，主要累及眼睛、骨骼和心血管系统（表现为主动脉根部扩张或升主动脉夹层动脉瘤）［8］。心脏发育转录因子 TBX5 基因突变可引起 Holt-Oram 综合征，表现为先天性上肢畸形（如拇指畸形）和心脏畸形（包括 ASD、VSD 和房室传导病变）［9］。编码 Notch 信号分子配体的 JAG1 基因突变可引起 Alagille 综合征，表现为肝内胆管发育不良和心血管异常（外周肺动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄及 TOF）。［10］此外，不同的单个基因突变可以引起同一综合征。如 Noonan 综合征（努南综合征，又称假特纳综合征）临床特征包括：心脏畸形（肺动脉狭窄及肥厚性心肌病）、特殊面容、身材矮小、蹼颈及智力低下等， 50% 的病例可由 PTPN11 基因（参与 Ras 信号通路）变异引起［11］；而同样参与 Ras 信号通路的 RAF1 和 SOS1 基因突变也可引起 Noonan 综合征［12，13］。其他单个基因变异引起的伴发 CHD 的综合征有：转录因子 TFAP2B 基因突变引起的 Char 综合征（表现为 PDA、面部异常和第 5 指异常［14］），内脏异位综合征包括心脏、肺、胃肠位置异常（常并发心脏畸形，如 AVSD，大动脉转位），该综合征与一些调节心脏左向右不对称发育的基因（如 ZIC3、CFC1、ACVR2B 和 LEFTYA）［15］变异有关。 2． 2 单基因突变与非综合征型 CHD 绝大多数的 CHD 为孤立性即非综合征型，对于这部分 CHD 遗传机制的理解大都来自对家系的连锁分析。临床上 80% 的 CHD 为散发性，对这部分 CHD 的遗传机制目前仍知之甚少，但流行病学研究发现，散发性 CHD 患者的同胞和子代存在较高的 CHD 再发率，如主动脉瓣异常（ 11. 5% ）、ASD （ 11. 9% ）、AVSD （ 9. 9% ）和 TOF（ 2. 4% ），提示遗传因素仍然在散发性 CHD 中发挥重要作用［4］。心脏特异转录因子基因（包括 NKX2. 5、GATA4 和 TBX5 等）通过相互作用和调控下游基因，在心脏发育过程中发挥关键作用，是最早发现与非综合征型 CHD（间隔缺损为主）有关的基因。最初通过家系连锁分析发现，NKX2. 5 基因突变可引起 ASD 并发房室传导障碍，随后病例对照研究在散发性 ASD、TOF 中均发现 NKX2. 5 基因突变［4，16］。GATA4 基因突变可以引起 ASD、VSD、 TOF、AVSD 等多种心脏畸形，在家族性、散发性病例中均有报道。［4，17，18］ MYH6 是 TBX5 和 GATA4 的下游调控基因，该基因突变也可引起 ASD，提示受心脏核心转录因子基因调控的下游靶基因的变异，也可能是心脏间隔缺损的病因之一［19］。NOTCH1 是
1 染色体异常与 CHD 染色体异常包括非整倍体（ aneuploidy）和微小
缺失（ microdeletion），是各种临床综合征最常见的病因。研究发现，30% 的染色体异常伴有心脏畸形［3］，20% 的 CHD 以并发其他出生缺陷的形式出现［4］。应用染色体 G 带核型分析，可以检测出大部分染色体非整倍体异常：如 50% 的 21-三体综合征患者并发间隔缺损，包括房间隔缺损（ ASD）、室间隔缺损（ VSD）和房室间隔缺损（ AVSD）； 80% 的 13-三体综合症并发内脏反位（ heterotaxy）和心脏缺损；而几乎所有的 18-三体综合征都并发 CHD（以间隔缺损为主）。此外，接近 1 /3 的 Turner 综合征患者并发心血管异常，以左侧心脏结构异常为主，包括主动
因素已被证实是其主要的病因。本文着重就近年 CHD 的分子遗传学研究进展进行了综述。
关键词：先天性心脏病；心脏发育；分子遗传学
中图分类号： R541． 1
文献标识码： A
文章编号： 1009-7236（2011）04-542-04
DOI： CNKI：61-1268 / R． 20110504． 0939． 004
随着更高分辨率的荧光原位杂交技术（ fluorescence in situ hybridization，FISH）的出现，亚显微染色体异常陆续被发现，其中最典型的是 22q11 缺失综合征和 Williams-Beuren 综合征。22q11 缺失综合征是 22 号染色体的 q11. 2 区段发生微缺失而引起，包括 DiGeorge 综合征、腭心面综合征、椎干异常面容综合征，Cayler 心面综合征和 Opitz 综合征等数个具有相同遗传学基础的临床综合征，并发的心脏畸形有法洛氏四联症（ TOF）、VSD、先天性主动脉弓离断 B 型、肺动脉狭窄，以及共同动脉干或其他心脏流出道畸形［5］。
