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扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的特点是以左心室(多数)或右心室有明显扩大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退，以心脏扩大、心力衰竭、心律失常、栓塞为基本特征。
以往曾被称为充血性心肌病。
本病常伴有心律失常，病死率较高。
约20%的DCM患者有心肌病的家族史。
近年来，扩张型心肌病的诊断率逐渐增加，据估计，年诊断率约为8/10万，患病率约为37/10万，其中半数患者年龄在55岁以下，约1/3患者心功能为Ⅲ～Ⅳ级(纽约心脏病协会分级标准)。
但部分未被诊断的轻型患者可能会使实际患病率更高。
目录症状体征用药治疗饮食保健预防护理病理病因疾病诊断检查方法并发症展开(一)发病原因扩张型心肌病是多种因素长期作用引起心肌损害的最终结果(DCM的主要病因见表1)。
感染或非感染性心肌炎、酒精中毒、代谢等多种因素均可能与扩张型心肌病发病有关。
短暂的原发性心肌损伤(如接触毒性物质)对某些心肌细胞来说可能是致死性的，但残存的心肌细胞会因此而增加负荷，发生代偿性肥厚。
这种代偿性变化在早期尚能维持心脏的整体功能，但最终将表现为心肌的收缩和舒张功能障碍。
心肌炎既有不可逆的心肌细胞死亡，又有由细胞因子所介导的可逆性心肌抑制。
某些因素(如酒精)虽然不直接损害心肌细胞，但如长期作用仍可造成严重的心脏功能障碍。
此外，许多损伤还会累及心脏的纤维支架系统，影响心肌的顺应性，从而参与心室扩大的发生与发展。
(二)发病机制1.发病机制近年研究表明，多数扩张型心肌病与病毒感染及自身免疫反应有关。
业已发现，病毒性心肌炎可以演变为扩张型心肌病，在心肌炎和扩张型心肌病病人心内膜心肌活检标本中均可发现肠道病毒基因，扩张型心肌病患者血清可检测出多种抗心肌的自身抗体，如抗ADP/ATP载体抗体、抗β1肾上腺素能受体抗体、抗M2胆碱能受体抗体和抗肌球蛋白重链抗体等，也可以检测出肠道病毒基因片段。
病毒感染和免疫反应损伤学说是目前扩张型心肌病主要的发病学说。
DOI：10.3969/j.issn.l007-5062.2020.12.025.综述.外泌体在心血管疾病中潜在的功能和作用侯宇李爽郑晓梅张融［关键词］外泌体;心血管疾病;细胞交联;综述［中图分类号］R54［文献标志码］A［文章编号］1007-5062(2020)12-1517-04外泌体是细胞外囊泡的一个亚群,其主要是由细胞质膜的内陷形成早期内体。
随着早期内体的不断成熟，最终以胞外体的形式释放到细胞质。
外泌体自身可以携带DNA, RNA以及蛋白质等具有生物调控功能的物质［1］。
通过细胞释放后，外泌体携带这些物质与其他受体细胞相结合，发挥细胞间生物调控功能。
其广泛存在于机体的血液、尿液、唾液中［2］,故针对体液中外泌体的检测可以对疾病起到潜在的诊断作用。
另外，外泌体可以将其装载的内容物释放到受体细胞从而完成细胞间通讯通用,能够替代传统的干细胞治疗并被认为是新一代无细胞治疗且最有前途的运载体之—［3］o近年来，外泌体被报道参与到许多疾病的诊断和治疗中，但是在心血管疾病中的作用研究较少。
因此本文整理外泌体在心血管疾病领域的最新研究进展，论述其潜在的作用机制以及应用前景。
1.外泌体的生物学定义2018年，国际细胞外囊泡学会对细胞分泌的各种大小的囊泡进行了统一定义。
其中将大小介于100-1000nm的囊泡定义为细胞外微泡。
把30-100nm的囊泡称为外泌体,并且定义外泌体是由细胞自然分泌的且无法自我复制的一类脂质双层结构。
外泌体可以将其携带的具有生物调控功能的DNA、RNA和蛋白质转移到其他受体细胞［1］，进而参与调节许多细胞功能(细胞增殖、迁移、表型转化等)，改变靶细胞的活性。
外泌体可以由多种细胞(如干细胞、血小板和肿瘤细胞)进行分泌。
并且在分泌岀细胞后其可以广泛的分布于许多生理性液体中如血液、尿液、精液和脑脊液［4］。
虽然外泌体是由不同细胞分泌的，但是其浓度一般介于1.13~1.19g/mL之间［5］o2•外泌体的形成以及运输外泌体从产生、装载调控物质到与细胞膜融合并分泌岀胞都十分复杂。
damp 损伤相关分子模式Damp损伤相关分子模式引言：Damp损伤（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）是一类由细胞损伤或死亡引发的分子信号，可以激活免疫系统，导致炎症反应。
DAMPs在机体的正常生理过程中起着重要的调节作用，但过度或持续激活DAMPs可以引发炎症性疾病的发生。
本文将介绍一些与DAMPs相关的分子模式及其在疾病中的作用。
一、核苷酸结合寡聚化区域（Nucleotide-binding oligomerization domain, NOD）NOD样受体（NOD-like receptors, NLRs）是一类重要的DAMPs受体，在感染和炎症中发挥重要作用。
NLRs的活化是通过其NOD结构域，该结构域可以识别DAMPs信号并激活炎症反应。
研究发现，NOD 样受体在肺部疾病、心血管疾病和神经退行性疾病中发挥重要作用，其激活可以导致炎症和组织损伤。
二、高迁移率族蛋白（High Mobility Group Box 1, HMGB1）HMGB1是一种重要的DAMPs分子，在炎症反应中具有重要的调节作用。
HMGB1可以通过与Toll样受体（TLRs）和RAGE受体结合来激活免疫细胞，促进炎症反应的发生。
研究发现，HMGB1在多种疾病中的表达水平升高，如肺部感染、肝脏疾病和肿瘤等。
因此，HMGB1可以作为疾病的标志物，也是炎症性疾病的治疗靶点。
三、热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）热休克蛋白是一类重要的细胞内DAMPs分子，它们在细胞内受到损伤或应激时会释放到细胞外。
HSPs可以通过与Toll样受体4（TLR4）结合来激活炎症反应，促进免疫细胞的活化。
研究表明，HSPs在肿瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病中发挥重要作用。
因此，HSPs可以作为疾病的诊断标志物，并且有望成为治疗的新靶点。
四、细胞外ATP（Extracellular adenosine triphosphate, ATP）细胞外ATP是一种重要的DAMPs分子，它可以通过与P2X7受体结合来激活炎症反应。
艾司奥美拉唑治疗急性胃黏膜病变的效果及对胃黏膜防御、损伤相关因子表达的影响*林王椿① 郑金聪① 郑由周① 刘炎① 蔡忠捷① 姚正盛① 【摘要】 目的：探究艾司奥美拉唑治疗急性胃黏膜病变（AGML）的效果及对胃黏膜防御、损伤相关因子表达的影响。
方法：将2019年9月—2021年2月福建医科大学附属闽东医院的80例严重创伤、大型手术和危重疾病等应激状态下合并AGML患者根据随机数字表法分为对照组40例和观察组40例。
