蛋白多肽类药物的高分子载体材料研究进展

多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。

本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。

【关键词】【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。

本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。

【关键词】; 多肽蛋白质微粒制剂世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。

随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。

;;;基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。

因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。

而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。

本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。

1; 微球（microspheres）制剂;;;微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。

通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。

Journal of China Pharmaceutical University2020，51（4）：433-440学报蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展丁源1，陈新2，涂家生1*，孙春萌1**（1中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，南京210009；2国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）摘要蛋白及多肽类药物近年来越来越多地应用到疾病的预防、诊断和治疗之中，然而，蛋白及多肽类药物通常需要注射给药且缺乏长效剂型，给需要长期用药的慢性病患者带来困扰。

本文综述了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，包括缓释注射剂、植入剂、口服制剂以及经皮给药系统，并总结其缓释机制、研究进展和优缺点，以期为此类药物的剂型改良提供研究思路及理论参考。

关键词蛋白及多肽类药物；长效化；缓控释；剂型改良；进展中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2020）04-0433-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200407引用本文丁源，陈新，涂家生，等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：433–440.Cite this article as：DING Yuan，CHEN Xin，TU Jiasheng，et al.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugs［J］.J China Pharm Univ，2020，51（4）：433–440.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugsDING Yuan1,CHEN Xin2,TU Jiasheng1*,SUN Chunmeng1**1Center for Research,Development and Evaluation for Pharmaceutical Excipients and Generic Drugs,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China Abstract As one of the most important biological drugs,protein and peptide drugs have been increasingly used in the prevention,diagnosis and treatment of diseases in recent years.However,most of them need to be injected and lack of long-acting formulations,which brings many troubles to patients suffering from chronic diseases.In this review,we summarized the strategies for engineering long-acting formulations for proteins and peptides via preparation means,including extended-release injection,implant,oral preparations and transdermal drug deliv⁃ery systems,and analyzed their release mechanisms,research advances,advantages and shortcomings,thereby providing potential approaches for promoting the formulation improvement of these drugs.Key words protein and peptide drugs;long-acting performance;extended-and controlled-release;formulation improvement;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81972894,No.81673364),the Chinese Pharma⁃copoeia Commission"Reform of the Review and Approval System for Drugs and Medical Devices"Project(No.ZG2017-5-03)and the National Science and Technology Major Project for Drug Innovation(No.2017ZX0910*******)蛋白及多肽类药物通常具有特定的三维结构和作用位点，从而能够在体内发挥特异性的治疗作用，与传统药物相比有更好的临床有效性和安全性。

多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。

目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。

生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。

据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。

生物技术药物的基本剂型是冻干剂。

常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。

为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。

②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。

缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。

1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。

1.1埋植剂(implant)1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。

腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。

埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。

美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.009·综述·蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。

许多生物药物在体内都具有免疫原性，对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体（简称单抗）药物后可能会引起机体产生抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）。

ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响，主要包括：ADA 与药物结合，可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征；ADA 降低药物暴露水平可能使非临床毒理研究中药物毒性作用被部分掩盖，影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体（neutralizing antibody，NAb）会中和药物的活性，降低药物的药效作用；ADA 与药物及内源性同系蛋白结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应。

因此，在非临床药代动力学、药理和毒理研究中评价免疫原性有助于对研究结果作出更加合理的解释，是生物药申报临床试验的重要内容。

同样，免疫原性评价也是蛋白多肽类药物和单抗药物临床研究中重要的评价项目，是监管部门关注的重要内容。

在生物类似药物研发中，也是进行相似性比对的主要指标之一。

EMA、FDA、NMPA 相关技术指导原则中都要求检测此类药物的免疫原性，检测的要求越来越严。

蛋白多肽类和单抗药物免疫原性评价主要包括判定ADA 的存在与否、ADA 水平（抗体滴度）、是否具有中和能力、抗体产生比例和发展变化情况等。

有多种方法和技术可用于ADA 检测。

蛋白多肽类和单抗药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。

白蛋白在靶向给药以及长效给药系统的研究进展摘要：由于白蛋白材料具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等特点，使其在药物输送方面具有许多优越性，同时白蛋白含有许多表面活性氨基可供结构修饰，大大有利于载药白蛋白微粒在体内实现主动靶向性，近年来白蛋白在靶向给药系统中的应用得到了很大的发展；另外白蛋白的半衰期长、稳定性高等特征能有效延长蛋白类药物半衰期，与PEG修饰这种常用的延长药物半衰期的方法相比，更加有效，且通过白蛋白融合技术构建的蛋白有较高的表达水平，从而引起国内外研究者的重视。

