肿瘤血管标志物CD105的研究及应用进展

肿瘤血管标志物ＣＤ。惦的研究及应用进展
张英辉１（综述），陈素琴２（审校）
（１．石家庄市第四医院产科，石家庄，０５００００；２．河北医科大学附属第二医院妇科，石家庄，０５００００）
中图分类号：Ｒ７３０．２３
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２００９）０１－００６８－０３
摘要：ＣＤｌ∞是一个特异表达于新生血管内皮的糖蛋白，主要标记具有增殖活性的内皮细胞。 肿瘤生长和浸润有赖于血管生成，新生的血管提供给肿瘤组织营养及氧分，为肿瘤组织增殖提供 了基础。ＣＤｌ∞是肿瘤新生血管的标志物，其标记的微血管密度，优于其他标志物，更能反映肿瘤
ｃｕｌｌｉｎ－Ｆ—ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｒｌ／Ｓｋｐ２ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｄ Ｃｈｅｍ，
２００４，２７９（２４）：２５２６０－２５２６７． Ｊｉａｎｇ Ｆ，Ｌｉ Ｐ，Ｆｏｍａｃｅ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｇ２／Ｍ Ａｒｒｅｓｔ ｂｙ ｌ，２５－Ｄｉ— ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｍｕ【ｇｈ ｔｈｅ ｉｎ－ ｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡＤＤ４５ ｖｉａ ａｎ ｅｘｏｎｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，
Ｓｔｕｄｙ Ｐｒｏｇｒ髑ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｖｅｓｓｅｌ Ｍａｒｋｅｒ ＣＤｌ惦ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＺＨＡＮＧ Ｙｉｎｇ—ｈｕｉｌ，ＣＨＥＮ Ｓｕ—
ｑｉｎ２．（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，０５００００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅ－ ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＨｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００００，Ｃｈｉｎａ）
·６８·
匡堂绫渣！Ｑ塑生！旦筮！！鲞箜！翅丛生ｉ型壁！！翌韭尘！生』垫；Ｑ塑，！尘：！§，理！：！
［８］ ［９］
［１０］ ［１１］ ［１２］ ［１３］
谈杨苏．晒太阳防卵巢癌［ＥＢ／ＯＬ］．（２００６·１２－２６）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ． ｓｘｇｕｖ．ｃｎ／ｊｋｓｈ／ｊｂｆｚ／３８７９０９．ｓｈｔｍｌ．
体密切相关，ＴＧＦ—Ｂ是调节细胞增殖和分化的一种

～１ｌ ｄ死于脉管发育不全心Ｊ，尤其发现其卵黄囊的
万方数据
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原始血管丛显示出重要的结构缺陷。另外，在人类 及小鼠中均发现，ＣＤ，∞基因编码区突变将导致遗传 性出血性毛细血管扩张症，一种以动静脉畸形、血管 功能失调及反复出血为特征的疾病∞ｊ。Ｊｅｒｋｉｃ等［４］
ＣＤｌ０５又名ｅｎｄｏｇｌｉｎ，相对分子量质１８０ ｘ １０３，是 一种表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，主要表达于具
尽管ＣＤｍ的功能还不完全清楚，但许多研究已 证明其在血管发生、发育及维持血管完整性方面发
有生长活性的血管内皮细胞，是一种与增殖相关的 挥着重要作用。ＣＤ，晒表达于具有增殖活性和血管生
并可被缺氧诱导的蛋白…。其功能与ＴＧＦ—ｐ及其受 成活性的内皮细胞。ＣＤ。帖基因剔除的裸鼠在妊娠１０
“Ｐ，“Ｃ，Ｚｈａｏ Ｘ。ｅｔ ａ１．０２７¨ｐ１ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ＧＩ ａｒｒｅｓｔ ｂｙ １， ２５－ｄｉｈｙｄｍｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ／ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｓｋｐｌ．
ＴＧＦ．Ｂ与信号复合物间的调节因子而起作用的。 ＴＧＦ—Ｂ抑制内皮细胞增生、迁移、形成微血管，而 ＣＤ。∞抵抗这些功能，从而促进血管增生。ＣＤ。∞在血 管生成过程中受不同的环境因素和细胞素的调节， 缺氧及ＴＧＦ—ｐ，可以上调ＣＤ，∞蛋白及转录水平的表 达，肿瘤坏死因子ｄ则抑制ＣＤ。舾蛋白水平的表达， 对转录水平的ＣＤ，。，无影响。
２５一ｄｉｈｙｄｍｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，１９９３，５１（２）： １５５．１５９。
于君丽，刁尧，郭科军，等．钙与维生素Ｄ，抑制人宫颈痛细胞和 组织增殖作用的相关性研究［Ｊ］．中国医科大学学报，２００５，３４ （５）：４０３－４０５．
收稿日期：２００８－０９—１９修回日期：２００８—１０－２３
ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ’ｓ ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＣＤｌ０＇５；Ｔｕｍｏｒ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ
Ⅲ具有高度同源性，ＴＧＦ—Ｂ首 先与能自动磷酸化的受体Ⅱ 结合，接着Ｉ型受体结合上并 磷酸化，此过程激活Ｓｍａｄ蛋 白，把信号转入细胞核内。 ＣＤ。嘣与Ⅲ型受体不直接参与 信号转导，但能与受体Ｉ、Ⅱ 形成异聚体复合物，可能作为
ＣＤ。晒是一个特异表达于新生血管内皮的糖蛋 白，大量研究表明，ＣＤ协通过与转化生长因子Ｂ （ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｂ，ＴＧＦ—ｐ）相互作用，参与 了血管的发生，并与肿瘤的发展、浸润及转移有关， 近年来，已作为肿瘤抗血管生成治疗的理想靶点，现 综述如下。 １ ＣＤ，惦的结构及功能
