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基于TGF-β1Smads通路治疗心肌纤维化的研究进展

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中国医药导报2021年2月第18卷第4期窑综述窑

CHINAMEDICALHERALDVol.18No.4February2021[基金项目]广西科技厅重点研发计划项目渊桂科AB17195054冤曰广西中医药大学第一附属医院科研项目渊2017XK03冤遥

[作者简介]傅为武渊1992-冤袁男袁广西中医药大学2018级中

医内科学专业在读硕士研究生曰研究方向院中西医结合防治心血管疾病遥[通讯作者]王庆高渊1971-冤袁男袁博士袁主任医师袁主要从事

临床心血管疾病治疗及研究遥心肌纤维化渊myocardialfibrosis袁MF冤是由中至重

度的冠状动脉粥样硬化性狭窄引起心肌纤维持续性

和/或反复加重的心肌缺血缺氧所产生的结果袁导致

逐渐发展为心力衰竭的慢性缺血性心脏病遥临床上可

表现为心律失常或心力衰竭遥因此袁抑制心肌纤维化

的发展袁对防治各种心血管疾病的进展具有重要临床

意义遥1转化生长因子渊transforminggrowthfactor袁TGF冤-

茁/Smads信号通路概述TGF-茁是由一类结构及功能相关的多肽生长因

子组成袁虽有多个亚型袁但TGF-茁1是最重要的亚型遥TGF-茁1具有调节纤维结缔组织增生尧胶原合成和沉

积作用遥Smads蛋白存在于细胞质内袁其中Smad2/3

是心肌纤维化最重要的影响因子[1]袁Smad2和Smad3

是TGF-茁1下游的信号分子袁TGF-茁1可通过其进行信

号转导袁并且Smad2和Smad3在TGF-茁1的刺激下发

生磷酸化袁成为p-Smad2和p-Smad3遥磷酸化的信号

分子具有生物学活性袁能够增加胶原蛋白合成和沉积尧

增强成纤维细胞活力袁进而导致组织纤维化或组织重

塑的发生[2-3]遥因此袁TGF-茁1/Smads通路是体内促进组

织纤维化的重要信号通路袁在心肌尧肝脏等多种组织基于TGF-茁1/Smads通路

治疗心肌纤维化的研究进展

傅为武1欧阳雅蓉1黄彩依1黄景伟1吴聪1秦晓君1王庆高21.广西中医药大学研究生学院袁广西南宁530001曰2.广西中医药大学第一附属医院心血管科袁广西南宁530023

[摘要]心肌纤维化是全身多种疾病破坏心脏组织和结构的病理表现袁可导致最终进展为心力衰竭遥因此袁抑制心

肌纤维化袁对于改善心脏结构尧保护心脏功能意义重大遥影响心肌纤维化的信号通路众多袁但转化生长因子渊TGF冤-茁1/Smads信号通路却是影响心肌纤维化的经典通路遥近年来袁对其抑制心肌纤维化的各种研究非常广泛袁本文

结合近年来国内外最新发表的相关文献袁阐述中西医关于TGF-茁1/Smads信号通路治疗心肌纤维化的最新进展袁以期提供新的思路与方向遥[关键词]转化生长因子-茁1/Smads通路曰心肌纤维化曰中西医曰研究进展[中图分类号]R541.61[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2021冤02渊a冤-0041-04