关键词：白蛋白，载体，靶向，半衰期白蛋白为含585个氨基酸残基的单链多肽，是分子量为6.65×104的血浆蛋白，分子中含1 7个二硫键和1个游离的巯基，不含糖组分。

肝脏的合成速率约为0.7 mg/( h·克肝脏) -3(即10～15 g/d) ，平均半衰期为1 9d。

白蛋白在体内具有重要的生理功能，是血液总渗透压的主要调节物质，分解成氨基酸后能向周缘组织提供养分；可结合多种物质，如代谢物、调节物、维生素、金属离子及药物等，是许多内源性和外源性物质的仓储及转运的工具。

许多难溶性物质进入血管后可通过与白蛋白的结合而被运输。

研究中常用的白蛋白包括人血清白蛋白（human serum albumin，HAS）和牛血清白蛋白( bovine serum albumin，BSA) 。

白蛋白因其自身具有诸多优点，如安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等，使其在药物输送方面具有许多优越性，近年来白蛋白在靶向给药系统中的应用得到了很大的发展。

另外白蛋白半衰期长、稳定性高、表达水平高等特征也使得其大力应用于蛋白融合技术以延长药物半衰期。

近年来国内外研究人员对白蛋白的研究越来越重视，研究成果也层出不穷，本文将对其在提高药物靶向性和延长药物半衰期方面的应用加以综述。

1.白蛋白提高药物靶向性作用的研究进展靶向给药系统（targeting drug delivery system, TDDS），一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载体的作用特异性地浓集于靶部位的给药系统。