对照组进行常规AGML治疗，观察组则在对照组基础上加用艾司奥美拉唑治疗。
比较两组AGML治疗总有效率、止血时间、输血量、治疗前后的胃黏膜防御相关因子[促甲状腺激素释放激素（TRH）、三叶因子2 （TFF2）、热休克蛋白-70（HSP-70）、碳酸氢根（HCO3-）、前列腺素E2（PGE2）及一氧化氮（NO）]和胃黏膜损伤相关因子[丙二醛（MDA）、过氧化氢（H2O2）和过氧化脂质（LPO）]。
结果：观察组的AGML治疗总有效率显著高于对照组，止血时间显著短于对照组，输血量显著少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗前两组胃黏膜防御、损伤相关因子指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗3、5 d后观察组胃黏膜防御相关因子指标均显著高于对照组，损伤相关因子指标均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。
结论：艾司奥美拉唑治疗AGML的效果较好，且可有效改善胃黏膜防御及损伤相关因子的表达。
【关键词】 艾司奥美拉唑 急性胃黏膜病变 胃黏膜防御相关因子 胃黏膜损伤相关因子 Effect of Esomeprazole in the Treatment of Patients with Acute Gastric Mucosal Lesion and Influence for the Expression of Gastric Mucosal Defense and Injury Related Factors/LIN Wangchun, ZHENG Jincong, ZHENG Youzhou, LIU Yan, CAI Zhongjie, YAO Zhengsheng. //Medical Innovation of China, 2023, 20(28): 005-009 [Abstract] Objective: To investigate the effect of Esomeprazole in the treatment of patients with acute gastric mucosal lesion (AGML) and influence for the expression of gastric mucosal defense and injury related factors. Method: A total of 80 patients with AGML under stress conditions such as severe trauma, major surgery and critical disease in Mindong Hospital Affiliated to Fujian Medical University from September 2019 to February 2021 were divided into the control group with 40 cases and the observation group with 40 cases according to the random number table method. The control group were treated with routine treatment for AGML, the observation group were treated with Esomeprazole on the basis of the control group. Then the total effective rates of AGML treatment, hemostasis time, blood transfusion volume, gastric mucosal defense related factors [thyrotropin-releasing hormone (TRH), trefoil factor family 2 (TFF2), heat shock protein-70 (HSP-70), bicarbonate radical (HCO3-), prostaglandin E2 (PGE2) and nitric oxide (NO)] and gastric mucosal injury related factors [malondialdehyde (MDA) and hydrogen peroxide (H2O2) and lipid peroxide (LPO)] before and after the treatment of two groups were compared. Result: The total effective rate of AGML treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group, the hemostasis time of the observation group was significantly shorter than that of the control group, the blood transfusion volume of the observation group was significantly less than that of the control group, the differences were statistically significant (P<0.05), the gastric mucosal defense and injury related factors of two groups before the treatment were compared, the differences were not statistically significant (P>0.05). The gastric mucosal defense related factors of the observation group after 3 and 5 days of the treatment were significantly higher than those of the control group, and the injury related factors were significantly lower than those of the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion: The effect of Esomeprazole in the treatment of patients with AGML is better, and*基金项目：福建宁德市科学技术计划项目（20190034）①福建医科大学附属闽东医院 福建 福安 355000通信作者：郑金聪 急性胃黏膜病变（AGML）在临床并不少见，其主要为在严重创伤、大型手术和危重疾病等应激状态下，或酒精、药物等因素刺激下，胃黏膜发生的一系列糜烂、溃疡和出血等病理表现，严重者可发展至胃穿孔，因此临床对于AGML的诊治重视程度极高[1-2]。
