先导化合物的优化策略先导化合物往往因作用强度弱、药代性质不合理和不可忽视的副作用而不能直接临床使用，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。
优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具有更良好的药代动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。
先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造。
优化的方法主要有生物电子等排、前药、软药、硬药和孪药等。
生物电子等排1951年，弗里德曼提出了生物电子等排体的概念，经典的生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。
1970年，伯格等进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质(如疏水性)，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
药物设计中常用的生物电子等排体如表1所示。
采用生物电子等排体替换法优化得到的新化合物往往会与先导化合物具有类似的或具有相反的生物活性。
基于生物电子等排原理进行结构衍生化的实例很多，如普鲁卡因是一种常用的局部麻醉药，将其中的酯基用二价生物电子等排方法替换成酰胺基团，得到普鲁卡因胺。
后者的局部麻醉活性虽然仅为前者的1/100，但由于不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给药维持时间为30-45min(图1)。
图1. 普鲁卡因与普鲁卡因胺氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症，但会导致粒细胞减少、长期使用会成瘾等缺点。
将氯氮平结构中的一个稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。
奥氮平对精神病有广泛的疗效，只选择性地减少中脑边缘系统的多巴胺神经元活动，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症(图2)。
图2. 氯氮平与奥氮平表1. 药物设计中常用的生物电子等排体前药前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体，即前体药物。