多肽及蛋白类药物微球的载体材料、制备以及突释现象中国组织]:程研究与l临床康复第,2眷,D2008—03—04出版JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchMarch4.2008V o1.12,No.10多肽及蛋白类药物微球的载体材料,制备以及突释现象★lf丹Cardermaterials,preparationandfastreleaseofpolypeptideandproteinmicrospheres WangDanAbstract:Polypeptideandproteinmicrospherescanelevatedrugavailability,butdrugdevita lizationanddrugfastreleasecan resultinsideeffectsduringmicrospherepreparation.Fastreleaseinthebodyisaburningquest ionfactinginvestigatorswho studyingmicrospherecontrolledreleasesystem.Relativemolecularmass,concentration,str uctureanddrugcontentofthepolymercangreatlyaffectdrugfastrelease.Fastreleasecanbecontrolledbystructuralmodification,us ingadditives,controllingparticle diameterofmicrospheresanddecreasingdrugcontent.WangD.Carriermaterials,preparationandfastreleaseofpolypeptideandproteinmicrospher es.ZhongguoZuzhiGongchengY anjiuyuLinchuangKangfu2008;12(10):1931-1934(China)[/zglckf/ejournal/upfiles/08-10/10k-193l(ps).pdf]摘要:多肽及蛋白类药物微球在提高药物的利用度的同时,存在的主要要问题足微球制备过程中药物失活及药物突释而产生的毒副作用.微球进入体内后的突释现象已成为微球控释系统研究背面ll 备的一个急待解决的问题.聚合物的_村I对分子质鼍,浓度,结构及载药量,药物含量对药物突释产生重要的影响.采用结构修饰,聚合物联用,选用添加剂,控制微球粒径,降低微球载药量等方法控制突释程度取得一定效果.关键词:多肽及蛋白类药物:缓释微球:载体材料:制备工艺:药物突释王丹.多肽及蛋白类药物微球的载体材料,制备以及突释现象[J】-中国组织工程研究与临床康复,2008,12(10):1931.1934[WWW.zglckf.conv'zglckffejournal/upfiles/08-l0/1Ok-l93l(ps).pdf]0学术背景随着生物技术的高速发展,多肽蛋白质类药物不断涌现,体现出了确切的药用价值.然而由于蛋白,多肽类物质分子大,普遍具有稳定性差,生物利用度低,体内生物半衰期短,极易被生物体内的酶分解等缺点,使它们在治疗学领域的应用受到很大限制.如将大分子药物通过可生物降解微球系统给药,不仅能有效防止药物在体内很快降解,还可能靶向送达体内有效部位,达到缓释长效目的.近年来,人们对多肽和蛋白质药物的控制释放进行了比较广泛的研究,通过适当的载体材料对药物进行微囊化而提高其稳定性及生物利用度.本文对多肽及蛋白质药物控制释放载体材料,制备方法,药物突释的影响因素进行分析,以了解多肽及蛋白质药物微球的研究现状及存在的问题.1问题的提出问题1:在长期的缓释过程中,如何保持多肽/蛋白类药物的生物活性?}ssNl673.8225CN2i.i539,RCODEN:ZLKHAH目前,多/tk/蛋白类药物的缓控释制剂尤其是生物可降解微球引起了研究者的广泛关注,微球制剂新技术经过几十年的研究已逐渐成熟,然而在制备多肽蛋白质药物微球给药系统中依然存在很多问题.药物载体是药物释放体系的重要组成部分,也是影响药效的主要因素,选择哪些药物载体材料对这类物质进行微囊化可提高其稳定性?聚乳酸微球以其良好的生物相容I陛已成为重要的组织工程载体形式,但制成的蛋白载药微球使蛋白质药物容易部分失活或完全失活导致有效药物的利用率大大降低,临床应用不理想.影响多肽/蛋白类药物活性降低的因素有哪些?不同的制备工艺是否可以造成蛋白质天然结构的改变和生物活性的丧失?应该如何提高载体材料的制备工艺?问题2:如何降低多肽/蛋白类药物微球的突释室?包封率和突释率是评价微球制剂的两个最重要的指标.突释问题是限制多肽及蛋白类微球广泛应用的一个关键技术问题.制剂在进入体内的第一天前后会迅速大量地释放药物,这种现象被称为"突释".由于给药初期的突释有可能导致血药浓度接近或超过中毒水平,产生明显的毒副作用.如何提高药物的包封率?如WangDan,Pharmacist—in-charge,DepartmentofPharmacy.ShenyangSeventhPeople'sHospita1.Shenyang110003,LiaoningProvince,China*************Received:2o07-Il一26Accepted:2008—0I一20沈阳市第七人民医院药剂科,辽宁省沈阳市l1OOO3王丹,女,1963年生,辽宁省沈阳市人,汉族,2000年吉林大学毕业,主管药师,主要从事药学工作.**************『}]嘲分类~J-:R692艾献标kB史鳊:1673—8225f20081f0—0f93f一04收稿日期:2OO8—1f一26修日日期:20084)I一20(07—50-『1—6570/LYHQ)l93l7wwzgfc.王丹.多聩及蛋白类药物微球的载体料,锄备以致突释现象何减少微球的突释率,控制突释程度?突释控制技术易受哪些因素影响?已成为微球控释系统研究者面临的一个急待解决的问题.只有解决上述问题才有可能实现精确控制释放和靶向定点释放.2问题的讨论2.1多肽和蛋白质药物控制释放载体材料用作多肽和蛋白质药物制剂的载体材料一般分为天然高分子材料和合成高分子材料.天然高分子材料包括壳聚糖,海藻酸及其盐类,明胶等,合成高分子材料主要为聚酯类,如聚乳酸,乳酸/羟基乳酸共聚物等.2.1.1壳聚糖壳聚糖是一种生物相容性好,毒性低,可生物降解的多糖,由于粘附性高,生物相容性好,无毒无副作用,能够有效促进生物大分子渗透,被广泛应用于药物载体和医用辅助材料.有研究…采用基于壳聚糖与聚阴离子(多聚磷酸纳)间静电作用的离子凝胶化方法.以牛血清白蛋白为模型,在室温下制备了包载蛋白质的亲水性壳聚糖纳米颗粒.研究显示这种壳聚糖纳米颗粒对丙种球蛋白具有良好的缓释作用.有研究[2-31将低分子量壳聚糖和三聚磷酸钠以一定的浓度和体积配比在室温下搅拌,制得了壳聚糖和经聚乙二醇修饰的壳聚糖纳米粒子,并利用牛血清蛋白作蛋白质模型药物,增加牛血清白蛋白的初始浓度可提高纳米粒子对牛血清白蛋白的包封率,体外释放实验在初期的突释量明显减小,载药纳米粒子突释之后均呈现缓慢而持续的释放.2.1.2海藻酸钠海藻酸钠又称海藻胶,褐藻酸钠或海带胶,从褐藻或细菌中提取出的天然多糖,由O【一L一古洛糖醛酸(G段)与其立体异构体D—D一甘露糖醛酸(M段)2种结构单元,以3种方式(MM段,GG段和MG段)通过(卜4)糖苷键链接而成的一种无支链的线性阴离子共聚物.