肝再生动物模型研究进展

肝纤维化动物模型造模方法的研究进展I. 综述肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其病理特征为肝实质中大量纤维组织增生，导致肝脏功能受损。

肝纤维化的发生和发展受到多种因素的影响，如病毒感染、药物毒性、酒精性肝病等。

因此建立有效的动物模型对于研究肝纤维化的发病机制和治疗方法具有重要意义。

本文将对近年来关于肝纤维化动物模型造模方法的研究进展进行综述。

在构建肝纤维化动物模型时，首先需要选择合适的动物种类。

常用的动物模型包括CRISPRCas9基因敲除小鼠、自发性肝纤维化大鼠、四氯化碳(CCl诱导的肝纤维化大鼠等。

其中CRISPRCas9基因敲除小鼠是目前最为理想的肝纤维化动物模型之一，因为它可以精确地靶向特定基因进行敲除，从而有效地模拟人类肝纤维化的病理过程。

目前主要采用CRISPRCas9技术进行基因敲除。

通过构建特定的sgRNA序列，可以特异性地靶向目标基因，实现对其表达水平的抑制。

这种方法的优点是操作简便、高效，且可以精确地控制基因敲除的范围和程度。

然而CRISPRCas9技术仍存在一定的局限性，如可能导致非特异性敲除、影响其他基因的表达等。

因此未来还需要进一步优化该技术，以提高其在肝纤维化动物模型构建中的应用效果。

另一种常用的肝纤维化动物模型构建方法是通过化学物质的直接或间接作用诱导肝纤维化。

常用的化学物质包括四氯化碳(CCl、二甲基亚硝胺(DMN)、苯并芘等。

这些化学物质可以通过不同途径进入肝脏，引起肝细胞损伤和坏死，进而导致肝纤维化的发生。

然而这种方法存在一定的毒副作用，如长期暴露于高浓度的CCl4可能会导致肝癌的发生。

因此在使用化学物质诱导法构建动物模型时，需要严格控制剂量和时间，以降低实验风险。

A. 肝纤维化的定义和重要性肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常肝细胞被大量的胶原纤维所替代，导致肝脏结构和功能的严重改变。

这种病变过程被称为纤维化，最终可能导致肝硬化，甚至肝癌。

因此对肝纤维化的早期诊断和治疗具有重要的临床意义。

刘俊 综述 ， 鄢 业鸿 审校
（ 南 昌 大 学 第 一 附 属 医 院 普 外 一科 ， 南昌 ３ ３ ０ ０ ０ ６ ） 关键词 ： 肝再生 ； 肝细胞生长因子 ； 门静 脉 分 支 结 扎 ； 肝切除术 ； 模 型
中图分类号 ： Ｒ ５ ７ ５
文献标识码 ： Ａ ห้องสมุดไป่ตู้文章编 号： １ ０ ０ ６ ～ ２ ２ ３ ８ （ ２ ０ １ ４ ） ０ １ — ０ ８ ５ — ０ ３
研 究 表 明 ．大 鼠 ９ ０ ％肝 叶 门静脉 支 结 扎促 进 未 结 扎 侧 增生 ， ２周 后 再行 二期 肝 切 除 ．可 有 效预 防 一 期９ ０ ％肝 切 除 术后 所 引起 的急性 肝 功 能 衰竭 。术
反 复 ４次 肝 切 除 ．动 态观 察 其 肝再 生 组 织 的超微 结 构及 酶组 织化 学 的变化 。（ ４ ） 短 间隔连 续 部分 肝
个 体 体 重 的 比例来 决定 的 ．当肝 脏 再 生后 其 重 量 与整 个 体重 达 到 一定 比例 时 ．肝 脏 的再 生 将 自动
脏总体积的 ３ ０ ％１ 切除 ． 约 为 总肝 体 积 的 ７ ０ ％又称
为２ ／ ３肝 切 除 。 由于大 鼠的肝 脏 由多个 肝 叶组 成 。 且 每 一个 肝 叶 均有 一 套独 立 的分 支肝 动脉 、门静
鼠分 为 ３组 ． 第 二 次开 始 ． 切 肝 量 约为 术 时肝 重 的
２ Ｏ ％左右 。３组 大 鼠以 间隔 １ 、 ３ 、 ７ 、 １ ４和 ２ １ ｄ均 做
分 门静 脉分 支（ Ｐ Ｂ Ｌ ） 后． 结 扎侧 的肝 叶 出现萎 缩 ， 而 非结 扎 侧 的肝 叶 出现代 偿性 增 生 肥 大 ．此 作 用 在 临床 上 可 以使 部 分无 法 行 一期 肝 切 除 手术 的患 者 后 期 行二 期肝 切 除达 到切 除病 灶 的效果 李 波等同