去甲基化修饰及其在疾病中的作用与机制去甲基化修饰是指DNA中去除甲基基团，即将DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为未甲基化的胞嘧啶（C），这是一种重要的生物学修饰过程，经常参与基因表达的调控。
它在正常细胞的生命过程中发挥着至关重要的作用，但在某些疾病的发生和发展中也发挥着重要的作用。
本文主要介绍去甲基化修饰的机制和在疾病中的作用。
一、去甲基化修饰的机制DNA去甲基化修饰的机制常见的有两种。
第一种是被称为“十一胞嘧啶二磷酸酶”（TET）家族催化的反应。
TET家族共有三个成员：TET1、TET2、TET3。
这些酶可以将5mC转化成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），然后进一步催化去除羟基基团，形成未甲基化的胞嘧啶（C）。
这种方法被称为主动的去甲基化，因为它需要酶的参与，速度较快。
另一种方法是称为被动的去甲基化，即不能通过酶直接去除DNA上的甲基化，而是依赖于DNA的复制和维护机制。
在DNA复制和维护的过程中，DNA甲基化模式被暂时撤销，这种暂时的撤销通常发生在RNA聚合酶向某个基因或基因组区域转录时。
这样，转录活动就可以放大或减弱甲基化区域DNA的信号表达。
二、去甲基化在疾病中的作用在疾病过程中，某些基因的去甲基化程度异常，导致基因表达受到影响，进而导致疾病的发生和发展。
下面介绍几种常见的疾病与去甲基化的关系：1. 肿瘤肿瘤的发生常常与DNA超甲基化程度异常有关，超甲基化是一种甲基化现象，一些正常基因的甲基化量过多，而热休克蛋白（HSP）等抑癌基因的甲基化量过少，导致这些基因的表达发生异常。
此外，一些去甲基化酶TET1/TET2/TET3异常表达或突变，也与肿瘤的发生和发展有关系。
2. 神经系统疾病近年来，越来越多的证据表明，去甲基化修饰参与了神经系统疾病的发生和发展过程。
而神经系统疾病的发生与神经元形成、发育和迁移及网络的形成和维持密切相关，因此，一些去甲基化酶的活性异常，可以导致神经元的发育或迁移异常，导致神经系统疾病的发生和发展。
2021年4月第7期中外女性健康研究临床研究文章编号.WHR2020124081血清CRP、SAA测定在川崎病早期诊断及预后中的应用刘以红江苏省连云港灌云仁济医院，江苏连云港222200【摘要】目的：探讨川崎病早期诊断及预后中血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、淀粉样蛋白A(Serum amyloid A,SAA)检测的应用价值。
方法：采用回顾性方法分析，选取本院自2017年8月至2020年8月收治的100例川崎病患儿的临床资料，将其作为研究组。
选取100例健康体检儿童为对照组，比较两组CRP、SAA检测水平。
结果：治疗前，研究组患儿的CRP(mg/L)(21.83+ 1.45)、SAA(mg/L)(298.47士18.98)均高于对照组(5.16+10.82,3.53+1.22),有显著差异(P<0.05)。
治疗后，研究组患儿的CRP (mg/L)(7.21+1.56)、SAA(mg/L)(20.18±2.49)水平低于治疗前(21.83+1.45,298.47±1&98)，有显著差异(P<0.05)。
CRP、SAA 联合检测诊断川崎病的准确率(98.00%)明显高于CRP诊断准确率(87.00%)、SAA诊断准确率(86.00%),均有显著差异(P< 0.05)。
结论：川崎病早期诊断及预后中检测血清CRP、SAA,可提高早期诊断率，评估预后,为临床治疗提供参考依据，值得临床推广应用。
【关键词］川崎病;CRP；SAA；诊断;预后;应用价值【中图分类号】R725.5【文献标识码】B丿1|崎病(Kawasaki disease,KD)是以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性小儿疾病，多发生于5岁以下的儿童，男多于女,成人及3个月以下小儿少见，临床多表现有发热、皮疹、颈部非脓性淋巴结肿大、眼结合膜充血、口腔黏膜弥漫充血、杨梅舌、掌跖红斑、手足硬性水肿等，由于本病可发生严重心血管并发症而引起人们重视，未经治疗的患儿发生率达20%〜25%〔词。
第七章应激之欧侯瑞魂创作复习提要一、概述（一）应激概念和基本特征非特异性防御性反应的模式化（二）应激原躯体性心理性二、应激时的神经内分泌反应（一）交感—肾上腺髓质系统的反应1．反应2．表示3．意义①防御意义提高心输出量，提高血压改善通气，增加供氧升高血糖，提供更多的能量血液重新分布，包管心脑血液供应②晦气影响外周小血管收缩，组织微循环灌流量降低，缺血、缺氧儿茶酚胺促进血小板聚集，形成血栓，阻碍血流，组织缺血、缺氧能量代谢增加，消耗过多能量心肌耗氧过多（二）下丘脑—垂体—肾上腺皮质的反应1．反应2．意义①应激时最重要的一个反应，可以提高机体抵抗力②判断机体是否处在应激状态和应激程度的最经常使用指标③作为非特异性的指标可以判断病情的发展3．作用和机制①通过促进蛋白质的分解和糖原异生，坚持血糖高水平；②糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用；③稳定溶酶体膜；④抗炎抗免疫4．糖皮质激素抵抗（三）胰高血糖素和胰岛素1．反应2．意义3．胰岛素抵抗（四）调节水盐平衡的激素1．反应2．机制3．意义（五）组织激素及细胞因子的表达和释放增多1．组织激素2．细胞因子（六）其它 cAMP等（七）心理应激时神经内分泌反应的特点三、应激时机能和代谢变更（器官和组织水平的应激）（一）应激时能源物质代谢的变更1．特点动员增加，贮存减少。
2．表示3．机制4．意义5．几个概念应激性高血糖，应激性糖尿，创伤性糖尿病，负氮平衡（二）应激时循环系统的改变表示机制意义严重后果5．几个名词应激性心律失常、应激性心脏病（三）应激性急性胃粘膜病变和应激性溃疡①胃血流量减少②迷走神经兴奋，胃运动亢进③胃酸分泌增多④PGE2的作用（四）凝血和纤溶的变更1．表示2．机制①交感神经兴奋，血小板聚集性增强②应激时血小板数量增多，纤维蛋白原含量增加③抗凝血酶Ⅲ过度消耗④纤维蛋白溶解活性加强（五）免疫系统功能变更四、应激与心理、精神障碍和应激时增多的急性期蛋白（一）定义—急性期反应、急性期蛋白（二）来源（三）功能1．抑制蛋白酶2．激活凝血系统和纤溶系统3．清除异物和坏死组织4．清除自由基5．其他五、应激诱导的细胞反应（一）应激诱导的细胞非特异性防御反应—热休克蛋白定义分类表达调节功能维持细胞蛋白自稳状态提高细胞对热或其他刺激的耐受性与免疫的关系（二）应激诱导的细胞特异性防御反应分歧的应激原，可诱导分歧的基因表达，发生分歧的反应蛋白。