ResearchprogressoftreatmentofmyocardialfibrosisbasedonTGF-茁1/

Smadspathway

FUWeiwu1OUYANGYarong1HUANGCaiyi1HUANGJingwei1WUCong1QINXiaojun1WANGQinggao21.CollegeofGraduate,GuangxiUniversityofChineseMedicine,GuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530001,China;2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,GuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530023,China[Abstract]Myocardialfibrosisisapathologicalmanifestationofhearttissueandstructuredestroyedbyvariousdis鄄easesthroughoutthebody,whichcanleadtoheartfailure.Therefore,inhibitingmyocardialfibrosisisofgreatsignifi鄄canceforimprovingheartstructureandprotectingheartfunction.Althoughtherearemanysignalpathwaysthataffectmyocardialfibrosis,thetransforminggrowthfactor(TGF)-茁1/Smadssignalingpathwayisaclassicpathwaythataffectsmyocardialfibrosis.Inrecentyears,variousstudiesonitsinhibitionofmyocardialfibrosishavebeenveryextensive.ThisarticlecombinesthelatestrelateddocumentspublishedathomeandabroadinrecentyearstoexplainthelatestdevelopmentsofTGF-茁1/SmadssignalingpathwayinthetreatmentofmyocardialfibrosisinChineseandWesternmedicine,inordertoprovidenewideasanddirections.[Keywords]Transforminggrowthfactor-茁1/Smadspathway;Myocardialfibrosis;TraditionalChineseandWesternmedicine;Researchprogress

41窑综述窑中国医药导报2021年2月第18卷第4期

CHINAMEDICALHERALDVol.18No.4February2021中被证实能够调控胶原代谢尧成纤维细胞活力遥2基于TGF-茁1/Smads信号通路治疗相关心血管疾