肝损伤动物模型的研究进展肝损伤是指肝脏受到各种原因引起的不同程度损害的病理过程。

肝损伤的研究对于深入了解肝脏病理生理学机制、发现新的治疗靶点和开发新的药物具有重要意义。

动物模型是肝损伤研究的重要手段之一，通过构建适用的动物模型，可以模拟人类肝损伤的发生和发展过程，为肝损伤的基础研究和临床治疗提供有力支持。

常用的肝损伤动物模型包括化学性损伤模型、物理性损伤模型和生物学性损伤模型。

化学性损伤模型是利用特定的化学物质对动物肝脏进行损伤，常用的化学物质有四氯化碳、二乙二酸、乙醇和亚硝酸等。

物理性损伤模型是通过不同的物理因素对动物肝脏造成损伤，常见的有手术切除、缺血再灌注和冷冻等。

生物学性损伤模型是利用病原体感染、毒素作用或基因突变等因素引起肝损伤。

在化学性损伤模型中，四氯化碳（CCl4）是常用的肝损伤诱导剂。

CCl4会在肝脏中产生活性氯自由基，进而导致肝细胞膜的破坏和肝细胞损伤。

研究表明，CCl4模型可以模拟急性和慢性肝损伤的发生和发展过程。

在物理性损伤模型中，手术切除是常用的研究方法，通过肝叶的摘除可以模拟肝切除术后的肝再生和组织损伤修复过程。

在生物学性损伤模型中，病原体感染模型是研究肝炎和肝硬化等感染性肝损伤的重要手段。

近年来，肝损伤动物模型的研究得到了广泛关注，取得了一系列重要进展。

利用基因编辑技术构建特定基因敲除或过表达的动物模型，可以探究特定基因在肝损伤中的功能和作用机制。

使用CRISPR/Cas9技术敲除一些促炎因子基因，可以研究这些基因在非酒精性脂肪性肝病和肝纤维化中的作用。

利用转基因和基因表达技术构建特定基因表达的动物模型，可以模拟人类肝病的发病机制和临床表现。

构建APOE敲除小鼠模型，可模拟人类高脂血症和动脉粥样硬化的发生过程。

利用大型动物模型，如猪、猴等，可以更好地模拟人类的肝损伤，并提高疗效和安全性的评价。

猪模型可以模拟人类慢性肝炎病毒感染和肝硬化的发展过程。

肝损伤动物模型的研究已经取得了重要进展。

肝损伤动物模型的研究进展肝脏是人体最重要的器官之一，它具有排毒、合成蛋白质、解毒、能量储备和胆汁分泌等功能。

由于不良的生活习惯以及环境污染等因素，肝脏疾病的发病率逐年增加。

研究肝损伤的动物模型具有重要的理论和临床意义。

本文将从动物模型的选择、建立方法和研究进展等方面进行综述。

一、动物模型的选择在研究肝损伤的动物模型时，研究者首先需要选择合适的动物种类。

常用的动物模型包括小鼠、大鼠、猪和猕猴等。

小鼠和大鼠是最为常用的实验动物，它们具有生殖力强、易于获取、成本低等优点，更适合大规模的实验研究。

而猪和猕猴则更接近人类的生理特征，更适合用于某些特定的研究。

二、动物模型的建立方法1. 化学性肝损伤模型化学性肝损伤模型是最为常见的一种模型，常用的损伤剂包括四氯化碳（CCl4）、酒精、丙酮、二乙酰肼等。

CCl4是最为常用的肝损伤剂，它会在肝脏内产生自由基，进而导致肝细胞损伤和坏死。

通过给予动物不同剂量和不同途径的CCl4，可以模拟出不同程度的肝损伤，从而用于疾病的研究。

2. 生物性肝损伤模型生物性肝损伤模型是通过给予动物不同病原体或毒素，来诱导其产生肝炎、肝硬化等疾病，从而模拟出相应的肝损伤。

常用的病原体包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等，而常用的毒素包括霉菌毒素、大豆异黄酮等。