干货外泌体的提取储存、临床应用和给药途径摘要：外泌体是细胞分泌的纳米级细胞外小囊泡，携带核酸、蛋白质、脂质等生物活性物质，在机体的生理病理过程中发挥作用。
与脂质体、纳米颗粒等合成载体相比，外泌体的内源性和异质性使其在疾病诊断和治疗领域具有广泛而独特的优势。
直径约 40-100nm 的外泌体是由细胞分泌的生物纳米级球形脂质双层囊泡，以 1.13-1.19 g ∙ mL-1 的密度漂浮在梯度溶液中。
1981 年，科学家Trams 等将质膜来源的囊泡统称为外泌体，并首次提出了“外泌体”的概念，将其视为具有5'-核苷酸酶活性的膜囊泡，可能具有生理功能，起源于各种细胞系培养物的分泌物。
外泌体 Exosomes目前定义的外泌体（40-100nm）于1983年首次在绵羊网织红细胞中发现，科学家Johnstone 等人追踪了网织红细胞成熟过程中的转铁蛋白受体，发现外泌体的形成是成熟红细胞中转铁蛋白受体丢失的机制细胞。
为了将它们与其他类型的细胞外囊泡(EV) 区分开来，它们被命名为外泌体。
然而，值得注意的是，根据ISEV 2018 指南，“外泌体”一词即使被广泛使用，也被建议替换为“小细胞外囊泡(sEVs)”一词，由于分离方法上的困难。
研究发现，外泌体含有核酸、蛋白质、脂质、细胞因子、转录因子受体等生物活性物质。
其中，外泌体蛋白成分主要分为两类，一类是公共成分，参与这一过程囊泡的形成和分泌，即外泌体无处不在，包括膜转运和融合相关蛋白（如Rab、GTPases）、热休克蛋白（如HSP70、HSP90）、四跨膜蛋白超家族（如CD63、CD81）、 ESCRT 复合物相关蛋白（如 Tsg101、Alix）、整合素等；另一种是特异性成分，与其祖细胞密切相关，即细胞特异性，如抗原呈递细胞来源的CD45和MHC-II。
随着外泌体研究的深入，其应用越来越广泛。
外泌体可以在生理和病理过程中发挥作用，充当细胞间通讯和物质交换的介质。
第七章应激一、选择题A型题1.下列应激的说法中，错者为A．应激是普遍存在的生命现象 B．应激增强对抗或逃避能力C．应激是特异性反应 D．应激是机体适应，保护机制重要部分E．应激是生命存在和发展所必需的2.下列说法中，错者为A．应激原须一定强度 B．应激原强度任人而异C．应激原强度随时间和条件而变 D．应激原强度还与机体的功能状态有关E．同一种应激原强度阈值是不变的3．参加应激反应的关键性器官是：A. 心脏B. 肺C. 前列腺D. 甲状腺E. 肾上腺4.对免疫起抑制作用的最主要激素是A.肾上腺素B.去甲肾上腺素C.糖皮质激素D. 胰岛素E.生长激素5.应激反应中对炎症反应起抑制作用的激素是A.肾上腺素B.去甲肾上腺素C.糖皮质激素D. 胰岛素E.生长激素6.下列哪项反映不会在应激中发生A.心率加快B.心肌收缩力增加C.心输出量增加D.皮肤血管收缩E.肾动脉扩张7.持续强烈应激时交感-肾上腺髓质兴奋对机体明显有利的是A.腹腔器官小血管收缩B.皮肤小血管收缩C.冠脉扩张D.纤维蛋白原增加E.血液粘度增8.急性期反应蛋白的主要来源是A.巨噬细胞B.内皮细胞C.肝细胞D.白细胞E.心肌细胞9.能作为应激原的是A.物理性因素B.精神性因素C.化学性因素D.生物性因素E.以上都是10.应激过程中最突出的表现是A.白细胞减少B.肾小球滤过率升高C.肾上腺皮质增大D.淋巴细胞增多E.胸腺细胞肥大11.全身适应综合征警觉期时，体内主要作用的激素是A.肾上腺皮质激素B.肾上腺素C.胰高血糖素D.β-内啡肽E.抗利尿剂激素12.全身适应综合征抵抗期时，体内起主要作用的激素是A.糖皮质激素B.肾上腺素C.胰高血糖素D.β-内啡肽E.抗利尿激素13．应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，下列哪项既有防御意义又有不利意义A.心收缩力加强 B.血糖增加C.心脑血流增加D.支气管扩张E.儿茶酚胺增多14．一般在应激时体内分泌减少的激素是A.去甲肾上腺素B.胰岛素C.胰高血糖素D.醛固酮E.抗利尿激素15．应激时急性期反应蛋白的功能是A.抑制蛋白酶B.清除氧自由基C.增强机体抗感染能力D.增强机体抗出血能力E.以上都是16．能使细胞产生热休克蛋白的刺激是A.高温B.感染C.中毒D.氧化剂E.以上都是17.中枢神经系统在应激反应中A.是重要的调控中心B.只在心理应激反应中起作用C.只是应激反应的一个靶器官，并无主要作用D.常处于兴奋状态E. 应激反应是一个局部反应，不需要中枢神经系统参与18．应激时机体不会出现下列哪些代谢变化A.糖异生增加B.代谢率增加C.出现负氮平衡D.脂肪分解增加E.主要依靠血糖维持能量供应19．应激影响机体情绪反应的主要结构基础是A.下丘脑B.间脑C.中脑D.大脑边缘系统E.大脑皮质20．应激时泌尿系统的变化不包括下列哪一项A.尿量减少B.尿比重升高C.尿钠降低D.尿钾降低E.肾小球滤过率降低21．应激性溃疡形成的必要条件是A.胃粘膜缺血B.酸中毒C.胃腔内H+向粘膜内反向弥散D.胆汁逆流E.胃酸分泌增多22．被人形象地称为“分子伴娘”的物质是A．急性期蛋白 B．CRHC．热休克蛋白 D．糖皮质激素E．肾上腺素23．应激反应是，能稳定溶酶体膜的物质是A．肾上腺素 B．糖皮质激素．C．去甲肾上腺素 D．血管紧张素E．抗利尿激素24．关于热休克蛋白（HSP）的错误说法是A．HSP就是应激蛋白 B．HSP在热应激果蝇唾液中首次被发现C．HSP是非分泌型蛋白 D．HSP在进化过程中，是非常活跃的蛋白质E．HSP主要在细胞内发挥其功能25．结构性热休克蛋白的主要功能是A．清除受损蛋白质 B．修复受损蛋白质C．降解受损蛋白质D．帮助新生蛋白质正确折叠E．细胞免疫26．关于急性期反应蛋白（AP）的下列说法中，错者是A．AP属抗体 B．AP主要由肝细胞合成C．应激时AP血浆浓度↑ D．是防御机制的非特异性反应蛋白E．少数急性期反应蛋白是急性反应时减少27．应激时不可能发生A．胃肠道血管扩张 B．胃酸分泌减少C．胃酸分泌增多 D．胃酸分泌正常E．肠痉挛28．慢性应激时，血液系统功能代谢的主要改变为A．血液白细胞增多 B．血小板增多C．贫血 D．出血E．凝血因子和抗凝物质增多29．应激时血浆中C反应蛋白浓度可升高A．50% B．5倍C．5-100倍 D．100-500倍E．>1000倍30．应激时免疫功能障碍的主要原因和机制是A．CNS功能紊乱 B．消化功能障碍C．儿茶酚胺的作用 D．能量大量消耗E．HPA轴持续兴奋，糖皮质激素分泌过多31．防治应激相关致病的病理生理学基础不包括A．病因学治疗 B．避免新的应激原C．心理治疗和护理 D．及时识别和治疗应激损伤E．补充糖皮质激素B型题A.儿茶酚胺B.糖皮质激素C.生长激素D.胰岛素E.β-内啡肽32.应激时分泌增加并促进蛋白质合成的是33.应激时镇痛的是34.应激时抗炎抗过敏的是A.C-反应蛋白B.铜蓝蛋白C.结合珠蛋白D.白蛋白E.β-内啡肽35.能清除自由基的是36.能激活补体系统的是37.应激时减少的是A.促进蛋白质合成B.糖皮质激素受体与糖皮质激素亲和力增加C.糖皮质激素受体数目减少D.免疫系统的抑制效应E.维持循环系统对儿茶酚胺的反应性38.应激时以上哪项不是糖皮质激素的作用39.应激时糖皮质激素通过哪种作用抑制炎症介质生成40.应激时糖皮质激素浓度升高的情况下出现其功能不足的原因是二、判断题（对者用T表示；错者用F表示）1.因自稳态受威胁，扰乱后出现的生理和行为的适应性反应是全身适应综合征( )。