病的进展

目前心血管疾病已经成为世界性难题袁多具有发

病率高尧难以治愈尧病程长的特点遥心肌纤维化是众多

心血管疾病的病理改变袁也是引起心脏功能和结构改

变的主要因素遥其中高血压尧冠心病尧心肌病尧心力衰

竭与心肌纤维化关系重大袁从以上述四个方面探讨目

前国内外相关研究进展袁意义重大遥2.1TGF-茁1/Smads信号通路治疗高血压病

在诱发心肌纤维化的众多原因中袁高血压是最主

要的因素之一袁MF是高血压导致心室重构的基本特

征遥既往多项研究均显示袁TGF-茁1/Smads信号通路参

与其中袁并有相关治疗性实验证实遥Zhou等[4]将黄嘌

呤毒素为原料的欧前胡素衍生物喂食高血压大鼠袁

作为实验组袁并与硝苯地平常规剂量组比较袁每天1次

通过管饲法给予药物或媒介物袁持续5周袁发现实验

组血浆中TGF-茁1水平降低遥而方汉军等[5]通过构建TGF-茁1为靶向基因的mRNA和siRNA表达质粒袁取

第3代脂肪干细胞进行慢病毒转染袁进行脂肪干细胞

移植袁研究盐敏感性高血压大鼠心肌纤维化遥发现细

胞移植2周后袁高血压模型大鼠的TGF-茁1蛋白表达

下降尧电镜下心肌细胞排列较有序且无纤维化瘢痕形

成遥证实TGF-茁1基因沉默脂肪干细胞移植能有效减

轻盐敏感性高血压大鼠心肌纤维化遥Meng等[6]用积雪

草酸治疗自发性高血压大鼠袁发现高血压大鼠收缩压

降低袁心肌肥厚减轻袁同时TGF-茁1的表达和Smad2/3

磷酸化被抑制遥针对TGF-茁1/Smads信号通路治疗高

血压心肌纤维化袁目前多集中在某一药物成分对其影

响袁且研究标本多不足尧治疗效果一般袁还需要进一步

研究遥2.2TGF-茁1/Smads信号通路治疗心肌梗死

心肌梗死渊myocardialinfarction袁MI冤后袁梗死区及

边缘区细胞外基质渊extracellularmatrix袁ECM冤过度沉

积袁心肌纤维胶原蛋白合成和降解失衡袁导致心肌僵

硬袁形成心肌纤维化袁这是一个逐渐发展的过程遥Hou

等[7]利用骨髓间充质干细胞渊mesenchymalstemcells袁MSC冤联合吡格列酮治疗心肌梗死模型大鼠袁发现心

肌梗死大鼠的TGF-茁1/Smads信号通路被抑制袁心功能

及心肌纤维化有所改善遥Yuan等[8]通过心肌梗死大鼠

生物信息学尧蛋白质印迹分析和荧光素酶报告基因检

测袁发现miR-21通过调节TGF-茁1信号通路可以减

弱心肌梗死后心肌纤维化进程遥他汀类药物因为降脂

稳斑功效袁早已广泛应用于心血管疾病袁同时其对于

改善心肌纤维化的研究袁近年来也有所发现遥Xiao等[9]发现辛伐他汀和阿托伐他汀通过下调转化生长因

子激活激酶1渊TGF-activatedkinase1袁TAK1冤袁减少TGF-茁1及下游Smad3的表达袁并且上调Smad7水平袁

可以抑制心肌细胞肥大和间质纤维化遥非编码小分子RNA渊miRNA冤在调节心肌纤维化中起重要作用袁正越

来越被认为不仅可以作为诊断标志物袁也可作为心

肌纤维化治疗新靶点遥如miR-133a[10]尧MiR-1908[11]尧

miR-24[12]等都可以调控TGF-茁1/Smads信号通路袁改

善MI后心肌纤维化遥目前对于TGF-茁1/Smads信号

通路对MI后心肌纤维化研究广泛袁但目前仍未取得突

破性进展袁需要更进一步的研究遥2.3TGF-茁1/Smads信号通路治疗心肌病

心肌病是一组异质性心肌疾病袁原因各异袁常表

现为心室肥厚或扩张遥其中扩张型尧肥厚型最为多见袁

也有继发性袁如糖尿病心肌病遥扩张型心肌病渊dilatedcardiomyopathy袁DCM冤是一种以病理重塑为特征的心

脏疾病袁包括斑块状间质纤维化和心肌细胞变性遥Zhang等[13]用人脐带间充质干细胞渊humanumbilicalmesenchymalstemcells袁HuMSC冤治疗扩张型心肌病模

型大鼠袁发现HuMSC治疗可降低心肌纤维化和结缔

组织生长袁可能是通过抑制TGF-茁1途径遥Sun等[14]发

现能通过MiR-34a抑制TGF-茁1/smads信号通路袁改

善肥厚型心肌病模型大鼠心肌纤维化遥金智生等[15]予

红芪多糖治疗糖尿病心肌病大鼠袁通过检测小鼠左心

室心肌纤维病理形态学变化袁观察小鼠左心室心肌

胶原纤维化程度袁检测心肌组织TGF-茁1及Smad2尧Smad3蛋白和miRNA的表达袁可改善模型小鼠心肌纤

维化的程度袁延缓糖尿病心肌病病情进展袁其作用机

制可能与其抑制TGF-茁1/Smads信号通路有关遥目前TGF-茁1/Smads信号通路治疗心肌病的研究尚不足袁也

未研究出确切有效的治疗药物袁需要进一步研究遥2.4TGF-茁1/Smads信号通路治疗心力衰竭

心力衰竭的病理改变之一就是心室重塑袁表现为

心肌细胞尧细胞外基质尧胶原纤维网等均发生改变袁心

肌纤维化加重遥因此袁利用TGF-茁1/Smads信号通路

减轻心肌纤维化尧改善心功能袁从而达到治疗心力衰

竭的目的袁成为了研究的目标遥Lu等[16]通过腹主动脉

缩窄建立慢性心力衰竭渊chronicheartfailure袁CHF冤大

鼠模型袁证实赖氨酰氧化酶渊lysyloxidase袁LOX冤的抑

制减弱了CHF大鼠的RAAS激活袁也减缓心室重构尧

心肌纤维化和胶原沉积遥富马酸渊fumaricacid袁FA冤是

衍生自一类烟酸衍生物的新型化合物袁具有抗癌活

性遥为明确其在调节心脏损伤中的作用袁Li等[17]利用

异丙肾上腺素渊isoprenaline袁ISP冤诱导心脏纤维化和

肥大袁造出心力衰竭大鼠模型袁通过管饲法将FA溶

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基于TGF-β1 Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展-戚潇禹

基于TGF-β1 Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展-戚潇禹

58第23卷 第1期

2021 年 1 月辽宁中医药大学学报

JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 23 No. 1

Jan .，2021

基于TGF-β

1/Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展

戚潇禹1，刘璐佳1，杨阳1，于海洋1，王有鹏2

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

基金项目：国家自然科学基金（81874485）

作者简介：戚潇禹（1993-），女，黑龙江哈尔滨人，博士研究生，研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病。