3. 物理性肝损伤模型物理性肝损伤模型是通过给予动物不同的物理性因素，如电击、冷冻等，来诱导其产生肝损伤。

这种模型一般用于肝损伤的急性期研究。

三、研究进展近年来，随着生物技术的不断发展和进步，肝损伤动物模型的研究也取得了长足的进步。

一方面，利用基因编辑技术和转基因动物技术，研究者可以构建出更为理想的肝损伤动物模型，从而更好地模拟出人类肝脏疾病的发生和发展过程。

利用影像学技术和免疫组化技术，研究者可以对肝脏进行更为直观和准确的研究，从而更深入地了解肝损伤的机制和病理生理过程。

近年来，许多研究者还利用干细胞和干细胞衍生物，构建出更为完整和复杂的肝脏器官模型，从而更好地模拟出人类肝脏的生理和病理过程。

医 学综 述 ２０ ０ ９年 １月 第 １ ５卷 第 ２期
Ｍｅｉ ｌＲ ｃｐ ｄｃ ｅａ ａ
肝细胞 移植 嵌 合体 动物模 型研 究进 展
陈加玲 。宋志 军 李 ， ，
中圈分类号 ：３ ３２ Ｒ ７．１ 文献标识码 ： Ａ
瑗。
文章编号 ：０ ６２ ８ （ ０９ ０ －１７０ １０ －０４ ２０ ） ２０ ７ －３
法、 移植 肝 细胞 增殖 等 情 况 。
第 二类是肝 细胞再 生嵌 合体 模 型 ： 人 肝 细 胞 移植 给具 将 有 免疫缺 陷或有特 异性 肝脏 损害 的小 鼠， 肝 细胞 迁移 人 到小 鼠肝 脏 内 ， 殖并 重 建 增 小 鼠肝脏 。两类模 型均Ｂ
ｍ ｎａ Ｒ ｓａｃ ｅ ｐ ｒ ｎ ＂ ｕ ｏ ｒ ｏｐ ａ ． ｕ ｎ ｘ Ｍｅｉａ ｎｔｒ ｔ ． ａ ｎｎ ３ ０ ｌ Ｃ ｉａ ｅ ｔｌ ｅ ｒ ｅ ｈＤ ａｔ ｔ ｏ Ｔ ｍ ｕ Ｈ ｓｉ １ Ｇ ａ ｉ ｄｃ ｌ ｉ ｓ ｙ Ｎ ｎ ｉｇ ５ ０ ２ ， ＾ｎ ） ｅ ｍ １ ｔ ｇ Ｕ ｅｉ
１１１ 对 移植 物 耐 受 的嵌 ．． 合体模 型 人 肝 细 胞 一 鼠 大
嵌 合体是 先用人 胎肝细 胞诱 目前 ， 乏经济 有效 的乙型肝 炎病毒 （ｅａｉｓＢ 导胎 鼠对人 肝细胞 产 生免 疫 耐受 。出生 后再 把 人肝 缺 ｈｐｔｉ ｔ
ｖ ｕ， Ｂ 感 染模 型是 研究 Ｈ Ｖ 的主 要 障碍 之 一 。 细胞 移植 到大 鼠体 内 ， 而 建立 针 对 移 植 物耐 受 的 ｉ ｓＨ Ｖ） ｒ Ｂ 从 体外 细胞模 型研究 Ｈ Ｖ感 染缺 乏 稳 定 支持 Ｈ Ｖ复 动物 模型 ＿ 。动物在胚 胎 发育 时期 免 疫 系统 尚未成 Ｂ Ｂ ５ ｊ 制 的细胞 系 ， 原代 人肝 脏 细胞 培养 虽 能 支持 Ｈ Ｖ复 熟 ， 触 到 外 来 抗 原 时 ， 逐 渐 对 这 些 抗 原 产 生 耐 Ｂ 接 会 制 ， 易感 性 低 ， 支 持病 毒 长 期 复制 ； 但 不 且体 外 细 胞 受 。蒋黎 等 在孕 鼠妊 娠 １ ８ｄ时 ， 露 孕 鼠子 ４～１ 暴 培养 只能模 拟 细 胞 在 体 内生 长 的组 织 环 境 ， 乏 与 宫 ， 胎 鼠腹 腔 内注射 人胎 肝 细胞 ， 缺 在 导致 胎 鼠对人 肝 非 实质 细胞 的相 互作 用 以及一 些特 异性 的 细胞 外 因 细胞 发 生特 异性 耐受 ； 其 出生 ２ 在 ４ｈ内在 脾 内注射 素等， 因此 该 模 型 不 能 真 实 反 映 Ｈ Ｖ 在 体 内 的 感 人原 代肝 细胞 ， Ｂ １周后 给幼 鼠肌 肉或腹 腔 内接种 慢性 染 。在体 内动 物 模 型 中 ， 猩 猩 等 灵长 类 动物 作 为 乙型肝炎 患者 的血清 ， 黑 使其 感 染 Ｈ Ｖ。在此 模 型 中 Ｂ Ｈ Ｖ感 染模 型已得 到 公 认 ， 其价 格 昂贵 以及 受 伦 可 检测到人 肝细 胞 型细胞 角 蛋 白 Ｃ １ ， Ｂ 因 Ｋ ８ 以及 Ｈ ｓ ｇ ＢＡ 理道德 约束 等 因素 ， 应 用 受 到 一定 的 限制 。有 报 在 大 鼠肝组 织 中的表 达 ， 初步 作 为 嵌 合 肝 中 人肝 其 可 道 ， 长类 动 物树 嗣支 持 Ｈ Ｖ 的复 制 … ， 其 感 染 细 胞感 染 ＨＢ 灵 Ｂ 但 Ｖ的证 据 。但 这种 嵌 合 肝 中人 肝 细胞 Ｈ Ｖ为一过 性 ， Ｂ Ｂ Ｈ Ｖ复 制 和 表 达 水 平 低 ， 毒 滴 度 的数 量少 、 性 以及 病 毒感 染 率 也 较 低 ， 病 活 因此 推 广 也 很低 ， 因此难 以推 广 。也有 用 Ｈ Ｖ相 关 病毒 如 受 限 制 。 Ｂ 土拨 鼠 Ｈ Ｖ 、 Ｈ Ｖ ４等 建 立 的动 物 感 染 模 型 ， Ｂ 鸭 Ｂ Ｈ Ｖ．ｒ ｒ 小 鼠模 型 是 用 大 剂 量 射 线 全 身 照 Ｂ Ｔｉ ａ ｍｅ 但 这些病 毒与 Ｈ Ｖ 的基 因组仅 为 相似 ， 基 因转 录 射 Ｂ ｌ 小 鼠 ， 坏 正 常 的免 疫 系 统 及 骨髓 后 ， Ｂ 其 ａ ／Ｃ ｂ 破 立 调控机 制也存 在一定 差 异 ， 不能 完全 代 替 ＨＢ 进行 即静脉注 射严 重 联合 免 疫 缺 陷 （ｅｅ ｏ ｂｎｄｉ－ Ｖ ｓｖｒ ｃｍ ｉｅ ｍ ｅ ｕ ｏｅ ｃ ｎｙｄｓ ｓ ， ＣＤ） ｉｅ ｅ 研究 。随着分 子 生 物 学 、 毒 学 及 免疫 学 等相 关 学 ｍ ｎ ｄｆ ｉ ｃ ｉ ａｅ Ｓ Ｉ 小 鼠 的 骨髓 细 胞 重 建 病 科 的发 展 ． 通过 肝细 胞移 植建 立 的嵌 合体 模 型 ， 为研 造 血功 能 ， 然后再 将 已感 染 Ｈ Ｖ 的人 肝组 织植 于 小 Ｂ 究肝 炎病 毒感染 动 力学 及病 毒性肝 炎 的演 变提 供 了 鼠 肾包囊 下或耳廓 而成 。约 ８ ％ 的小 鼠可 以在 移 ０ 坚实 的技术 支持 ， 为 肝 细胞 移 植 用 于 治 疗 重 型肝 植 人 肝细胞 中检测 到嗜 肝病 毒科病 毒基 因组 的复制 也 Ｎ Ｊ并 炎肝衰竭患者提供了理论基础。本文就有关肝细胞 中间体—— 共价 闭 合 环状 Ｄ Ａ ， 检测 到 病 毒 血 移植建 立肝嵌 合体动物 模型 的研究作 一综述 。 １ 肝嵌 合体模 型 １１ 人． ． 鼠肝嵌合 体模型

小型动物实验性肝纤维及肝硬化动物模型的研究进展肝纤维化是由于慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死而引起纤维结缔组织大量增生，其降解失衡导致肝内过多胶原沉积形成肝纤维化，肝纤维化为肝硬化早期阶段。