的增殖状态和预后，血管生成是肿瘤生长和转移的推动力，以ＣＤ。∞为靶向，抑制肿瘤血管生长的 治疗肿瘤的方法成为目前研究的热点。
关键词：ＣＤｌ∞；肿瘤；诊断；预后；治疗
多功能的细胞因子，有结构和 功能密切相关的３种异构体
ＴＧＦ—Ｂ，、一Ｂ２、一Ｂ，，与此相配的 ３种受体分别是Ｒ Ｉ、ＲⅡ、Ｒ ｍ。ＣＤ懈的基因结构与受体
２００３，２７８（４８）：４８０３０－４８０４０． Ｊｉａｎｇ Ｆ，Ｂａｏ Ｓ，Ｕ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏ－ ８ｉｓ ｂｙ ｌ，２５－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（５１）：５３２１３－５３２２１． Ｚｈａｎｇ Ｘ，“Ｐ，Ｂａｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｌ，２５一ＤｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ３ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｍｉｃｍａｒｒａｙ ａ－ ｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（４２）：３５４５８－３５４６８． Ａｇｉｃ Ａ，Ｘｕ Ｈ，Ａｌｔｇａｓｓｅｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ １，２５一ｄｉ—
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣＤｌ０５ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｄｉｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｏｇｅｎｅｔｉｃ ｖｅｓｓｅｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，ｗｈｉｃｈ ａｌｗａｙｓ ｍａｒｋｓ ｔｈｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｕｍｏｒ’ｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄ Ｏｉｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｔｈｅ ｎｅｏｇｅｎｅｔｉｃ ｖｅｓｓｅｌｓ ｓｕｐｐｌｙ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｙｇｅｎ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ－ ｔｉｏｎ．ＣＤｌ晒ｉｓ ｔｈｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｎｅｗ ｖｅｓｓｅｌｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂｙ ｍａｒｋｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ａｎｙ ｏｔｈｅｒ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｒｅｆｌｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｍｇｕｏｓｉｓ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔ－ ｃｒ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｇｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｎｏｗ ｉｔ ｉｓ ａ ｈｏｔ ｓｐｏｔ ｉｎ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤｔ０５ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ
报道，ＣＤ，∞可以调节依赖于一氧化氮的血管扩张，培 养的内皮细胞中ＣＤ埘的表达或抑制显著地诱导内 皮型一氧化氮合酶相应的升高或降低。这些研究均 表明，ＣＤｍ参与了血管的生长发育过程，并维持血管 正常的功能状态。 ２ ＣＤ，惦与肿瘤的血管生成 ２．１肿瘤的血管发生与发育 肿瘤的血管生长是 实体肿瘤代谢的关键途径，是肿瘤生长和转移的重 要基础，是一种无控制的血管形成ｉ包括血管前期及 血管期两个阶段。在血管前期，肿瘤的血管新生能 力不足，肿瘤仅几个立方毫米，由一个或少数几个癌 细胞分裂增殖形成一簇无血管的细胞团，通过单纯 弥散作用同周围组织进行营养及代谢产物的交换， 随着肿瘤的增大，单纯扩散已不能满足肿瘤的新陈 代谢，肿瘤遂进入一个静止期。如果没有新生的血 管供应营养，肿瘤在达到ｌ～２ ｍｍ直径或厚度后将 不再增大；在血管期，由于肿瘤细胞释放的各种肿瘤 血管新生因子的诱导，从宿主原有的血管床向着肿 瘤部位长出毛细血管芽，并伸人其中，肿瘤新生血管 形成，进入迅速生长阶段，进而发生扩散转移。可见 肿瘤实体内微血管的数馒与肿瘤的生长转移密切相 关，因此一种可靠的肿瘤微血管标志物将为临床的 诊断治疗及预后的判断提供重要的信息。 ２．２ ＣＤ协是新生血管的标志 与以往的泛血管内 皮标记因子（如ＣＤ＂ＣＤＭ、Ⅷ因子相关抗原等）相 比，ＣＤｍ更能准确反映内皮细胞的增殖状态，可作为 衡量内皮细胞增殖状态的指标之一【５ Ｊ。Ⅷ因子单克 隆抗体标记大血管具有高度敏感性，标记毛细血管 缺乏特异性，因为它还可标记淋巴管；ＣＤ，。表达于有 活跃血管生成的组织，但其抗体特异性稍差，因为其 抗体还可以染色各种各样的间质细胞；尽管ＣＤ，，是 一个很好的内皮细胞标志物，对大小血管具有相同 的敏感性，但偶尔与肿瘤细胞有交叉反应，影响微血 管计数的准确性。有研究发现，ＣＤ，晒在处于半融合 状态的内皮细胞上高表达，完全融合状态的内皮细 胞上，ＣＤ。∞的表达明显降低，与之相反ＣＤ，．在完全融 合的内皮细胞上高表达，半融合的内皮细胞上低表 达∞Ｊ。由此可见，与泛血管内皮细胞标志物相比，