通讯作者：王有鹏（1964-），男，黑龙江哈尔滨人，教授、主任医师，博士，研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病。摘要：组织器官纤维化是多种细胞因子、多条信号通路共同作用的产物，转化生长因子β1（TGF-β1）几乎参

与了纤维化发生进展的全过程，是当前最强促纤维化细胞因子之一。TGF-β1主要通过TGF-β1/Smads信号通路

发挥促纤维化作用，近年来关于该信号通路的研究成果不断增多。中医药因其成分复杂、靶点多样、不良反应少等

优势被广泛应用于临床相关疾病的防治。中药复方、中药单体化合物的分子生物学研究也在如火如荼地开展，通过

借助现代科学技术手段阐释中药的具体作用靶点及信号通路调控方式，可进一步明确中药疗效机理，对于中医药的

科普与推广具有促进推动作用。该文阐述了TGF-β1/Smads信号通路的结构及其对纤维化的调控机制，并系统总

结了近年来中医药通过干预TGF-β1/Smads信号通路改善、延缓多种脏器及组织纤维化的具体作用方式和可能机

制，为今后纤维化性疾病的中医药靶向精准治疗提供参考。

关键词：TGF-β1/Smads信号通路；纤维化；中药

中图分类号：R961 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2021) 01- 0058- 05

Research Progress of Anti-fibrosis of Traditional Chinese Medicine Based on

中医药干预肝纤维化TGFβ1和(或)Smad信号通路研究进展

中医药干预肝纤维化TGFβ1和(或)Smad信号通路研究进展

第２７卷第３期　２ＯＯ８年６月　安徽中　医学院学报　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＮＨＵＩ　ＴＣＭ　ＣＯＬＬＥＧＥ　ＶＯ１．２７　Ｎｏ．３　Ｊｕｎ．２００８　

中医药干预肝纤维化ＴＧＦ』３　和（或）　

Ｓｍａｄ信号通路研究进展　

聂　慧，林寿宁　

（广西中医学院，广西南宁５３０００１）　

关键词：肝纤维化；转化生长因子一ｐ　；Ｓｍａｄ蛋白；中医药疗法　

中图分类号：Ｒ５７５．２文献标识码：Ａ文章编号：１０００—２２１９（２００８）０３—００６２－－０３　

肝纤维化（ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＨＦ）的发生是由于细胞外　

基质（ＥＣＭ）的合成与降解的失衡。ＥＣＭ主要来源于肝星　

形细胞（ＨＳＣ），ＨＳＣ激活并转化为肌成纤维细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏ—　

ｂｌａｓｔｓ．ＭＦＢ）．后者可大量合成ＥＣＭ．而ＥＣＭ的大量沉积　

最终导致了ＨＦ形成。转化生长因子一ｐ（ＴＧ郸）是一类调节　

细胞生长和分化的多肽．具有活化ＨＳＣ．促进肝脏胶原基因　表达，促进ＥＣＭ合成等作用，是目前公认的最重要的致ＨＦ　的细胞因子之一ｎ　］。ＴＧ即家族有５种异构体．目前对　

ＴＧＦＪ３　的研究最为广泛和深入。ＴＧＦ￣３受体目前共发现８　

种，目前研究比较清楚的受体为受体Ｉ、受体Ⅱ。Ｓｍａｄｓ蛋　白家族是目前发现的ＴＧＦＪ３受体的关键作用底物　］，ＴＧＦＪ３　与其受体结合形成受体复合物使Ｓｍａｄ蛋白磷酸化启动下　