海藻酸钠是无毒,生物相容性好,无免疫原性,可降解的天然生物高分子材料.当遇到二价或三价阳离子时,形成水凝胶,海藻酸钠的这种良好的成型和成膜特性, 使其适于作为释放或包埋药物,蛋白与细胞的微囊.贾云等【4应用牛血清白蛋白为模型药物,海藻酸钠(Alg)为包埋材料制备微囊,结果显示,用海藻酸钠作为包埋材料具有良好的包埋率,微囊在制备过程中,牛血清白蛋白没有受到破坏,保持了结构的完整性;用海藻酸钠作为包埋材料对蛋白有一定的缓释效果,突释效应也并不十分明显.2.1-3海藻酸钠/壳聚糖共混药物载体材料海藻酸钠和壳聚糖都是天然多糖,具有生物相容和生物降解的特点.海藻酸钠与多价阳离子(如钙离子)接触时瞬时凝胶l932化,从而在温和条件下实现了对蛋白质药物的包埋【51.这一简单的制备过程避免了高温,有机溶剂及其它有害的条件,有助于保持蛋白质的生物活性.壳聚糖具有独特的阳离子特性,可以与海藻酸钠(聚阴离子)通过正,负电荷吸引作用,在海藻酸钠微囊表面复合一层聚电解质半透膜.从而提高微囊的稳定性和载药量,并可调节药物释放速度.所以海藻酸钠/壳聚糖微球应用于多肽蛋白质的给药具有独特的优越性,近年来已引起相当重视.目前,在多肽蛋白药物控释研究方面,壳聚糖一海藻酸钠微囊主要被用作1:2服控释制剂.有研究【6】采用乳化法制备了可注射用壳聚糖一海藻酸钠微囊,其粒径小于200um,牛血清白蛋白作为模型药物在微囊中的包埋率可超过50%.通过壳聚糖在海藻酸钠微囊表面的复合,牛血清白蛋白从微囊中的持续释放时间从几个小时延长到半个月以上.付加雷等l用壳聚糖和海藻酸钠为原料,制备干扰素2-tau微囊,结果显示其制备简单快速,干扰素2-tau包封率很高,并且具有肠溶缓释作用.李军等隅采用乳化凝胶法研制壳聚糖一海藻酸钠包被的猪血红蛋白微囊,研究结果表明壳聚糖一海藻酸钠一血红蛋白微囊具有较佳的形态和较小的粒径,平均粒径1um,血红蛋白在微囊中包埋率超过90%,从微囊中持续释放时间达1个月以上.壳聚糖一海藻酸钠微囊具有PH的敏感性,根据药物的吸收特点,调节壳聚糖和海藻酸钠的浓度,使其在不同pH值膨胀释放药物,以达到药物的最佳吸4t-ff,l用. 壳聚糖一海藻酸钠微囊制备条件温和,不需要有机溶剂, 适合于有生物活性的蛋白质类药物,且其来源丰富,成本低廉,是很有前途的缓控释给药载体.石晓丽等l用壳聚糖与海藻酸钠通过聚电解质络合反应制备成壳聚糖/海藻酸钠微囊,以干扰素为模型药物,结果显示微囊的粒径为1mm左右.其干扰素的包封率达90%以上,微囊在模拟胃液(pH1.0)中,3h药物释放不到5%;在模拟肠液(pH7,4)中,3h药物释放近100%.壳聚糖/海藻酸钠微囊有可能成为蛋白质类药物1:2服控释制剂的载体.2.1.3聚乳酸类近年来人工合成的可生物降解高分子材料作为蛋白质和多肽的输送载体,受到了高度重视, 并广泛地应用于医学领域的科学研究.目前最常用的生物可降解聚合物为聚乳酸和聚乳酸一羟基乙酸共聚物,因其具有良好的安全性和生物相容性,不会引起明显炎性反应,免疫反应和细胞毒性反应,并且降解速度可以根据需要灵活调整,从而成为可缓释微球的首选壁材Il"J.由英才等¨1用具有生物降解性和血液相容性的聚乳酸为载体材料,以牛血清白蛋白为多肽,蛋白质药物的模P.O.Box1200,**********************************王丹多甑及蛋8类药物微球的载体材料铂备以及突释现象www.zglckf.co 型化合物,分别用相分离法和溶剂萃取法制备出了聚乳耐牛血清白蛋白微球,结果表明用上述两种方法制备的聚乳酸/牛血清白蛋白微球均具有可控释放牛血清白蛋白的功能,含明胶的聚乳耐牛血清白蛋白微球具有更长的牛血清白蛋白释放周期.郑彩虹等¨3J以牛血清白蛋白为模型药物采用修饰的乳化,醇洗法制备小粒径海藻酸微囊,再以壳聚糖孵育制得海藻酸一壳聚糖双层微囊,并进一步用聚乳酸包裹制得复合微球.提高了蛋白药物的包封率,同时通过减少牛血清白蛋白的泄漏,减少了药物的突释,并可通过调节聚乳酸比例调节药物的释放.2.2多肽/蛋白质类药物微球制备方法成功开发一种蛋白质药物的微球给药系统,不仅要求有适宜的载药量,合适的粒径分布范围,而且要求所包封的蛋白质药物稳定,可控制释药速率,突释小.微球的制备方法对微球上述特性有着非常重要的影响.目前微球制备中常用的方法有溶剂挥发法,喷雾干燥法,相分离法和乳化交联法,近年又发展了新的微球制备技术,如采用低温喷雾提取法和超临界流体技术.2.2.1溶剂挥发法溶剂挥发法包括水/油/水复乳溶剂挥发法,固体/,do/水乳剂溶剂挥发法和油/,do乳剂溶剂挥发法三种.水/油/水复乳溶剂挥发法是制备载蛋白质微球最常用的方法.蛋白质为亲水性药物,先将其溶于水或磷酸盐缓冲液,另将载体材料溶于有机溶剂(多用二氯甲烷,有时也采用毒性较小的乙酸乙酯),将二者混合,超声乳化形成水/油初乳,将初乳转移到另一含有乳化剂的水相中制成水/油/水型复乳,不断搅拌萃取挥发有机溶剂,使高分子材料固化成球,最后收集微球,洗涤,干燥.该法广泛适用于许多高分子材料,最为常用的是聚乳酸和聚乳酸一羟基乙酸共聚物.李玲玲等[141以乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶液为有机溶剂,以单甲氧基聚L,.s-醇一取DL一乳酸为膜材的水/ 油/水复乳分步固化法制务蛋白质药物控释微球,结果表明,当外水相盐浓度增大至1.5%时可将释放率由22%提升至45%,是一种较好的加快微球释药速率的途径,通过选择适当的外水相盐浓度,可达到所期望的药物释药速率. 这一方法的优点在于蛋白质溶液以水溶液的形式被包封,使工艺放大成为可能,并且可以得到较高的包封率.但该法在保持蛋白质的稳定性上仍存在着一些问题, 即在制备,贮存,释药过程中蛋白质结构,构象的改变和蛋白质完整性的丢失.固体/,do/水乳剂溶剂挥发法是将固体蛋白质分散于含高分子材料的油相,再加入连续相水相制备固体/油/水型乳剂,蒸发除去高分子材料的溶剂,分离干燥即得微球.为了有效地包裹蛋白质,需要将蛋白质材料jssNi673.8225CN2i—i539/RCODEN:ZLKHAH微粉化.这种方法在保持蛋白质的完整性上比水/,do/水法优越,因为避免了蛋白质溶解于水相并与有机溶剂接触所造成的不稳定.为提高蛋白质的稳定性,在初始的冻干过程中常加入稳定剂.油/油乳剂溶剂挥发法乳剂的外相为油相,内相为有机溶剂.将蛋白质药物分散于含成囊材料的第一油相,与第二油相乳化形成油/油型乳剂,连续蒸发除去材料的溶剂,分离可得到微球.2I2I2喷雾干燥法喷雾干燥技术则是一种快速的一步微囊化过程,药物以固体粉末形式通过高速匀质机分散到高分子材料的有机溶液中,再用喷雾法将此混合物喷入热气流使溶剂迅速挥发,得到固化微球,真空干燥除去残留溶剂[15-161o分为溶液/喷雾干燥,乳剂/喷雾干燥,喷雾冷冻干燥,喷雾液中冷冻及低温喷雾提取等制备工艺.有研究【1用喷雾干燥工艺制备出壳聚糖微球,制得的壳聚糖微球呈规则的球形,粒径小,形态好,获得令人满意的结果.喷雾干燥工艺制备微球是一个物理过程,参数易控,操作简单,节省时间,且条件温和,条件温和,制得的微球具有包封率高,微球粒径大小均匀,可控制粒径范围和释药速率等特点.