㊃综述㊃铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展马赛㊀左庆娟㊀和丽丽㊀张国瑞㊀郭艺芳050051石家庄,河北省人民医院疼痛科(马赛),老年心血管内一科(左庆娟㊁和丽丽㊁郭艺芳);050011石家庄市第三医院心血管内科(张国瑞)通信作者:郭艺芳,电子信箱:yifangguo@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.013㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀铁死亡是一种近期发现的可调节的程序性细胞坏死方式,涉及铁代谢㊁脂质代谢㊁氨基酸代谢等多种代谢过程,其主要特征为脂质过氧化物生成㊁活性氧超载和谷胱甘肽消耗等㊂研究证实铁死亡参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂本文总结了铁死亡调控机制及国内外关于铁死亡在心血管疾病中的研究进展,旨在为心血管疾病的预防和治疗提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀铁死亡;㊀心力衰竭;㊀心肌病;㊀心血管疾病基金项目:河北省创新能力提升计划项目(199776249D);河北省重点研发计划项目(19277787D)Ferroptosis homeostasis regulation and its research progress in cardiovascular diseases㊀Ma Sai,ZuoQingjuan,He Lili,Zhang Guorui,Guo YifangDepartment of Pain,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Ma S);Ward1,Department ofGeriatric Cardiology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Zuo QJ,He LL,Guo YF); Department of Cardiology,The Third Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhuang050011,China(Zhang GR)Corresponding author:Guo Yifang,Email:yifangguo@ʌAbstractɔ㊀Ferroptosis is a recently discovered regulated form of programmed cell death,involvingvarious metabolic processes such as iron metabolism,lipid metabolism,and amino acid metabolism.Its mainfeatures include lipid peroxide generation,oxidative stress,and glutathione depletion.Studies have confirmed the involvement of ferroptosis in various pathophysiological processes of cardiovascular diseases.This article summarizes the regulatory mechanisms of ferroptosis and the research progress on ferroptosis in cardiovascular diseases both domestically and internationally,aiming to provide new insights for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Ferroptosis;㊀Heart failure;㊀Cardiomyopathy;㊀Cardiovascular diseaseFund program:Hebei Province Innovation Capability Enhancement Plan Project(199776249D);Hebei Province Key Research and Development Plan Project(19277787D)㊀㊀铁是机体维持正常氧气运输㊁脂质代谢㊁氧化磷酸化等线粒体功能,DNA㊁蛋白质生物合成功能以及其他细胞生物学进程必不可少的微量元素㊂机体内铁稳态维持受多方因素调控,过量的游离铁可与过氧化氢发生芬顿反应,形成羟基自由基及活性氧(reactive oxygen species,ROS),从而造成核酸㊁蛋白质及细胞膜等损伤,水解酶转移,进而引发细胞死亡[1]㊂1981年Sullivan等[2]提出了 铁源性心脏病 假说,阐明铁超载在心血管疾病进程中发挥着重要作用㊂2012年Dixon等提出了 铁死亡 的概念,铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞坏死方式,以脂质过氧化物生成㊁ROS超载和谷胱甘肽(glutathione,GSH)消耗等为标志性改变,参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂但与其他细胞死亡方式不同,铁死亡既可由实验性小分子物质(如埃拉斯汀㊁原癌基因致死性小分子3和磺胺嘧啶等)以及某些药物(如柳氮磺吡啶㊁索拉非尼和青蒿琥酯等)所诱导,亦可被铁抑素1(ferrostatin-1,Fer-1)和脂血抑素1等物质所抑制[3]㊂即铁死亡机制本身具有可调控性,其中正向调节生物分子包括电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel,VDAC)2/3㊁原癌基因㊁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶㊁p53等,负向调节生物分子包括谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase4,GPX4)㊁溶质载体家族7成员11 (solute carrier family7-member11,SLC7A11/xCT)㊁热休克蛋白B1㊁核因子E2相关因子2(nuclear factor E2related factor 2,Nrf2)等[4]㊂现将铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展做一综述㊂1㊀铁死亡调控机制1.1㊀铁代谢转铁蛋白(transferrin,Tf)与细胞膜上转铁蛋白受体1 (transferrin receptor1,TFR1)结合后可将Fe3+由细胞外内吞至内含体中,经前列腺六跨膜表皮抗原3还原为Fe2+后,在二价金属离子转运体或锌铁转运蛋白的介导下释放到胞质内不稳定铁池中发挥其生理作用,多余的铁以Fe3+形式存储在铁蛋白中或经膜铁转运蛋白(ferroportin-1,FPN1)转至细胞外[5]㊂铁蛋白能够螯合4500个铁原子,从而保护细胞免受游离铁的干扰,维持铁稳态,铁反应元件结合蛋白2作为调控铁代谢的主要转录因子,可抑制其表达[6]㊂FPN1是目前唯一已知的铁输出蛋白[7]㊂在此过程中,TFR1是关键蛋白㊂Manz等[8]在对铁死亡敏感的原癌基因突变细胞的研究中发现,铁死亡细胞的TFR1表达升高,伴铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH1)㊁铁蛋白轻链(ferritin light chain, FTL)表达降低,铁超载进而诱导铁死亡发生㊂铁调节蛋白与缺氧诱导因子1等均可增强TFR1的表达[9],热休克蛋白B1等可抑制TFR1的表达[10](图1)㊂1.2㊀脂质代谢细胞膜及细胞器膜上磷脂中多不饱和脂肪酸在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member4,ACSL4)的作用下酰基化,在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3的作用下酯化,生成含多不饱和脂肪酸磷脂㊂该物质结构不稳定,极易被脂氧合酶氧化为4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-trans-2-nonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)[11]㊂其中ACSL4及脂氧合酶是限速酶,抑制其表达和生物活性可提高细胞对铁死亡的耐受性(图1)㊂1.3㊀氨基酸代谢在GPX4催化作用下GSH可将脂质过氧化产物转化为无毒的脂肪醇㊂GSH是由谷氨酸㊁半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,半胱氨酸由胱氨酸转化生成,胱氨酸经由xCT从胞外运输至胞内,此转运过程决定了GSH的合成效率㊂研究表明,铁死亡诱导剂埃拉斯汀靶向作用[12],p53抑制xCT转录[13],FTH1缺陷心肌细胞xCT表达下调[14]等,均可促进铁死亡发生㊂GSH还可通过NADPH氧化生成,NADPH作为清除脂质过氧化物所必需的还原剂,是铁死亡敏感性的生物标志物㊂GPX4是众所周知的铁死亡关键调节剂,各种内源性分子(如硒㊁多巴胺㊁维生素E㊁辅酶Q10等)和化学药品(如Fer-1㊁右雷佐生等)通过直接抑制或间接失活GPX4来激发铁死亡[15](图1)㊂1.4㊀甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是脂代谢中重要的生物合成途径,广泛存在于真核生物中,以乙酰辅酶A为原料,以类固醇等为主要产物㊂辅酶Q10作为该途径代谢产物之一,是铁死亡的内源性抑制剂,若消耗增多则可增加细胞对铁死亡的敏感性(图1)㊂1.5㊀铁自噬铁自噬的概念在2014年由Mancias等[16]提出,是指由核受体辅激活因子4介导的将铁蛋白靶向转运至自噬体中降解并释放游离铁的一种选择性自噬方式,是一种保守的细胞分解代谢过程㊂适当的铁自噬可以维持细胞内铁含量稳定,但是过度的铁自噬由于释放出大量游离铁而诱发铁死亡(图1)㊂1.6㊀电压依赖性阴离子通道VDAC是位于线粒体外膜的转运离子和代谢产物的跨膜通道蛋白,具有VDAC1㊁VDAC2和VDAC3三种亚型,可调AA/AdA:花生四烯酸/二十二碳四烯酸;CoA:辅酶A;GSS:谷胱甘肽合成酶;γ-GS:γ-谷胺酰半胱氨酸;GPX4:谷胱甘肽过氧化物酶4;ROS:活性氧;CoQ10:辅酶Q10;MVA:甲羟戊酸:HMG-CoA:3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A;Acetyl-CoA:乙酰辅酶a羧化酶;ACSL4:酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4;LPCAT3:溶血卵磷脂酰基转移酶3;ALOX15:15-脂氧合酶;VDAC:电压依赖性阴离子通道;NOX:NADPH氧化酶; DMT1:二价金属转运体1;ZIP8/14:锌-铁调节蛋白家族8/14;PCBP1/2:分子伴侣多聚结合蛋白1/2;LC3:微管结合蛋白1轻链3;NCOA4:核受体辅激活剂4图1㊀铁死亡调控机制模式图节线粒体代谢产能过程,参与细胞生存和死亡信号调控㊂有研究证明,铁死亡抑制剂脂血抑素1可通过下调VDAC1表达水平来抑制铁死亡[17]㊂铁死亡诱导剂埃拉斯汀可作用于VDAC2及VDAC3,使得线粒体通透性增加,进而诱导线粒体功能障碍和细胞铁死亡的发生[18]㊂敲低VDAC2和VDAC3基因可抑制铁死亡发生,但过表达VDAC2和VDAC3并没有显著诱发铁死亡,具体机制有待进一步研究[19](图1)㊂2 铁死亡在心血管疾病中的研究进展2.1㊀铁死亡与心力衰竭越来越多的证据表明,铁死亡是心力衰竭(heart failure, HF)病理生理机制中不可或缺的重要环节㊂Lapenna等[20]研究发现,老龄兔心脏组织中铁含量㊁氧化应激标记物等均明显高于正常成年兔,表明铁代谢可能与衰老㊁功能障碍等病理生理相关㊂Liu等[21]在体内通过主动脉缩窄术建立压力超负荷诱导大鼠HF模型,在体外培养经埃拉斯汀或异丙肾上腺素处理的H9c2心肌细胞,结果发现两者均可观察到以铁超载及脂质过氧化物生成增多为特征的铁死亡过程㊂在通过高盐饲料喂养盐敏感大鼠建立的射血分数保留HF模型中,铁死亡相关指标TFR1㊁ACSL4㊁4-HNE表达明显升高, FTH1㊁xCT表达明显降低,提示铁死亡是射血分数保留HF 