【精品】PPT课件 先导化合物优化(Lead Optimization)

药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计

Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。

治疗作用
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯 噻 嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氢 氯 噻 嗪
OO O S NN HH
新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高

2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。 紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取 出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇， 花费大约150 万美元。
H
Cl
E pibatidine
N
CHO
S
CH3 NH+
S
CH3
N ereistoxin
S NH
N ithiazin N O 2
NH+ N
N
N 烟 碱 （ 1）
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N N 烟 碱 （ 1）
S S
Cl
N
H
H
NN 烟 碱 （ 1）
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O

合， –如氨基酸、核苷酸、单糖等。
得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称“非合理药物设计”。
–（Irrational Drug Design） –其研究策略完全不同于合理药物设计。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
点。
先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动
力学性质不好，不能作为新药开发。
先导化合物的发现 （Lead Discovery）
1
从天然产物得到先导化合物
2
以现有药物作为先导化合物
用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到 利用计算机进行靶向筛选得到
3
4
5
一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
（1）一价电子等排体
卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）二价电子等排体 R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R' （3）三价电子等排体 -N=、-CH= （4）四价电子等排体 =C=、=N=、=P=
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)

末端含有阳离子取代基化合物
4
单烷基衍生物
烷基链长短和分枝的变化 R-X →R-(CH2)-X→ …→ R-(CH2)n-X

降阿朴吗啡
去甲肾上腺素
5
环烷基化合物
血管紧张转化酶ACE抑制剂 依那普利拉类
6
含有双官能团的直链化合物

X-(CH2)n-Y→ X-(CH2)n+1-Y
抗凝血药 N－咪唑烷基－噻吩－5羧基酰胺类
环结构变换

开环
雌二醇
阿仑雌酚

扩环
喜树碱
高喜树碱
10
环结构变换

苯并化合物裂解

环体系的重新组合
11
环结构变换

环裂解
12
局部修饰－构象限制

生物利用度与可旋转键数目有关，一般小于10个。
诺氟沙星
氧氟沙星
4-DAMP
螺－4-DAMP
13
局部修饰手性（构型）变换典生物电子等排体
-CH3、-NH2 、-OH、-SH 一价基团：卤素、
二价基团：-O-
、 -NH- 、-CH2 三价基团： - CH＝ 、-NH ＝ 四价基团: ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝。 N 环电子等排体： S O
17
18
-CH2-代替-S - 的例子
头孢噻啶
X=S
头孢克洛 X=S 氯头孢 X=CH2
吗啡
吗啡喃类
苯并吗啡烷类
哌替啶
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结构拼合
结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共 价键连接设计新药的方法，此方法得到的药称为 孪生药。

分类
同分子孪生药 异分子孪生药

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26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
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• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
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13
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• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
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3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
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4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快

先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性

• 前体药物（前药）：将药物经过化学结构修饰
后得到的在体外无活性或活性比较小、在体内经 酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化 合物 。
• 母药：修饰前的药物。
• 载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起 运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候， 通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。
• 生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合， 而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过 结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物， 其代谢产物就是所期待的活性化合物。 – 奥美拉唑 是次磺酰胺形式的前体药物。
• 阿曲库铵（atracurium）在生理pH和体温下，由于季氮原子
的b位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四 氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解， 这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用
阿曲库铵
前体药物 载体前体药物 构成 活性成分+载体 生物前体 无载体基团
亲脂性
生物活性 催化
变化很大
水解 化学催化或酶催化
略有改变
氧化或还原 只有酶催化
增加药物的体内代谢稳定性
• 羧苄青霉素 –对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 • 侧链上的羧基酯化为茚满酯 –对酸稳定，可供口服，改善吸收
雌二醇成酯
• 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 • 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。 –可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长 疗效； –作用时间可持续数周。
雌二醇
雌二醇戊酸酯
苯甲酸雌二醇
提高药物作用的选择性及疗效
• 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细 胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入 一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。 • 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该 组织部位分解，释放出母体药物来，以达到 治疗目的。