其缺点是仪器设备投资较大,蛋白质药物在均匀分散到高分子材料有机溶液前需雾化冻干成粉末,以减小蛋白质颗粒的大小,制备过程中也有可能造成微球粘连以及敏感蛋白质药物的变性失活.2.2.3相分离法相分离又称凝聚作用,是制备微球的主要工艺之一,其工艺基本步骤为在高分子材料溶液中将药物溶解或分散成混悬液或乳状液,通过降低温度,调节pH值或加入脱水剂,非溶剂等方法,使高分子材料溶解度降低而从溶液中析出,最后固化成球.相分离过程主要用于水溶性药物,如蛋白质,多肽,疫苗等.相分离过程是一个复杂的过程.虽然该方法能成功地制备微球,但需要消耗大量的有机溶剂,而且容易导致蛋白质失活,除去微球中的残留有机溶剂也存在困难.这些都阻碍了相分离技术的应用.2.2.4超临界流体技术采用超临界流体技术制备微粒制剂能尽可能少用有机溶剂,并在制备过程中能控制微粒性质.通常使用超临界流体制备微球的方法有超临界溶液快速膨胀,气体抗溶剂以及超临界抗溶剂等3种.然而,对该技术的研究还不是很深入,目前尚未见到比较理想的包封率和回收率,体外和体内药物释放的数据也不多.2,3多肽/蛋白质类药物释放过程中突释的影响因素多肽及蛋白质药物微球突释的原因,一般从以下两个方面来解释,首先是因为药物分子和聚合物分子之间的相互作用太弱,导致药物很容易从微球进入释放介质中.其次药物在微球中的分布导致了突释,多肽及蛋白质疏松地吸附在微球表层,或包埋在微球的表层,在微球释放初期,药物从微球中的孔洞和缝隙中释放出来导致突释现l933wwmzglc…l壬丹多驮及蛋白类筠物微球的载体秘料锄冬匕土硬突释现象象的发生.23.1聚合物的相对分子质量微球表面的孔隙率和内部的致密度与突释效应直接相关,而这两者又与聚合物分子量直接相关.就材料本身而言,聚合物的相对分子质量越大,分子结构排列越整齐,生物降解速度越慢.也就是说分子量越高,吸水能力越弱,水解速率越慢.突释受聚合物相对分子质量的影响,但具体如何影响说法不一,一种说法是:聚合物的相对分子质量越低,蛋白质的突释越高,一方面是因为相对分子质量低的聚合物在有机溶剂中的溶解度比较大,导致固化变慢,制得微球的表面孔隙较多;另一方面,是因为相对分子质量低的聚合物制得的微球粒径较小,药物扩散的表面积相应较大.另一种说法是在一定相对分子质量范围内,聚合物相对分子质量越大,与药物之间的相互作用越弱,则微球突释程度越严重,这是因为聚合物分子和药物分子之间的相互作用在其中起了重要的作用.2.3.2聚合物的浓度分散相的浓度越低,会导致更多的水从连续相和内水相进入,在分散相固化之前形成水性的孔隙和通道,一旦微球干燥后,水性通道会变得中空,药物便从中扩散导致突释,提高聚合物浓度可以提高微球的包封率.233聚合物的结构聚合物的化学结构不同,水解的速率不同.一般多聚物的亲水性越强,突释越大,释放速度越快.例如聚合物中羟基乙酸的含量越高,聚合物的亲水性越强,从释放介质中吸收的水分越多,突释就越明显,反之亦然.2.3.4载药量/药物含量聚合物中的药物含量与释放速率密切相关,载药量增加,突释增加.当微球处于释放介质中时,表面吸附的蛋白形成了充满水的通道,使得微球中相应部位蛋白质得到充分的溶解.由于这些通道的大量形成,高的蛋白质含量导致了高的突释效应. 3小结通过对各影响因素加以适当优化与控制,可在一定程度上减少微球的突释率.多肽蛋白类药物的亲水性较强,因此突释效应较严重.采用化学手段进行结构修饰, 制成亲水性较弱的前药,可减少因水溶性较大引起的突l934释.将聚乳酸和聚乳酸一羟基乙酸共聚物等多种聚合物材料以适当的比例混合,利用药物与聚合物亲和力的差异,控制药物在微球中的分布,可起到降低微球突释量的作用.采用复乳一溶剂挥发法制备多肽蛋白类药物微球时,在内,外水相或油相中加入合适的添加剂,可有效控制微球突释水平.多肽蛋白质类药物微球给药系统是一项很有前景的技术,然而国内外对突释机制及控制突释措施的研究都还处于起步阶段,蛋白质多肤类药物微球的包封率和突释问题尚需进一步研究.4参考文献吴萍,何晓晓,王柯敏,等,基于壳聚糖载体的蛋白质药物纳米颗粒制备研究【J1瑚南大学(f1然科学版),2007,34(9):7l一73徐咏梅,杜予民.低分子量壳聚糖纳米粒子缓释蛋白质药物性能的研究….武汉大学(理学版),2003,49(4):470.474徐淑芳,徐咏梅,陈建钢.壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备,表征及其缓释蛋白质药物性能….武汉大学:理学版,2004,50(6):721-725贾云,戴传云,赵宏伟,等.海藻酸钠微囊对蛋白质控制释放的分析IJ1.重庆大学:自然科学版,2008,28(10):108.1l0 EffectofCa",Ba",andSronalginatemicrobeads.Biomacromolecules.2006;7(5):1471—1480舒晓正.朱康杰.壳聚糖一海藻酸钠微囊对蛋白质控制释放的研究『J1rI力能高分子,1999,l2(4):423.430付加雷,宋长征,张更林.壳聚糖一海藻酸钠微囊对干扰素.tau的控释作用【J】.中国海洋药物杂志,2006,25(5):28.30李军,张继娟,赵兴娟,等.壳聚糖海藻酸钠包被猪血红蛋白微囊的制备IJ1.海南大学:自然科学版,2006,24(3):239—242石晓丽,徐军,张雪梅,等.干扰素壳聚糖,海藻酸钠微囊控释制剂载体的初步研究IJ1.中国生物制品学杂志,2007,20(2):ll7.1l8 WangJ,WangBM,SchwendemanSECharacterizationofthe initialburstreleaseofamodelpeptidefrompoly(D,L—lactide—CO—glycolide)microspheres_JControl Release,2002;82(2-3):289—307SinghL,KumarRatnerBD,Generationofporousmicrocellular85/15poly(DL—lactide—CO—glycolide)foamsforbiomedical applications.Biomaterials.2004;25fl3):26l1—2617由英才,伍国琳,李鑫.生物降解多肽和蛋白质药物的控制释放研究IJ1.南开大学:自然科学,2002,35(1):99—103郑彩虹,梁文权,虞和永.海藻酸.壳聚糖.聚乳酸羟乙醇酸复合微球的制备及其对蛋白释放的调节『J】.药学,2005,40(2):l82一l86李玲玲,盂凡涛,夏新,等.改善蛋白质药物PELA控释微球释放性能的研究【J1.中国生物1程杂志,2005,25(2):25.30 CostantinoHR,FirouzabadiahL,HogelandK,eta1.Protein spray—freezedrying.Effectofatomizationconditionsonparticle sizeandstability.PharmRes,2000;l7(11):1374—1383 WebbSD,GolledgeSL,ClelandJL,eta1.Surfaceadsorptionof recombinanthumaninterferon-gammainlyophilizedandspray.1yophilizedformulations-JPharmSci,2002:9l(6):1474-87白洁,何应.喷雾干燥技术在蛋白,多肽类药物微球制备中的应用『J】.药学进展,2007,3l(7):298.302P.O.Box1200,**********************************●23456789●¨Bn。

