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第十一章 手性药物的药物代谢动力学第一节 概述目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。
除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。
手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。
许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。
药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。
通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。
两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。
在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。
因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。
第二节 手性药物的生物活性一、手性药物的作用模式许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。
天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。
如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。
天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。
通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。
脱卤酶的研究及应用前言：有机卤化合物已成为当今重要环境污染物之一,主要是由于工业排废以及人工合成卤化物在化工合成以及农业上的广泛应用造成的。
在自然界中,大部分异生质卤化物自降解能力很差,同时许多化合物被疑是致癌或高诱变物质。
传统的物理方法复杂且容易造成二次污染。
因此，如何应用微生物处理卤代有机物越来越成为研究热点。
1 脱卤酶参与微生物降解的有机卤化途径从1968年Castro等[1]首次发现以2,3-2二溴丙醇作为唯一碳源而生存的黄杆菌(Flavobateriumsp1)菌株至今,人们相继筛选到多种可以降解邻卤醇的微生物。
微生物不同，它们催化断裂碳卤的机制也不同，如以卤代烷烃脱卤酶和卤酸脱卤酶为代表的水解脱卤，还原脱卤通过还原反应脱卤通过水合作用脱卤。
l，3一二氯-2-丙醇、表卤醇和1，2一二溴乙烷等许多重要的环境污染物的生物降解途径中。
1968年Castro首次在以2，3一二溴丙醇作为惟一碳源而生存的黄杆菌(Flavobaterium sp．)菌株中发现了卤醇脱卤酶，这种菌株可以将2，3一二溴丙醇分解为甘油(图1A)[61。
此后，人们相继筛选到多种可以降解邻卤醇的微生物F-O]。
其中包括从淡水沉淀物中分离的放射形土壤杆菌(Agrobacterium radiobacter)菌株ADl和节杆菌(Arthrobacter sp．)菌株AD2，以及从土壤中获得的棒状杆菌(Corynebacterium sp．)菌株N一1074等。
研究表明，这几类微生物降解有机卤化物的途径存在明显差异。
例如，在菌株ADl 和AD2的代谢途径中(图lB、D)，都是先生成3一氯一1，2一丙二醇，然后转化成甘油，且都不需要辅因子或氧原子参与脱卤过程。
但对于AD2，前者是个缓慢的化学水解，后一步为卤醇脱卤酶所催化；而对于ADl，由表氯醇到3一氯一1，2一丙二醇快速反应由环氧化物水解酶所催化，相关的基因已被克隆、测序和表达嘲。
手性化合物的拆分技术研究进展摘要本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。
分别有：化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。
关键词：手性物；拆分；外消旋体Technical Progress of Chiral SeparationAbstractThis article reviews separation methods of chiral which include chemical，membranous，chromatographic and electrophoretic methods．Key words：chiral compounds；chiral separation；raceme目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。
早期的拆分方法主要有机械拆分，结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。
这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。
已经有较成熟工业应用，但一次性收率较差，在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。
1化学拆分[1]1.1生成非对映体拆分此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。
还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。
组合拆分提高了产品收率和纯度。
1998年Hulsho F L A等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-（1,4-亚乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯，经过一定处理后，两种対映体的纯度（ee值）分别达到了99%和98%。
如果拆分剂不能和対映体反应，就可以利用拆分剂的空穴与两种対映体之间形成氢键或者范德华力能力的不同，将一种対映体优先包裹以达到分离的目的。
·综述·手性药物的合成与拆分的研究进展李阳，罗素琴，刘乐乐（内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110）摘要：通过对与手性药物合成与拆分相关的文献进行综述。
综述了手性药物的合成方法，包括天然产物中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，主要介绍了外消旋化合物拆分的方法，并指出了其各种方法的优缺点。
手性药物的研究具有重要的社会、科学及经济价值，因此手性药物的合成与拆分具有良好的应用前景。