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心脏杂志（ Chin Heart J） 2011，23（ 4）
挥重要作用［25］。目前，CNV 与 CHD 发病的关系正引起人们的重
视，并首先开始于对综合征型 CHD 的研究。CHARGE 综合征，包括心脏异常（圆锥动脉干和主动脉弓异常）、眼缺失、后鼻孔闭锁、发育迟缓以及生殖器和耳畸形等多种出生缺陷。Vissers 等［26］应用 CGH 芯片最初对 17 例 CHARGE 患者进行全基因组扫描，在其中 1 例患者发现位于染色体 8p21 上有一段 2. 3 Mb 的微缺失，进一步对该微缺失所在区域测序发现，10 例患者存在 CHD7 基因杂合突变，提示 CHD7 基因单倍剂量不足可导致 CHARGE 综合征。 Thienpont 等［27］应用 CGH 芯片对 60 例常规核型分析正常、并发其他出生缺陷的 CHD 患者检测发现， 30% 存在少见 CNV，其中 17% （新发 CNV 或该 CNV 所在区域含有心脏发育重要基因，如 NKX2. 5、 NOTCH1）被认为与疾病相关。同样，Richards 等［28］对 20 例核型正常的综合征型 CHD 研究发现，25% 的患者存在疾病相关的 CNV。最近，Erdogan 等［29］对 105 例孤立性 CHD 患者研究发现 18 个少见 CNV，其中 44% 的 CNV 同时存在于其表型正常的父母，作者认为这些 CNV 可能通过基因修饰作用提高了对 CHD 的易感性。该研究结果提示，少见 CNV 也可能是孤立性 CHD 的一个重要的遗传发病机制。
网络出版时间： 2011-5-4 09：39
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先天性心脏病（ congenital heart disease，CHD），是人类最常见的出生缺陷，在新生活产婴儿中发病率为 0． 8 ～ 1% ，目前仍是 1 岁以下婴幼儿非感染性死亡的主要病因［1］。近年来，随着应用模式动物对心脏发育分子机制的研究进展，发现了一系列参与心脏发育转录调节、信号传导和形态发生有关的关键基因，随后遗传分析证实多个基因参与了 CHD 的发病［2］。随着对人类全基因组测序的成功和分子遗传学技术的发展，遗传因素在 CHD 中的作用受到越来越多的重视。本文就近年来 CHD 的分子遗传学研究进展，从最初的染色体异常到单个基因突变，以及最近的单核苷酸多态性和基因拷贝数变异作一综述。
最近发现的与家族性主动脉瓣病变（ BSA 和早期主动脉瓣钙化）有关的致病基因［20］。目前，对于复杂性紫绀性 CHD 的遗传机制认识不多。PROSIT240 是编码甲状腺激素核受体相关蛋白 2 的基因，该基因突变最初发现于完全性大动脉转位（ D-TGA）并发智力迟缓患者，随后在散发性 D-TGA 患者中也发现了该基因的突变［21］。其他发现与非综合征性 CHD 有关的基因有： NKX2. 6（永存动脉干）、MYH11 （ PDA）、JAG1（ TOF）及 ACTC1（ ASD）［4］。 2． 3 体细胞突变与 CHD 目前对散发性 CHD 的研究发现，侯选基因突变的检出率很低，但其研究结果大都来自患者的外周血淋巴细胞基因组 DNA。与可遗传的种系突变（ germline mutation）不同，起源于病变组织的体细胞突变（ somatic mutation）已被广泛证实于各类肿瘤发病中，最近在心血管疾病中亦有发现。因此，心脏作为大多数散发性 CHD 患者 “唯一受累器官”是否存在起源于病变心肌组织，而并不存在于同一患者血细胞的体细胞突变？由于很难获得在体的病变心肌组织，这一假设目前仍缺乏有效的研究支持。Reamon-Buettner 等［22］通过对甲醛长期固定的 68 例以间隔缺损为主的复合心脏畸形的心肌组织分析，发现病变心肌组织存在高发的 NKX2. 5、GATA4 和 TBX5 基因突变；但该研究缺乏同一患者的血细胞 DNA 验证，也不能排除甲醛诱发突变可能。随后 Draus 等［23］对 28 例 CHD 患者心肌组织进行研究，却未发现 NKX2. 5 基因体细胞突变。由于目前尚无其他类似研究的支持，因此，体细胞突变是否是散发性 CHD 的另一发病基础，有待对大样本的非固定病变心肌组织的研究论证。