蛋白质和多肽类药物分子化学修饰的研究进展
姜忠义;高蓉;许松伟;王艳强;高岩
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2002(023)002
【摘要】目的蛋白质、多肽等药物分子免疫原性和毒副反应的存在及体内作用时
间短等问题限制了其应用,这可以通过化学修饰部分或全部加以克服.随着生物大分
子构效关系逐步得到揭示,生物大分子化学修饰的研究迅速发展.此文对蛋白质、多
肽等药物分子化学修饰的国内外研究现状和发展动态加以评述,包括化学修饰原理、化学修饰方法、修饰后药物分子的应用等.
【总页数】3页(P102-104)
【作者】姜忠义;高蓉;许松伟;王艳强;高岩
【作者单位】天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072;天
津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072
【正文语种】中文
【中图分类】Q516
【相关文献】
1.蛋白质及多肽类药物的研究进展 [J], 任景文;杜晓红;张国风
2.多肽、蛋白质类药物新型给药系统的研究进展 [J], 温辉;戴亚妮;周红
3.提高蛋白质、多肽类药物稳定性的研究进展 [J], 李治国;高静;郑爱萍
4.多肽及蛋白质类药物智能化原位凝胶控释给药系统研究进展 [J], 崔苏镇;彭学莲;邓树海
5.多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展 [J], 徐雄波;赖莎;杨帆
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蛋白多肽肺部给药研究进展近年来，随着生物医药技术的不断发展，蛋白质多肽肺部给药成为了尽管研究热点。

