华法林

华法林（Warfarin）药代动力学口服胃肠道吸收迅速而完全，生物利用度高达100％。

吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％，能透过胎盘，母乳中极少。

主要由肺、肝、脾和肾中储积。

由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。

服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，维持3～6d，t1/2约37小时。

适应症（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。

强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。

如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。

生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。

如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。

其他情况长期口服阿司匹林即可。

（二）非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68％，大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33％。

阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，效果不及华法林。

在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。

阿司匹林只降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比较无统计学差异。

年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。

年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。

高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。

所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。

这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。

其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。

有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。

年龄65~75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。

年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。

强烈推荐有适应症的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。

阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。

（三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。

据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5％，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。

复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。

以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。

（四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR 2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。

如果中等剂量的华法林（INR 2.0～3.0）加阿司匹林，效果好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。

（五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素4~5日以上或连续2日INR32.0，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。

对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子V Leiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。

七、使用口服抗凝药物出血处理口服抗凝药物（华法林）在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。

合理用药和监测，严重出血（尤其脑出血）事件少见，与安慰剂或者不用华法林比较没有显著性增加。

使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率0.5％或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。

75岁以上老年病人发生率稍有增加，但国际上BAATAF 和SPAF III两个试验显示，抗凝治疗维持国际标准化比值（INR）1.5～3.0对此人群既安全，又能有效减少脑卒中的危险，对此人群建议起始剂量从每日2mg开始，注意加强宣传教育、随访和监测。

口服抗凝药物轻度出血的情况多于阿司匹林。

常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药1~2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。

在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。

华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。

主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝、肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。

用法用量华法林的用药和剂量调整中国人华法林的初始剂量建议为3mg，3mg是使用华法林后INR维持2.0~3.0之间，中国人平均或者比平均稍低的华法林维持剂量；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。

不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。

也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。

应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。

用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。

华法林的应用应该严格掌握适应症，寻找可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。

华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。

变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。

用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。

我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。

根据INR值确定下次服用的华法林剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。

INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。

如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。

剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。

每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。

如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。

INR测定也不宜过勤。

许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。

如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。

当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。

INR增高或出血的处理据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。

1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR （如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。

2．如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K12~4mg，以期使INR 在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。

3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K110mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。

停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。

对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。

处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。

如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低INR至2.0~2.5；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.5~2.0，或改为口服阿司匹林。

不良反应过量易致各种出血。

早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等。

出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。

肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。

偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹，过敏反应及皮肤坏死。

大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽；一次量过大的尤其危险。

禁忌症（一）、妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法林禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。