发病机制之一[22]㊂为了探索铁死亡在HF中的调控机制, Zheng等[23]对GEO公共数据库进行了分析并发现,M2型巨噬细胞外泌体传递CircSnx12是参与铁代谢相关铁死亡的关键调节因子,可通过与miR-224-5p相互作用实现靶向调节与铁死亡相关的FTH1基因,进而调控诱导HF发生的铁死亡机制,所以环状RNA可能成为治疗HF的前瞻性靶标和新型药物研发的突破口㊂另外,阿尔茨海默病小鼠模型具有心脏结构和功能异常等特点,伴ACSL4㊁核受体辅激活因子4表达上调,xCT㊁GPX4表达下调,即存在脂质过氧化㊁氧化应激水平升高,GSH代谢异常以及铁死亡的激活㊂线粒体醛脱氢酶缺陷与阿尔茨海默病患者心功能不全相关,阿尔茨海默病小鼠铁死亡相关指标变化可通过线粒体醛脱氢酶转基因得以逆转,心脏结构和功能亦能得以改善[24]㊂这些发现表明铁死亡与HF㊁心功能不全密切相关㊂2.2㊀铁死亡与心肌缺血/再灌注损伤迄今为止,血运重建仍然是缺血性心肌病最有效的治疗方法,但心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤不可避免,并会造成多种类型细胞死亡,包括铁死亡㊂我们知道,多元醇途径参与了I/R损伤诱导的心肌梗死,Tang等[25]研究发现抑制多元醇途径关键酶可减弱I/R损伤介导的缺氧诱导因子1α㊁Tf㊁TFR1和细胞内铁含量的增加,减少心脏梗死区域面积,过表达多元醇途径关键酶可激活缺氧诱导因子1α,诱导TFR1的表达和铁的积累,加剧脂质过氧化和氧化损伤,故多元醇途径参与调节了I/R损伤介导的铁死亡㊂还有研究发现,泛素特异性蛋白酶7在心脏I/R损伤期间通过激活p53/TFR1通路参与调节铁死亡[26]㊂铁死亡可通过TLR4/Trif/Type1IFN信号通路促进中性粒细胞向冠状动脉内皮细胞黏附以及向受损心肌募集,造成坏死性炎症,加重心脏移植后心肌损伤[27]㊂铁死亡抑制剂可减轻心肌I/R损伤[28]㊂Gao等[29]研究证明细胞内谷氨酰胺分解代谢在铁死亡机制中发挥了关键作用,抑制谷氨酰胺代谢可抑制铁死亡,改善离体心脏模型I/R损伤,为I/R损伤治疗提供了新策略㊂亦有研究表明铁死亡不是发生在心肌缺血阶段,而是发生在心肌再灌注阶段[30],可能与这一阶段氧化的磷脂酰胆碱生成相关[31],为I/R损伤甚至心肌梗死患者建立精准医疗奠定了基础㊂同时,雷帕霉素可通过其靶标哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因过表达抑制铁死亡[32],进而改善心肌缺血,减少I/R损伤㊂在糖尿病心肌I/R损伤模型中,抑制铁死亡可减少内质网应激相关性心肌损伤[33]㊂故抑制铁死亡是I/R心肌损伤治疗的有效策略㊂2.3㊀铁死亡与蒽环类药物心脏毒性多柔比星(doxorubicin,DOX)是临床上常用的蒽环类化疗药物,具有心脏毒性,可造成DOX相关性心肌病,限制其临床应用并产生不良预后[34]㊂有研究表明,高铁基因可通过调节心肌细胞铁沉积来增加DOX诱导的心脏毒性的易感性[35]㊂Fang等[28]研究表明铁死亡机制在DOX诱导小鼠心肌病模型中发挥了关键作用,经Fer-1干预后可显著改善小鼠心肌病变及死亡率㊂通过全转录组测序发现DOX可通过Nrf2上调血红素加氧酶1表达,降解血红素铁,进而诱发铁死亡,且证实铁超载和脂质过氧化主要定位于心肌细胞线粒体,更加明确了线粒体损伤在DOX心肌损伤中的因果关系㊂Tadokoro等[36]同样证实线粒体依赖性铁死亡在DOX心肌损伤进展中的关键作用㊂Liu等[37]应用RNA测序方法发现,在DOX干预后小鼠心脏中,脂代谢途径中的Acot1基因明显下调,经Fer-1处理后部分逆转,且Acot1过表达可抑制铁死亡,进而实现心脏获益㊂因此,Acot1可能是通过抑制铁死亡来预防和治疗DIC的潜在靶点㊂2.4㊀铁死亡与糖尿病性心肌病糖尿病是心血管疾病常见的合并症,可增加心脏对I/R 损伤的易感性和糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的发生风险㊂氧化应激已被证实为DCM心脏结构和功能改变的重要因素㊂2022年发表的一项研究首次报道了铁死亡在DCM发病机制中起着至关重要的作用,萝卜硫素可通过AMPK激活NrF2,上调铁蛋白和xCT水平进而抑制铁死亡过程,改善DCM小鼠心脏病变[38]㊂2.5㊀铁死亡与败血症相关心脏损伤败血症致心脏损伤的发生率和死亡率均较高㊂盲肠结扎和穿刺是研究败血症最常用的造模方法,该模型可增加心脏铁含量和脂质过氧化水平,并降低GSH含量和GPX4表达水平,提示败血症引起的心脏损伤可能涉及铁死亡机制,而右美地托咪定可通过抑制铁死亡改善败血症引起的心脏损伤[39]㊂此外,铁死亡已被证明在脂多糖诱导的败血性心肌病模型中起重要作用[40]㊂2.6㊀铁死亡与心律失常目前,全球正面临新型冠状病毒(COVID-19)大流行,而COVID-19感染会导致小鼠心脏起搏细胞功能障碍并诱导铁死亡,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和铁螯合剂去铁胺可阻断病毒感染和铁死亡相关过程,可能是改善病毒感染后心律失常的潜在机制[41]㊂另一项关于小鼠的研究亦表明铁死亡与心律失常相关,频繁过量饮酒会诱发铁死亡,并增加心房颤动发生率,而铁死亡抑制剂可部分逆转过量饮酒引起的不良反应[42]㊂2.7㊀铁死亡与心肌纤维化Wang等[43]发现在主动脉缩窄致压力超负荷HF模型中,HF晚期心肌纤维化主要由MLK3调节的JNK/p53信号通路介导的铁死亡引起,miR-351基因表达上调可抑制MLK3表达,进而改善心肌纤维化及心功能㊂xCT基因缺失亦可加剧血管紧张素Ⅱ介导的心肌纤维化和功能障碍,为铁死亡参与心肌纤维化提供了证据[44]㊂2.8㊀铁死亡与内皮功能障碍㊁动脉粥样硬化内皮功能障碍是糖尿病标志性病变,是糖尿病心血管并发症的起始和关键因素㊂有研究表明,在糖尿病db/db小鼠的主动脉内皮中观察到xCT表达下降㊁铁积累和脂质过氧化物生成增多以及去内皮化改变,且高糖和白细胞介素-1β可通过p53-xCT-GSH途径诱导静脉内皮细胞发生铁死亡[45]㊂高脂饮食可诱导ApoE-/-小鼠形成动脉粥样硬化,Bai等[46]发现在动脉粥样硬化血管中铁死亡相关蛋白明显上调,Fer-1干预后可部分抑制铁超载和脂质过氧化,并显著降低了xCT 