肺部给药是一种非常理想的给药途径，它具有吸收迅速、药效高、剂量易于控制等诸多优点，尤其对一些难以通过口服给药途径的药物来说，肺部给药可以克服口服给药的缺陷。

此外，肺部给药的药物低毒性、低副反应，是迄今为止最安全的给药方式之一。

因此，蛋白质多肽肺部给药领域的研究引起了广泛的关注和重视。

1、蛋白质多肽药物及其应用蛋白质多肽是一种由多个氨基酸残基组成的生物高分子，分子量一般在6000-10000之间，由于其具有高度特异性、高效治疗、安全性等优点，被广泛应用于药物治疗领域。

蛋白质多肽药物包括部分剪切酶抑制剂、利妥昔单抗、沙利度胺、糖皮质激素、肝素、白蛋白等。

在糖皮质激素类药物中，布地奈德是一种适用于过敏性鼻炎、哮喘等呼吸系统相关疾病的常用治疗药物。

在肝素类药物中，肝素盐酸盐、依诺佐肝素等普遍应用于防治深静脉血栓。

2、蛋白质多肽肺部给药的研究现状在肺部给药的研究中，针对蛋白质多肽类型的药物，研究人员开始尝试使用肺部给药途径，以期提高药物吸收效率、减少药物在体内的代谢和降低药物在体内的毒性。