因此，慢性肝损伤动物模型的制备具有重要的研究意义。

肝纤维化的防治是国内外研究的热点，国内外对该模型的研究较多，为此笔者对几种常用的肝纤维化模型复制方法、机制及该模型的优缺点加以综述。

1 化学性肝损伤动物模型1.1 四氯化碳中毒模型该模型是国内外最广泛应用的肝纤维化和肝损伤模型。

将其溶于橄榄油、花生油等油溶液中，用浓度40% CCl4 ，按2ml/kg体重给予大鼠腹腔注射，2次/w，共8w～4个月不等。

单纯CCl4，一般采用30%～60%CCl4油剂皮下注射，剂量因动物种类而不同。

小鼠采用1～3ml/kg体重，2次/w，肝硬化可在12～15w形成。

该实验病理学改变8w出现早期纤维化症状，12w时肝小叶结构破坏，间质纤维组织增生，有明显肝纤维化症状明显增多，出现由再生肝细胞形成的假小叶。

但皮下注射过快，吸收入全身循环系统，脑肾毒性大，注射位置易发生浸润性脓肿和溃疡，故死亡率可高达30%～40%，降低CCl4浓度可降低死亡率，赵秋等[1]采用20%的CCl4死亡率为11%。

亦用腹腔注射、灌胃、蒸汽吸入或拌于食物中快速口服的方法。

吕明德等[2]采用饮食控制下，腹腔注射CCl4的方法制备犬肝硬变模型，也取得了满意的结果。

灌胃法优点在CCl4直接经门静脉到达肝脏，1.5h后肝内即可达最高水平，采用此法者较多，皮下注射CCl4形成时间比较慢，不如灌胃法好，灌胃的缺点仍然是死亡率较高，有的高达到52.9%。

许建明等[3]也采用CCl4和花生油混合液皮下注射，诱发小鼠肝纤维化模型，对不同期肝组织病理变化分析和肝脏生化指标的分析，结果发现，随造模时间延长，肝纤维化程度有逐渐增加的趋势。

至造模后期，模型组动物的血清白蛋白比例明显下降，可能系肝纤维化进行发展的后果，亦说明该模型后期可导致肝功能失代偿。

症 等几 个方 面仍 需要进 行 大量 的研 究 ， 稳定 的 动物 实 验模 型 的建立 就 故
显得 至关 重要 ， 是研 究这 些 问题 的有 效 途 径 Ｌ 。 与 其 他实 验 动 物 相 比 ， ２ ］ 大 鼠具 有解 剖结 构类 似 于人 类 ， 易 饲养 ， 殖 较 快 ， 于 观 察 等 优 点 ， 容 繁 便 故 大 鼠肝移植 模 型是 目前 基 础 与 临床 中最 常 用 的 动 物模 型。 大 鼠肝 移 植术 式 模 型大 体 的分 型 有大 鼠原 位肝 移 植 ； 鼠异 位 肝移 植 ； 鼠慢 性 大 大 排斥 反 应 的建 立 ； 他 的模 型 （ 体积 式 、 助性 原 位 部分 、 心 跳供 体 其 减 辅 无 等） ３。本 文仅对 大 鼠的原 位 肝移 植实 验研 究 的进 展作 一 综述 Ｌ ］ １ 大 鼠模 型 的优点 基础 和 临床 的肝移 植模 型 主要 以 鼠为造 模对 象 ， 鼠原 位 肝 移植 模 大 型是 目前 最常 用 的动物 模型 。ＲＯ ＴＭ 主 要有 以下 优 点 ： 与 较 大 的实 Ｌ ① 验动 物 （ 、 ） 比 ， 管肝 移植 实 验在 技术 上更 容 易 实施 ， 得 益于 显 狗 猪 相 尽 但 微外 科 的发 展 ， 助 手术 显 微 镜 的放 大 ， 借 使用 精 细 的 显微 手 术 器械 及 缝 合材 料 （ 管） 对 细小 的组 织 进 行精 细 手术 ， Ｒ ＴＭ 的建 立 成 为 可 套 ， 使 ＯＬ 能［ 。②有 大批 基 因型 明确 的纯 系 大 鼠 供 我们 选 择 ， 近 交 系动 物 、 Ｉ ］ 如 封 闭群 和杂 交群 等 。③单 克隆 抗 体 可 以 特异 和灵 敏 的 鉴定 大 鼠在 免 疫 排 斥异 以及 免疫 耐受 方面 起重 要作 用 的淋 巴细 胞 ， 们 目前 对 大 鼠 的免 疫 人 分子 的认 识越 来越 多 。④ 大 鼠繁 殖 快 （ 娠期 和哺 乳 期 较 短） 成 本 低 、 妊 、 易于饲 养 、 有较 强 的抗 病 能力 ， 人 的解 剖结 构 类 似 。⑤ 建 立 的 模 型 具 和 具 有 良好 的重 复性 ， 济性 ， 经 并发 症与 大 动物 肝脏 移植 基本 相 同 。 ２ 大 鼠的 麻醉 动物 模型 的建 立是在 动 物 的麻 醉状 态下 进行 的 ， 模 型 的建 立 过程 在 中， 凡是 能影 响麻 醉 效果 的 因素 都 会 对 模 型 的存 活 率 和成 功率 造 成影 响Ｉ 。由于 每种 动物对 不 同麻 醉药 的 反应 ， ｓ ］ 以及 不 同剂量 的维 持 效 果不 同， 故在 动物 的麻 醉过 程中 ， 应选择 对 动物 机 体影 响较 小 、 作用 持 续 时 间 短， 而且 对实 验结 果影 响小 的 的麻 醉剂 ， 而 达到 维 持稳 定 的麻 醉 效 果 。 从 大 鼠原 位 肝移植 模 型 ， 麻醉 用药 的选 择 及麻 醉深 度 的掌 握 是保 证 手 术顺 利 进行 的关 键之 一 ， 时也 是减 少大 鼠术 中及 围手 术期 死 亡率 的关 键 因 同 素 之一 。目前用 于大 鼠肝 移植 模 型手 术 的麻 醉药 物种 类 较 多 ， 要 有 乙 主 醚、 氯胺 酮和 戊 巴比妥 等 ， 种麻 醉药 有各 自的优 缺点 和应 用 范 围Ｌ 。 每 ６ Ｊ ２ １ 麻 醉药 的使 用情况 ： 鼠肝 移植 模 型建 立 过程 中， ． 大 目前 主 要使 用 乙醚 和 氯胺酮 两种 麻醉 剂 。乙 醚采 用吸 人 式给 药 ， 由于 其对 呼 吸 道 的 刺 激作 用 ， 造成呼 吸 困难甚 至 窒息 ， 会 因此 在 给药 前 ， 行 肌注 阿 托 品 的 要 预 处理 Ｌ 。氯胺 酮 ， ７ Ｊ 化学 名是 ２ （ 一氯 苯 基） 一 ２ 一２甲胺 基 一环 己酮 盐酸 盐 ， Ｄ ｍｉ ９ ５年 引入 临床 后 ， 自 ｏ ｎ １６ ｏ 至今 仍 是 非 巴 比妥 类 静 脉 麻 醉 药镇 痛 效果 唯 一确定 的麻 醉药 ［ 巴 比 妥类 麻 醉 药 目前仍 在 大 鼠 肝 移植 模 型 的建 立 中使 用 。 因其 比较 大 的 肝脏 毒 性 ， 严 重 影 响肝 脏 的 功 能和 但 会 实 验结 果 ， 故很 少使 用 。彭 勇［ 等 在 用改 进 的二袖 套 法制 作大 鼠模 型的 。 ］ 过程 中， 大 鼠随机 分为 对 照 组 、 醚 组 、氯 胺 酮 组 、 合 氯 醛 组 巴 将 乙 水 戊 比妥组 ， 观察 每 种麻 醉 剂 的麻 醉 过 程 、 大 鼠 生理 和肝 功 能的 影 响 以及 对 无肝 期 开 始后 的 死亡 率 ， 出各 种麻 醉对 肝 移植 大 鼠均有 明显 影 响 ， 得 但 乙 醚具有 对生 理 、 功影 响小 ， 肝 期 开始后 死 亡率 低 的优 点 ， 可作 为 肝 无 故 制作 大 鼠原位 肝 移植模 型 的首 选麻 醉 方法 。 国内外 许 多 文 献报 导 ， 氯胺 酮在 大 鼠肝移 植 中的麻 醉多 见 于 供 体 ， 受 体 多 用 乙 醚 。就其 原 因 ， 而 是 由于大 鼠肝移 植要 经 历无 肝 期 这 一特 殊 过 程 ， 肝 ��

肝硬化的动物模型建立和实验技术肝硬化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常的肝组织逐渐被纤维组织所代替，导致肝脏结构和功能的丧失。

为了深入研究肝硬化的病理机制以及寻找有效的治疗方法，建立动物模型并进行实验研究是不可或缺的。

一、动物模型的选择在肝硬化的研究中，常用的动物模型包括大鼠、小鼠、猪等。

其中，大鼠模型是最常用的，因其具有较高的肝再生能力和相似的肝脏结构与功能。

通过不同的方法，如化学诱导、手术切除和基因改变等，可以建立不同类型和程度的肝硬化动物模型。

二、化学诱导模型化学诱导模型是建立肝硬化动物模型的常用方法之一。

通过给予动物一定剂量的化学物质，如四氯化碳、二乙二硫、酒精等，可以引起肝脏损伤和纤维化反应，最终形成肝硬化。

这种方法操作简单、成本低廉，适用于大规模的实验研究。

三、手术切除模型手术切除模型是通过手术切除部分肝脏来诱导肝硬化的动物模型。

这种方法可以模拟肝脏创伤和再生过程，使肝脏发生纤维化和肝硬化的变化。

尽管手术切除模型的操作较为复杂，但其能更好地模拟肝脏病理变化，有助于深入研究肝硬化的发展机制。

四、基因改变模型基因改变模型是通过改变特定基因的表达或功能来诱导肝硬化的动物模型。

例如，利用转基因技术或基因敲除技术，可以使动物缺乏某些重要的代谢酶或细胞因子，从而导致肝脏损伤和纤维化。

这种模型可以模拟人类遗传性肝硬化的发展过程，对疾病的机制研究和治疗策略的探索具有重要意义。

五、实验技术在肝硬化的实验研究中，常用的技术包括组织病理学分析、分子生物学方法、影像学技术等。

组织病理学分析可以通过染色和显微镜观察肝脏组织的病理变化，如纤维化程度、炎症反应等。

分子生物学方法可以用来检测相关基因的表达水平和蛋白质的变化，以揭示肝硬化的发生机制。

影像学技术，如超声、CT、MRI等，可以非侵入性地观察肝脏的形态和功能变化，为肝硬化的诊断和治疗提供重要依据。

总结起来，肝硬化的动物模型建立和实验技术是深入研究该疾病的重要手段。

肝损伤动物模型的研究进展肝损伤是指肝脏组织受到不同程度的损害，从而导致肝功能异常或肝组织结构的改变，这是一种常见的疾病，也是临床上常见的问题之一。

为了研究肝损伤的发病机制、诊断和治疗方法，肝损伤动物模型的建立和应用是非常必要的。

本文将从肝损伤模型的分类及建立、模型的评价和研究进展，对当前肝损伤动物模型的研究进行综述。

一、肝损伤动物模型的分类及建立目前常用的肝损伤动物模型主要可以分为4类：药物性肝损伤、外伤性肝损伤、毒性肝损伤和病毒性肝损伤。

下面对每一类肝损伤动物模型进行简要介绍。

1. 药物性肝损伤药物是造成肝损伤的主要原因之一。

建立药物性肝损伤动物模型，应首先选择有致损性的药物，并在适当的剂量和时间内给动物肝脏滴注或口服，从而诱发肝损伤。

常用的制作药物性肝损伤动物模型的药物有四氯化碳、丙酮、D-半乳糖、异烟肼等。

外伤性肝损伤是指外力造成肝脏损伤，可分为直接性肝损伤和间接性肝损伤两种。

直接性肝损伤是指外力直接作用于肝脏引起的损伤，如切断、钝挫或压迫等。

间接性肝损伤是指外力作用于身体其他部位，引起肝脏功能改变，出现肝损伤，如创伤性休克和创伤性脑损伤等。

建立外伤性肝损伤动物模型的方法有经皮肝穿刺、手术创伤和牵拉等。

毒性肝损伤指外界因素作用于肝脏细胞，导致肝脏损伤的一种形式，如重金属、有机磷、二恶英等。

对于毒性肝损伤的研究，主要是对毒物的毒性进行评价，并探讨其毒性机制。

其中，重金属毒性肝损伤模型是研究比较多的模型。

病毒性肝损伤是指肝脏受到各种病毒感染所引起的损伤，如丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。