和GPX4的表达水平,同时抑制铁死亡可改善主动脉内皮细胞的活力㊂另一项关于不同严重程度动脉粥样硬化的尸检报告数据表明,重度动脉粥样硬化患者的冠状动脉标本中前列腺素内过氧化物合成酶2㊁ACSL4表达上调,GPX4表达下调[47]㊂故铁死亡与内皮功能障碍和动脉粥样硬化病理学相关,并参与其发生及发展㊂2.9㊀铁死亡与其他镰状细胞病是一种以溶血㊁器官缺血和心血管并发症等为特征的遗传性疾病,该疾病小鼠血红素水平升高,导致心脏铁超载㊁脂质过氧化和铁死亡,抑制铁死亡减轻了与镰状细胞病相关的心肌病[48]㊂有研究发现,吸烟与腹主动脉瘤的发生㊁发展和破裂显著相关[49]㊂Sampilvanjil等[50]首次证实香烟提取物可引起血管平滑肌细胞发生铁死亡,并可能通过铁死亡机制诱导主动脉瘤或夹层㊂此外,Ma等[51]首次证实铁死亡是血管钙化发生的新机制㊂3㊀铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用由于铁死亡机制是治疗和预防心血管疾病的潜在靶点,铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用逐渐增多㊂UAMC-3203作为比Fer-1更稳定和有效的铁螯合剂,能更好地预防动物模型中铁死亡驱动的多器官功能障碍,可能更适合临床试验推广[52]㊂针对脂血抑素1的研究相对较少,但具有与Fer-1相似的保护作用,可显著减少棕榈酸诱导的心脏损伤[53]㊂抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可提高半胱氨酸的生物利用度,其抗铁死亡作用已得到证实[54],并可减少糖尿病大鼠心肌I/R损伤,为临床应用提供了理论基础[55]㊂去铁酮㊁化合物968在心脏I/R损伤中亦发挥了心脏保护作用[56,29]㊂右雷佐生是乙二胺四乙酸环状衍生物,是唯一一个被美国食品药品监督管理局批准的用来预防DOX相关性心肌病的铁螯合剂,可以直接进入心肌细胞线粒体并减少铁积累[57]㊂人脐带血中间充质干细胞的外泌体可通过抑制急性心肌梗死小鼠模型中的铁死亡来实现心脏保护作用[58]㊂卡格列净㊁葛根素㊁阿托伐他汀可抑制铁死亡改善心功能[21-22,59],为HF提供了潜在的治疗策略,而氧化锌纳米粒子可诱导铁死亡,促进内皮损伤发生㊂此外,常用的心脏药物可能具有未发现的抗铁死亡活性,如卡维地洛已被证明可以抑制铁死亡,而与其对β-肾上腺素能受体的作用无关㊂尽管抑制铁死亡已在多种动物模型中显示出心脏获益,但迄今为止尚未进行使用铁死亡抑制剂治疗心血管疾病的临床试验㊂4㊀小结铁死亡作为最近发现的程序性细胞死亡类型,是心血管疾病发生发展的关键机制之一㊂近年来日益引起人们的重视,相关研究不断增加㊂本文总结了铁死亡相关调控机制及其在心血管疾病中的研究进展和应用㊂但铁死亡研究领域的一些关键机制尚待研究和验证,需要我们进一步探索去揭示铁死亡的精细分子机制,从而为靶向铁死亡以减少主要不良心血管事件以及防治心血管疾病提供更加充分的理论依据,为预防和治疗心血管疾病提供新的生物标志物和前瞻性靶标㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Ward 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第七章应激复习提要一、概述（一）应激概念和基本特征非特异性防御性反应的模式化（二）应激原躯体性心理性二、应激时的神经内分泌反应（一）交感—肾上腺髓质系统的反应1．反应2．表现3．意义①防御意义提高心输出量，提高血压改善通气，增加供氧升高血糖，提供更多的能量血液重新分布，保证心脑血液供应②不利影响外周小血管收缩，组织微循环灌流量降低，缺血、缺氧儿茶酚胺促进血小板聚集，形成血栓，阻碍血流，组织缺血、缺氧能量代谢增加，消耗过多能量心肌耗氧过多（二）下丘脑—垂体—肾上腺皮质的反应1．反应2．意义①应激时最重要的一个反应，可以提高机体抵抗力②判断机体是否处在应激状态和应激程度的最常用指标③作为非特异性的指标可以判断病情的发展3．作用和机制①通过促进蛋白质的分解和糖原异生，保持血糖高水平；②糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用；③稳定溶酶体膜；④抗炎抗免疫4．糖皮质激素抵抗（三）胰高血糖素和胰岛素1．反应2．意义3．胰岛素抵抗（四）调节水盐平衡的激素1．反应2．机制3．意义（五）组织激素及细胞因子的表达和释放增多1．组织激素2．细胞因子（六）其它 cAMP等（七）心理应激时神经内分泌反应的特点三、应激时机能和代谢变化（器官和组织水平的应激）（一）应激时能源物质代谢的变化1．特点动员增加，贮存减少。
2．表现3．机制4．意义5．几个概念应激性高血糖，应激性糖尿，创伤性糖尿病，负氮平衡（二）应激时循环系统的改变表现机制意义严重后果5．几个名词应激性心律失常、应激性心脏病（三）应激性急性胃粘膜病变和应激性溃疡1.定义2.机制①胃血流量减少②迷走神经兴奋，胃运动亢进③胃酸分泌增多④PGE2的作用（四）凝血和纤溶的变化1．表现2．机制①交感神经兴奋，血小板聚集性增强②应激时血小板数量增多，纤维蛋白原含量增加③抗凝血酶Ⅲ过度消耗④纤维蛋白溶解活性加强（五）免疫系统功能变化四、应激与心理、精神障碍和应激时增多的急性期蛋白（一）定义—急性期反应、急性期蛋白（二）来源（三）功能1．抑制蛋白酶2．激活凝血系统和纤溶系统3．清除异物和坏死组织4．清除自由基5．其他五、应激诱导的细胞反应（一）应激诱导的细胞非特异性防御反应—热休克蛋白定义分类表达调节功能维持细胞蛋白自稳状态提高细胞对热或其他刺激的耐受性与免疫的关系（二）应激诱导的细胞特异性防御反应不同的应激原，可诱导不同的基因表达，产生不同的反应蛋白。
腺苷酸环化酶与细胞内信号转导关系一、腺苷酸环化酶概述腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase，简称AC）是细胞内信号转导过程中的关键酶之一，它在多种细胞生理过程中发挥着重要作用。
AC的主要功能是催化腺苷酸（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP作为一种重要的第二信使，在细胞内信号传递中起着至关重要的作用。
1.1 腺苷酸环化酶的生物学功能AC在细胞内信号转导中扮演着多种角色。
它不仅参与了细胞对外界刺激的响应，还调节了细胞的增殖、分化和凋亡等过程。
cAMP作为AC的主要产物，能够激活蛋白激酶A（PKA），进而影响细胞内的多种生物学功能。
1.2 腺苷酸环化酶的分类与结构根据其结构和功能的不同，腺苷酸环化酶可以分为多种亚型。
每种亚型都有其特定的生理功能和调控机制。
AC的结构通常包含多个结构域，包括催化结构域和调节结构域，这些结构域共同决定了AC的活性和特异性。
1.3 腺苷酸环化酶的调控机制AC的活性受到多种因素的调控，包括G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道、细胞内钙离子浓度等。
这些因素通过不同的信号通路影响AC的活性，进而调节cAMP的生成。
二、cAMP在细胞内信号转导中的作用cAMP作为细胞内信号转导的关键分子，其在细胞生理过程中的作用不容忽视。
cAMP的生成和降解对细胞内多种信号通路的激活和抑制具有重要影响。
2.1 cAMP的生成与降解cAMP的生成主要依赖于AC的活性。
当细胞受到刺激时，AC被激活，催化ATP转化为cAMP。
cAMP的降解则主要由磷酸二酯酶（PDEs）完成，PDEs能够将cAMP水解为5'-AMP，从而终止cAMP的信号作用。
2.2 cAMP对蛋白激酶A的激活cAMP的主要生物学功能是通过激活PKA实现的。
PKA是一种四聚体蛋白激酶，由两个调节亚基和两个催化亚基组成。
当cAMP水平上升时，PKA的调节亚基与cAMP结合，导致PKA 的催化亚基释放并激活，进而磷酸化多种靶蛋白。
