先导化合物的优化..

OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
COOH CH3
OH PGE2
COOH CH3
O
COOH
HO PGI2
CH3
舒张血管，抑制血栓形成
长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数
10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运
所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
17.55
2.45E-8
32.73
9.48E-8
2.49
1.55E-8
14.26
2.07E-8 R3 O
S
6.91
R2
6.64E-8 O
1.87E-8
43 2
0.96E-8
5
30N1 O
R1
由研究向开发的过渡
对12个体外活性与阳性对照药 塞来昔布相当(在1个数量级内) 的化合物进一步做体内筛选试 验
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度
选择性

收稿日期: 2014-01-21; 修回日期: 2014-03-06. 基金项目: 国家杰出青年科学基金资助项目 (81025017). *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50807042, E-mail: hliu@
化学修饰改善先导化合物水溶性的理论基础和基本 策略, 包括成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象 优化、前药修饰等方面。 1 水溶性的重要性
吗啉环的应用是该策略的典型代表。Rilpivirine (1) 是 一 个 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 , 对 野 生 型 HIV-1 和两种主要的突变体均有较好的活性, 但水溶 性仅有 0.02 µg·mL−1。在含氮母环的 6 位引入吗啉后, 化合物的溶解度得到了较大的提高。化合物 1d 在野 生型和突变体的活性得到了较好的保持, 其溶解度 提高到 14.2 µg·mL−1, 提高了 700 余倍[5](表 4)。
之间, 若化合物的分子量为 400, 则对应的溶解度约
为 4 μg·mL−1 到 4 mg·mL−1。溶解度并没有固定限制,
对于起效剂量很低的化合物, 较低的溶解度已经足
够发挥药效; 而水溶性过高的化合物也可能带来脂
溶性低或渗透性差等问题。理想药物的亲水性和亲脂
性应处于最适的状态[7]。
能够影响水溶性的理化参数有 LogP、分子量、
酸碱性, 成盐可通过增加离子水合能, 促进溶解 (式
2)。
ΔG (溶解) = ΔG (阴离子水合) + ΔG (阳离子水
合) − ΔG (晶格)
(2)
据统计[10], 美国 FDA 橙皮书 (FDA Orange Book)
收录了截止 2006 年上市的 1 356 个化学实体药物, 超

引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine

苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3

先导化合物优化的目标
先导化合物是指在新药研发过程中，通过有针对性的设计和优化，构建出的一类生物活性分子。

这种先导化合物不仅具备着优秀的生物
活性，而且具有较高的药代动力学性质和可控性，可以有效地避免药
物的毒副作用。

因此，先导化合物的优化是新药研发过程中非常重要的一步。

优
化的目标是基于结构活性关系、ADME性质和毒性的评估，通过设计合
理的结构和分子特性，使先导化合物更好地适应临床应用的需求。

这
些优化可以包括调节分子中心的电性、改变分子的大小等方面。

在制定优化方案时，要充分考虑药物在生物体内的代谢、吸收、
分布和排泄等因素，以确保先导化合物具备足够的药代动力学性质和
合理的毒性水平。

此外，在临床治疗效果方面，优化也应考虑到目标
受体的选择，以及与其他药物的有害相互作用等因素。

总之，先导化合物优化的目标是为了更好地适应临床需求，同时
提高新药开发的效率和效果。

通过有针对性的优化，获得的先导化合
物可以进一步进行临床前和临床阶段研究，为新药的开发和推广打下
坚实的基础。