建立病毒性肝损伤动物模型的方法主要有两种，一种是将病毒直接注入动物体内；另一种是通过转染的方法将病毒载体导入动物体内。

评价肝损伤动物模型的好坏，可以从以下几个方面进行分析。

1. 病理学评价通过对肝脏的病理学形态进行观察，可以判断肝损伤的程度。

观察指标包括肝细胞形态、肝细胞核形态、血管血液流量、细胞浸润及变性等。

生化学评价是判断肝损伤的另一个重要指标，可根据血浆丙氨酸转氨酶（AST）、天门冬氨酸转氨酶（ALT）、胆汁酸（Bil）等指标的变化情况来反映肝损伤的严重程度。

三、肝肾纤维化动物模型的优缺 点评价
1、准确性：化学诱导模型的准确性相对较高，能够短时间内诱发明显的肝 肾损伤和纤维化，适用于药物筛选和短期疗效评价；而基因敲除模型能够更好地 模拟人类肝肾纤维化的发病机制，探讨特定基因在肝肾纤维化过程中的作用。
2、可靠性：化学诱导模型的可靠性取决于剂量和给药频率的控制，不同批 次动物的反应可能存在差异；而基因敲除模型的可靠性则取决于基因敲除技术的 稳定性和实验操作的质量控制。
3、基因敲除模型
基因敲除技术是通过改变动物体内特定基因的表达或功能，模拟人类肝肾纤 维化的发生发展过程。例如，敲除动物体内的转化生长因子-β（TGF-β）基因 或Smad基因，诱发肝肾纤维化。此模型的优点是能够更好地模拟人类肝肾纤维化 的发病机制，探讨特定基因在肝肾纤维化过程中的作用；缺点是操作复杂，实验 周期长，且存在伦理道德问题。
二、肺纤维化动物模型
1、博来霉素诱导的肺纤维化模型：博来霉素是一种由轮枝链霉菌产生的碱 性糖肽类物质的多组分复合抗生素，被广泛用于诱导肺纤维化。通过在动物身上 注射博来霉素，可以引发炎症和纤维化反应。这种模型已被广泛应用于研究肺纤 维化的病因和病理生理过程。
2、石棉诱导的肺纤维化模型：石棉是一种已知的致癌物，可导致肺癌和肺 纤维化。通过让动物吸入石棉，可以模拟石棉诱发的肺纤维化。这种模型有助于 研究石棉对肺部的影响以及开发新的预防和治疗策略。
四、结论
肺纤维化是一种复杂的疾病，需要综合多种研究方法来全面理解其发病机制。 动物模型在这方面发挥了关键作用，通过模拟人类肺纤维化的病理生理过程，为 研究提供了重要的工具。随着科学技术的进步，我们期待着更多的研究能够进一 步揭示肺纤维化的病因和病理生理过程，为开发更有效的治疗方法提供支持。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 10088-10094 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361411肝脏切除后肝脏再生的研究进展刘洪亮1，江竹筠2，隋笑捷3，孙传东1*1青岛大学附属医院，肝胆胰外科，山东 青岛 2青岛大学附属医院，胸外科，山东 青岛 3青岛大学附属医院，手术室，山东 青岛 收稿日期：2023年5月25日；录用日期：2023年6月20日；发布日期：2023年6月27日摘 要在肝胆外科领域中，对肝脏的切除是治疗肝脏良恶性疾病的有效手段。

过大范围的肝脏切除也增加了肝衰竭的风险，近些年来，大量体内体外实验研究了促进肝脏术后再生以预防小肝综合征和肝衰竭发生的方法，但与此同时，有研究结果表明，肝脏切除术后肝脏的再生也会促进肿瘤的生长从而激活隐匿病灶的复发，因此，如何权衡肝脏术后再生以及抑制肿瘤复发两者之间的关系，成为目前肝胆外科一个亟待解决的问题。

本文就从肝再生的典型模型、肝脏再生的机制、肝再生与肿瘤复发的关系三个方面对肝再生的研究进展做一综述。

关键词肝脏切除，肝再生，肿瘤复发，综述Research Progress in Liver Regeneration after Liver ResectionHongliang Liu 1, Zhuyun Jiang 2, Xiaojie Sui 3, Chuandong Sun 1*1Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Department of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong 2Thoracic Surgery Department, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong 3Operating Room of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong Received: May 25th , 2023; accepted: Jun. 20th , 2023; published: Jun. 27th , 2023AbstractIn the field of hepatobiliary surgery, liver resection is an effective method for treating benign and *通讯作者。

动物肝脏再生医学的研究引言肝脏是人类身体最重要的器官之一，它具有多种功能，如蛋白质代谢、有毒物质转化为无毒物质、胆汁制造等，因此肝脏的损伤或疾病会对人类健康产生非常严重的影响。

近年来医学界对于肝脏再生医学的研究已经取得了很大的进展，其中动物肝脏再生医学的研究更是备受关注。

本篇文章将从动物肝脏再生医学的基础知识、机制、研究方法和前景等方面进行探讨。

一、肝脏再生基础知识肝脏再生是指在发生肝脏细胞损伤或切除后，通过肝脏组织残留细胞的增殖和分化，重新形成功能性肝组织的一种生理性过程。

相比其他器官的再生，肝脏再生的能力相对更强。

这源于肝细胞本身具有较高的分裂速度和增殖能力。

而这种再生过程分为两种方式：1. 前向式再生——细胞完全再生；2. 反向式再生——组织再生。

二、肝脏再生机制肝脏再生机制主要包含以下三个方面：1. 细胞周期；2. 细胞增殖和分化；3. 基因调控。

首先，肝细胞周期是决定肝脏再生能力的重要制约因素。

生长和缺氧时期，细胞周期可以促进肝细胞再生。

其次，与细胞分裂一样，肝细胞增殖和分化的过程也需要一个完整的信号转导通路。

再次，肝脏再生时，肝细胞再生需要高度表达的细胞生长因子如肝细胞生长因子（HGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等，再生作用的促进也需要一系列相应的基因调控因素的参与。