关键词：手性药物；合成；拆分中图分类号：G633．8文献标识码：A文章编号：2095－512X（2014）01－0074－05ＲESOLUTION OF CHIＲAL DＲUGS AND THEＲESEAＲCH PＲOGＲESS OF SYNTHESISLI Yang，LUO Su－qin，LIU Le－le（Department of Pharmacy，Inner Mongolia Medical University，Hohhot010110China）Abstract：Summary the related literature about the synthesis and resolution of chiral drugs．The method for the synthesis of chiral drugs，including natural products extracted，chiral synthesis，resolution of the racemic compound．Mainly introduced the method of resolution the racemic compound，and point-ed out the advantages and disadvantages of the various methods．The study of chiral drugs have impor-tant social，scientific and economic value，therefore，synthesis and resolution of chiral drugs has good prospect．Key words：chiral drug；preparation；resolution手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
--手性药物的结晶拆分方法----直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映异构体被100％的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到50％，而另外一半的对映异构体将成为废物被浪费掉。
实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和利用。
如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以拆分得到超过50％产率的对映异构体，也有称之为动态动力学拆分。
外消旋体的不对称转化有两种情况。
一级不对称转化指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。
这种转化通常发生在非对映异构体之间，将在后面的内容中加以叙述。
二级不对称转化指在平衡混合物中，其十一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转。
化和结晶拆分。
这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体。
最早使用该方法的例子是外消旋体季铵盐(13)的拆分。
将(13)的氯仿溶液在室温下让具缓慢自发结晶数个月后，得到一个对映异构纯的晶体，而结晶后的母液仍保持外消旋的性质。
因为在该溶液中所剩的某种对映异构体发生消旋化所致。
外消旋体的不对称转化和结晶拆分相结合的方法最适合用于a—3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。
在碱性条件下，羰基α—手性碳原子上的H原子通过烯醇化发生外消旋。
例如，对甲氧基苯基苄酮(14)在碱性条件下可发生外消旋体的不对称转化。
植物生长调节素(paclobutraz01)的前体酮(15)的不对称转化和结晶也是利用碱性条件的作用。
非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分则是在熔融条件下进行的。
将萘普生甲酯(16)和甲醇钠在70℃下熔融，快速冷却至67℃加入（+）—萘普生甲酯的晶种使其结晶，可得到87％产率的（+）—萘普生甲酯。
L-2-氨基丁酸生物合成研究进展潘苟生;郑仁朝;郑裕国【摘要】生物法因为具有立体选择性高、环境污染少、反应条件温和等特点,已成为合成L-2-氨基丁酸的重要方法.对近年来生物法(包括发酵法、氨基酰化酶法、氨基酸氧化酶法、酰胺酶法、腈水解酶法、转氨酶法和氨基酸脱氢酶法)合成L-2-氨基丁酸的路线和研究进展进行了综述,分析上述工艺中存在的问题并提出建议和对策,为实现L-2-氨基丁酸工业化生产和降低生产成本提供参考.【期刊名称】《发酵科技通讯》【年(卷),期】2016(045)003【总页数】6页(P182-187)【关键词】左乙拉西坦;L-2-氨基丁酸;微生物发酵;生物催化【作者】潘苟生;郑仁朝;郑裕国【作者单位】浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014【正文语种】中文【中图分类】TQ463L-2-氨基丁酸是一种非天然手性氨基酸，具有抑制人体神经信息传递、加强葡萄糖磷酸酯酶的活性和促进脑细胞代谢的作用。
如图1所示：L-2-氨基丁酸及其衍生物（S）-2-氨基丁酰胺、（S）-2-氨基丁醇是多个手性药物（如抑菌抗结核药乙胺丁醇盐酸盐［1-2］、新型抗癫痫药物左乙拉西坦和布瓦西坦等）的关键中间体［3］，在制药工业中应用广泛。
随着左乙拉西坦等药物专利到期，市场普及程度提高，对其关键中间体L-2-氨基丁酸的需求量大幅增加。
因此寻找一条生产效率高、环境污染少的L-2-氨基丁酸合成工艺已成为研究重点。
目前，L-2-氨基丁酸的合成方法包括化学法和生物法。
化学法包括以L-蛋氨酸为原料在脱硫剂Raney Ni作用下脱去甲硫基生成L-2-氨基丁酸的路线［4］和运用手性拆分试剂D-酒石酸等与外消旋2-氨基丁酸形成非对应异构体进行拆分得到L-2-氨基丁酸的路线［5］，但是化学法合成L-2-氨基丁酸反应条件苛刻、易生成副产物，同时大量使用有机溶剂易造成环境污染。
Lewis酸活化模式H-bond 活化模式∙与C=O中的O形成H-键，使C=C具有更强的亲电性；∙亚胺与Bronsted酸形成亚胺正离子使共轭的C=C双键活化。