游信号转导。Ｓｍａｄ至少有８个成员．Ｓｍａｄ１．２，３，５．８为膜　

受体激活的Ｓｍａｄ（Ｒ－Ｓｍａｄｓ），Ｓｍａｄ４为通用Ｓｍａｄ（Ｃｏ－　

Ｓｍａｄ）．Ｓｍａｄ６．７为抑制性Ｓｍａｄ（Ｉ—Ｓｍａｄｓ）。其中起主要　

作用的是Ｓｍａｄ２．３．４，７。ＴＧＦＪ３－和（或）Ｓｍａｄ通路中各型　

Ｓｍａｄｓ分子之间精密协调，共同完成生理及病理状态下　

基金项目：国家自然科学基金项目（３０４６０１５８）　

作者简介：聂惠（１９８２一）．男．硕士研究生　

１　广西中医学院附属瑞康医院　ＴＧ即　的生物学效应　］。近年来中医药调控ＴＧ　和（或）　Ｓｍａｄ信号传导通路的实验研究取得较大进展。　

TGF-β信号通路详解

TGF-β信号通路详解

TGF-β信号通路详解

TGF-β信号通路概述

转化⽣长因⼦β信号通路是通过转化⽣长因⼦所介导的⼀系列信号传递的过程。TGF-β信号通路在细胞和组织的⽣长、发育、

分化中起关键作⽤，对细胞的增殖、细胞间质产⽣、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作⽤。

1. TGF-β信号通路的过程：

⾸先，TGF-βRⅡ需要⾃⾝磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅠ相互作⽤并激活TGF-βRⅠ[1]。

在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅠ也能发⽣酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅰ型受体⽆法独⽴与TGF-β结

合。被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的GS功能区（⼀个⾼度保守的⽢氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅠ

激酶活化中起着重要作⽤。活化的Ⅰ型受体可以磷酸化其下游信号分⼦-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅰ型受体上。被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，

这⼀复合物可进⼊细胞核，在DNA结合辅助因⼦的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合

后诱导转录，从⽽调节细胞的增殖、分化、移⾏、凋亡。完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核

内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分⼦重新回到细胞质中，形成⼀个“Smad循环”[3]

2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因⼦：在⽣物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因⼦和⽣长因⼦[7]、microRNAs(MiRNAs)[8]、长的⾮编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因⼦。

TGF—β1／Smads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研究进展

TGF—β1／Smads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研究进展

TGF—β1／Smads信号转导通路在肺纤维形成中的作用研究进展

目前肺纤维化形成机制尚未完全阐明，近年的研究认为，肺纤维化是各种因素刺激下的多种细胞和因子参与并有着复杂作用网络的过程。本文主要针对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化发生发展中的作用及作用机制的研究进展作一大概综述，为进一步了解肺纤维化发病机制及探索有效的预防治疗肺纤维化措施提供参考。

标签：肺纤维化；TGF-β1/Smads信号通路；研究进展

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是多种原因引起的急慢性间质性肺疾病的共同结局。其病理特征主要是成纤维细胞增殖和大量细胞外基质（extra cellular

matrix，ECM）聚集，弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，预后极差，晚期常因心肺功能衰竭而死亡[1]。近年的研究认为，细胞因子网络如炎性细胞因子、生长细胞因子等互相交织，信号传导通路通过激酶相互联系和作用，不同信号通路之间信息交互作用，这些因素共同作用导致PF形成[2]。本文对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用及其作用机制的最新研究进展综述如下。

1 TGF-β1在肺纤维化形成中的作用与机制

TGF-β1与其功能类似的物质，统一命名为转化生长因子超家族，可由多种细胞分泌，包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肌纤维细胞及成纤维细胞。TGF-β有3种亚型（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1是其最早被离出来，同时也是最重要的亚型。TGF-β相对应的有3种跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGF-βR I、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。在众多致纤维化细胞因子中，TGF-β1被公认是最重要的调控因子。在各种实验模型和临床纤维化疾病中[3]，TGF-β1常持续上升，它能促进成纤维细胞分裂增殖并趋向成熟分化，刺激成纤维细胞合成大量的I、Ⅱ、Ⅳ型胶原蛋白。其促进肺纤维化机制主要有：①刺激成纤维细胞活化[4]并发生表型转化，转变为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞能合成和分泌大量胶原；②诱导ECM的产生和重构[5]；③趋化炎性细胞及单核巨噬细胞，促进血小板衍生生长因子（PDGF）、TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子的表达，通过PDGF促进纤维化的形成[6]；④诱导上皮-间质转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。这一过程在肺纤化中起关键作[7]。