通过这种方式，我们能够理解肝细胞再生与一个复杂的信号传导系统相互联系的方式。

三、肝脏再生的研究方法肝脏再生研究方法很多，主要包括以下几种：1. 细胞培养：利用原代肝细胞培养及细胞系建立研究肝细胞再生相关的分子机制以及细胞自身的增殖能力。

2. 基因工程：通过基因敲除和基因转染技术来研究肝细胞再生过程中的激活信号和生长因子以及抑制性因子是否具有重要性。

3. 动物模型：研究肝损伤的反应以及动物进行肝切除后的肝再生过程。

4. 分子生物学和生物化学：研究肝育种量子点标记的生长因子产生的信息分子，例如蛋白酶体肝细胞因子。

四、肝脏再生前景展望随着对肝脏再生理解的不断加深，肝脏再生医学已经逐渐从实验室研究走向了实际应用。

动物再生医学的研究进展与应用前景动物再生医学是一门研究动物组织、器官以及整个生物体再生的学科，近年来在科学界引起了广泛的关注。

通过研究动物再生医学，人们可以深入了解生物体再生的机制，进而探索治疗疾病、恢复损伤的新途径。

本文将就动物再生医学的研究进展以及应用前景进行探讨。

一、组织再生的研究进展组织再生是动物再生医学中重要的研究方向之一。

通过研究组织再生，科学家们希望能够了解细胞再生和细胞分化的过程，从而寻找治疗疾病的新方法。

在动物再生医学领域，最为典型的研究对象之一是脊髓损伤的再生治疗。

科学家们通过实验动物模型，发现某些动物（如脊椎动物中的脊椎骨鱼类）可以在受伤后重新生长损伤的脊髓，而人类则很难实现这种再生。

为了寻找改善人类脊髓损伤的疗法，研究人员不断探索再生机制，例如运用干细胞技术和基因工程技术，试图激活人类脊髓中的再生能力。

此外，组织再生研究还体现在对心肌再生的研究上。

心肌是一种无法自我再生的组织，一旦受到损伤就很难恢复正常功能。

然而，近年来研究人员通过转移干细胞或使用干细胞诱导再生的方法，取得了一定的进展。

这些研究结果使得心肌再生治疗成为了可能，为心肌病等疾病的治疗提供了新思路。

二、器官再生的研究进展动物再生医学的另一重要方向是器官再生。

通过研究动物的器官再生能力，人们希望可以为人类提供器官移植等治疗手段的替代方案。

目前，器官再生研究的重点之一是肝脏再生。

肝脏是唯一可以自我再生的器官，具有出色的再生能力。

因此，科学家们通过研究肝脏再生机制，试图找到改善肝病治疗效果的新途径。

他们着重研究肝脏再生中的干细胞分化、基因调控等关键环节，并希望最终可以实现人类肝脏再生的应用。

另外，皮肤再生也是器官再生研究的热点之一。

皮肤是人体最大的器官，而且也是最容易受到伤害的器官之一。

科学家们通过研究动物的皮肤再生过程，希望寻找对人类皮肤损伤治疗有帮助的方法。

他们通过干细胞治疗、生物材料等手段，成功地实现了动物皮肤的完全再生，为人类皮肤再生治疗提供了新思路。

Ｌ Ｓ ， ４小 时 后 激 发 注 射 Ｄ Ｂ 由此 造 成 的 急 性 肝 坏 死 在 生 Ｐ）２ Ｈ Ｖ， 化 、 组 织 病 理 学 方 面 与 人 类 肝 炎 比 较 相 似 。 目前 国 内 各 地 采 肝
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３２． ４
河北联合大学学报（ 医学版 ） ２ １ ０ ２年 ５月第 １ ４卷第 ３期
Ｊｕ ｌ ｆＨ ｂｉＵ ｉｄＵ ｉ ｒｉ （ ｅｌ ｃｅｃｓ ０ ２Ｍａ ，４ ３） ｏ ｍａ ｏ ｅｅ ｎｔ ｎｖ ｓｙ Ｈ ａｔ Ｓｉ ｅ）２ １ ｙ１ （ ｅ ｅ ｔ ｈ ｎ
肝 损伤 动 物 模 型 的研 究
物模型势在必行 。
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经腹腔接种 ０ １ Ｌ或 ０ ２ Ｌ Ｄ Ｂ Ｎ ．ｍ ． ｍ Ｈ Ｖ Ｄ Ａ阳性 的血清 。接 种 １ 周后 ， 分别颈外静脉抽血 ， 分离血清 ， ７ ℃保 存 ， 一０ 用地 高辛 标记
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徐 敏
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［ 关键词］ 肝损伤 动物模型 研究方法
５ １０ ） ６ ００
肝 功能检测指标 、 肝脏病理改变 与病 毒性肝炎 具有相 似性 。虽 然 病因不同 ， 但病理解剖 、 病理生理诸方 面改变与病 毒性肝炎接