R CO 2CEt 3O +ClNH 2cat. (10 mol%)RCO 2CEt 3NH 2Up to 92% ee过渡态中氢键作用模式Cat.:(3) 手性生物碱催化的transaminationNOHNO n -BuHShi,JACS, 2011, 133, 1291455~80%, up to 99% ee催化剂是一个Lewis 碱，但Ph-OH 的存在是活化亚胺亲电试剂实现有效催化的关键β-isocupreidine(β-ICD)(b) 含伯胺结构的硫脲催化剂∙共轭加成反应Jacobsen,Angew . 2006,6366. JACS , 2006, 7170Favored (Z )-Disfavored (E )-∙不对称质子化反应Achiral C-Nu (c)Chiral center only at S atomAchiral C-Nu双重键合构型更刚性·双重键合，构型更刚性氢键的spacing 和angle 反应过程中的过渡态---氢键作用（双活化）模式NOMeNOO N H PhOPhON H H O OEtOH(b) 用于动态动力学拆分Song, Chem. Commun . 2009，7224(c) H-Bond directed dienamine catalysi sOR1+NO2R2NO2R1R2OcatalystCatalyst:Product:62~90%, dr >20:1 >99% eeJorgensen, JACS, 2012, 134, 2543Vicario, Angew. 2012, 51,4104组合∙3,4-reactivity∙普通胺的活化模式引立体位阻不能催化反应。
手性药物及中间体的发展现状及趋势刘庆彬(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)1．手性药物及中间体发展起因及意义在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。
最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。
后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。
大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。
β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。
左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。
其右旋体没有活性且有副作用。
不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。
柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。
除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。
鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。
虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。
否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。
自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。
从而也带动了手性中间体的发展。
胺和酯动态动力学拆分
动态动力学拆分就是手性催化剂和一对对映异构体反应时，由于空间位阻的匹配限制，和这对对映异构体中的一个反应速度较快，这样就使另一个异构体得到富集。
如果在反应进行到某个特定阶段，这个残余没有反应的异构体的光学活性达到最高值，就起到了拆分的目的。
这叫动力学拆分，即通过一对对映异构体在手性环境中进行同一个反应的动力学方面的差异实现拆分的过程。
动态动力学拆分是指，在上述动力学拆分过程中，残余的异构体在反应条件下发生消旋化，最终使这对异构体全部转化为具有一定光学活性的产物的过程。
今天我将近期看的几篇关于动态动力学拆分的文献摘抄如下。
Vikram Bhat用手性的溴化物不对称合成了QUINAP[1],该化合物用于酶联免疫吸附测定,免疫印迹,抗体生产,蛋白芯片技术，所以具有广阔的应用前景。
研究员用溴化物在磷化氢手性配合物及Pd[P(o-tol)3]2为催化剂与二苯基膦反应生成目标产物。
研究人员发现当催化剂是0.05mol，手性配体是0.1mol，二苯基膦为1.5equiv时，ee值达到96%。
Peter dman研究员用醛醇和乙烯丁酸盐用CAL-B做手性配体合成了产物[2]。
CAL-B在反应中表现了良好的对应选择性，温度升高对结果影响也很大，研究人员还试验了包括6-甲基-3-酰基-5-庚烯在内的多种相似反应物，均取得良好的实验结果，ee值在94%以上。
Robert W. Clark 研究了不同碳原子数，不同R 基时的拆分效果，通过优化反应，寻找出最佳实验条件，发现当n=1，R 为烯丙基，催化剂为苯并四咪唑(benzotetramisole )，二异丙基-3-苯胺提供碱环境时，-78℃和THF 条件下，产物(S)-6的产率最高可达98%，ee 值达90%，拆分效果较好[3]。
()n Benzotetramisole
Ph 3SiCl
O HO R R
O
iPr 2NEt THF, -78℃
()n O HO
R R
O
()n
O Ph 3SiO R R
O
+
(rac )-6
(S)-6
Scott G . Nelson 研究了环丁内酯β位不同的取代基的拆分效果，以PS 脂肪酶为催化剂，应用动力学拆分，优化了反应条件，结果发现底物为β-环丁内酯，丙醚为溶剂，苯甲醇和35℃的条件下达到最佳拆分效果，产物(R)-3
的产率达44%，ee 值达99%，此方法具有反应条件温和，副反应较少，能耗低等优点[4]。
O O
R
Lipase PS Amano Pr 2O, BnOH
O O
R
+
R
O
OH (R=C 6H 11)
35℃
BnO
3
(R)-3
Ann-Britt 用酰胺做底物CAL-B 以及PS-C,PF 等酶在toluene 溶液中反应，在温度70摄氏度下反应48小时，得到98%的ee 值以及85%的收率[5]。
Sudhir T. PAatil 研究了不同芳基时1-苯乙胺的拆分效果，优化了反应条件，结果发现当芳基为4-苯甲氧基，催化剂为无水AlCl 3，反应条件为0℃时，产物(S)-7产率为42%，ee 值为98%，拆分效果较好[6]。
O
Ar
O
NH 2
anhydrous AlCl 3
O
O
Ar H
C
N
H
O
H CH 3Ar H OH
0℃
+
(rac )-7
(S)-7
参考文献
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[5] Ann-Britt L. Fransson.; Linne Bore.; Oscar Pa mies.; Jan-E. ckvall.* .Chem.2005,70,2582-2587
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