小鼠肝脏移植模型研究及其临床应用肝脏移植是一种重要的治疗肝脏疾病的手段，但由于供体缺乏和排斥反应等问题，其临床应用受到了一定的限制。

为了更好地研究肝脏移植模型并探索其临床应用，科学家们运用小鼠作为模型进行了大量研究。

一、小鼠肝脏移植模型的建立小鼠肝脏移植作为一种动物实验模型，是用来研究肝脏疾病治疗和肝功能重建的有效手段。

研究人员运用小鼠同种、异种肝脏移植，成功模拟了肝脏移植术后肝移植组织修复、排异反应等生理过程，为肝脏移植的临床应用提供了重要参考。

在小鼠肝脏移植的模型建立中，需要进行供体与受体小鼠的筛选、肝脏获取和获取后的处理等多个步骤。

在特殊条件下，肝脏移植后的小鼠可以成功存活，而且肝脏移植后的组织修复和新陈代谢状态也得到了良好的恢复。

二、小鼠肝脏移植模型的应用和相关研究小鼠作为肝脏移植模型，极大地拓展了肝脏移植的研究领域。

基于小鼠肝脏移植模型，研究人员开展了关于肝脏移植的多个研究领域，例如肝脏再生、免疫学、肝细胞发育以及治疗肝脏疾病等。

小鼠肝脏移植模型也得到了广泛的应用。

例如，在研究肝脏造血干细胞分化和身份确定等方面，小鼠肝移植模型得到了广泛应用。

此外，小鼠肝脏移植还被用于评估局部和全身免疫反应，并为临床移植中的免疫抑制药物开发提供了基础。

不过，小鼠肝脏移植模型也存在一些不足。

例如，小鼠的生理结构与人类不同，导致肝脏移植效果需要配合其他调控手段才能发挥最大的治疗效果。

三、小鼠肝脏移植模型在临床应用中的前景小鼠肝脏移植模型研究的热潮给人们带来了极大的期待，希望能有效地促进肝脏移植的临床应用。

目前，小鼠肝脏移植模型已被广泛地应用于肝脏移植相关的新药研究、肝脏再生等领域。

未来，随着相关研究的深入推进，小鼠肝脏移植模型有望实现与临床应用更好的衔接，推动肝脏移植技术的发展。

综上所述，小鼠肝脏移植模型的建立和研究具有重要意义，为肝脏移植的临床应用提供了理论基础和参考。

虽然小鼠肝脏移植模型研究存在一些不足，但随着相关研究的深入探索，相信小鼠肝脏移植模型的临床应用前景会更加广阔。

肝 移 植 已 被 公 认 为是 治 疗 终 末 期 肝 病 的 最 ‘ 治 疗 手 效
中 叶 、 外 侧 叶 和 尾状 叶 ； 叶 问 分 界 明显 且 有 独 立 的 血 各
段 ，但 供 体 缺 乏 是 目前 阻 碍 肝 移 植 发 展 的 最 大 障 碍 之 一 一 Ｉ８ ９ ９年澳 大 利 医 生 ｓ ｏ ｇ … 功 施行 ｔ 界 上 首 例 活 体 肝 ｔｎ 等 成 ｒ Ｈ ＝ 移植 （ ｖ ｇ ｄ ｎ ｒｌ ｅ ｔ ｎ ｐａ ａ ｏ ， Ｄ Ｔ ． 后 许 多 肝 移 １ ｉ ｏ ｏ ｉ ｒ ｒ ｓｌ ｆ ｎ Ｌ Ｌ ）之 ｉｎ ｖ ａ ｍｉ 植 ｆ心 陆 续 开 展 这 一 术 １ Ｉ
［ 关键 词 ］ 活体 肝 移 植 ； 型 ， 物 ； 述 文 献 模 动 综 ［ 图分 类 号 ］ Ｒ ５ ． 中 ６ ７３ ［ 献 标识 码 ］ Ａ 文 ［ 文章 编 号 ］ １ ０ — ９ ４ ２ １ ） ５－ ３ — ３ ０ ７ １ ５ （０ ０ ０ 一 ４ ６ ０ ０
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段 ， 外侧叶可分为 Ⅱ、 左 Ⅲ段 ， 有外 侧 叶 分 为 Ⅳ 、 段 ， 状 叶 Ⅶ 尾 包 绕 下 腔 静 脉 ． 面 上与 有 外 侧 叶 相 连 作 为第 １段 ． 中 叶 表 左 为第 Ⅵ 段 ， 中 叶 可 被 分 为 Ｖ 和 Ⅷ 段 ． 各 段 范 围 大 小 与 人 右 但
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细胞膜特异 性结 合 ， 响其 完整 性 ． 起肝 细 胞 内 Ｃ 抖 增 影 引 ａ
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Ｐ ５ 活 ， 成 三 氯 甲 基 自由基 和 三 氯 甲基 过 氧 自 由基 ， ４ ０激 生 攻 击 肝 脏 细 胞 膜上 的磷 脂 分 子 ， 得 细 胞 膜 、 使 内质 网 膜 发 生 氯 烷 化 和 脂质 过 氧 化 ， 伤 细胞 膜 、 胞 器 ； 能 与 膜脂 质 和 蛋 损 细 还 白质 大 分 子 进行 共 价 结 合 ， 响 蛋 白质 代 谢 ， 且 破 坏膜 结 影 并
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福 建 医科 大 学 学 报
２０ 年 １ 第 ４ ０９ 月 ３卷第 １ 期
肝损 伤动 物模 型 研究 进展
张锦 雀（ 综述 ） 黄 丽英 （ ， 审校 ）
关 键 词 ： 肝 疾 病 ； 物 ， 氯 化 碳 ； 氨酚 ； 毒 四 醋 疾病 模 型 ， 物 动 中 图分 类 号 ： Ｒ ２ ；Ｒ ７ ３２ ５５ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ： １７ —１４ ２ ０ ）１０ ８ －３ ６ ２４ ９ （０ ９ ０—０ ６０
物 模 型 分 类 、 用 原 理 、 模 方 法 及 其 优 缺 点 等 研 究 进 展 作 作 造 综述 和探 讨 。 １ 化 学 性肝 损 伤 动 物 模 型
和 小 鼠 的肝 损 伤 模 型 ， 获 得 多 项 异 常 指 标 ， 型 复 制 简 便 可 模
易 行 ， 现 性 好 ， ＮＩ 对 动 物 机 体 氧 化 自 由基 反 应 系 统 的 重 Ａ Ｔ