因此，蛋白质多肽肺部给药途径成为了当前该领域的研究热点之一。

目前，国内外有许多研究团队致力于蛋白质多肽的肺部给药途径的研究，该研究领域在药品的性能、剂量、次数等方面都获得了重要进展。

许多研究中，研究人员通过改变蛋白质多肽的结构以提高其肺部选结、尝试使用吸入剂或气溶胶的形式给药等方式，以实现肺应用。

同时，还有研究人员致力于利用基因工程技术制造蛋白质多肽型药物以便进行肺部给药研究。

3、蛋白质多肽肺部给药的研究进展及意义蛋白质多肽肺部给药的研究已经成功地应用于药物治疗领域。

例如，布地奈德通过肺部递送给药已广泛应用于过敏性鼻炎、哮喘等疾病，其疗效已经得到证实。

又如，利妥昔单抗通过肺部给药后，其生物利用度能够显著提高，适应于肿瘤治疗领域。

多肽药物及蛋白质药物的新型制备技术研究多肽（peptide）是由氨基酸组成的短链生物分子，它可以用于人体疾病的治疗，而蛋白质（protein）是由多个氨基酸组成的长链生物分子。

多肽药物和蛋白质药物的研究紧贴当前的医学发展，随着人类对于疾病治疗的要求越来越高，要求药物更加精准和高效，制备多肽药物和蛋白质药物的新型技术应运而生。

一、早期制备技术早期对于多肽和蛋白质的制备技术主要有两种方式：天然提取和化学合成。

天然提取方法主要是从动物或人体组织中提取多肽或蛋白质，然后经过人工分离纯化。

这种方式具有较高的成本和污染风险，并且无法获得足够纯度的药物。

化学合成是另一种重要的多肽和蛋白质制备方式，这种方法通过化学反应，逐步合成出目标分子。

但是，化学合成制备过程中容易产生不完整反应产物和不易去除的副产物，因此需要更高的技术水平、劳动力和时间成本。

二、新型制备技术近年来，随着技术的不断发展，多肽和蛋白质药物的新型制备技术逐渐产生。

下面将围绕三个方向详细介绍。

1. 基因工程技术（genetic engineering）基因工程技术是制备多肽和蛋白质的一种重要方式。

它通过人工创造DNA序列，或是修改天然基因序列，使得细胞或微生物表达特定的多肽或蛋白质。

这种方式具有可重复性强、成本低、无需天然的储备物质、不易受环境影响等优点。

通过人工修改基因和表达蛋白质，大量制备出对人体有益的蛋白质，不仅有助于缓解药物供需紧张的状况，同时也为疾病治疗带来了新希望。

2. 表达技术（fusion protein technology）表达技术是指将多肽与其他分子进行融合，从而实现药物的制备。

这种方法对于表达量的限制较大，可以用共表达或是多值化等技术适当提高表达量。

同时，将多肽融合到高表达的载体蛋白质中，利用载体蛋白质结构中的细节优势提升多肽在人体内的生物活性和稳定性，为制备更好的治疗药物提供了新的思路。

3. 纳米技术（nanotechnology）纳米技术是一种通过调整中药材制备条件，将多肽药物或蛋白质转变为纳米级别的物质，并利用纳米粒子的特殊物性优势，实现更高的药效和低毒副作用的制备技术。

蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展药剂学院系：化工与能源学院专业：制药工程班级：2020级2班姓名：耿龙岗蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展引言随着生物技术的高速进展,最近几年来有大量基因工程药品进入市场,将成为21世纪的重要药品。

基因工程药物大多属蛋白质及多肽类,这种药物相关于一样的西药来讲有其自身的特点,为生物药剂学、制剂学带来一系列问题。

这种药物的特殊性要紧表此刻:稳固性较差,诸多因素如温度、pH值、辅料的应用等均会阻碍其稳固性;在制剂进程中还需注意热原、微生物的污染;由于相对分子量较大,在血液中半衰期较短,在体内易被酶解等特点,因此需频繁给药。

如用于抗病毒、抗肿瘤的IFN-r的冻干粉针剂,需持续利用9mo以上。

长期用药存在许多不便,注射给药也增加病人的痛楚。

因此研究者从多方面进行了该类药物给药系统的设计,要紧目标是控、缓释制剂。

结合目前国内外研究的进展，从给药途径区分蛋白质、多肽类药物有以下几种制剂：一、注射给药途径的制剂目前利用的蛋白质、多肽类注射剂多采纳冻干技术以提高药物的稳固性,但不能解决频繁用药的问题,要解决那个问题需引入控、缓释制剂的应用。

控释黄体激素释放激素(LHRH)微球注射剂是研究最深切、最成功的新制剂,第一次上市的控释多肽微球注射剂为1986年由法国lpsen生物技术公司生产的LHRH类似物曲普瑞林(tryptorelin)微球注射剂。

每注射一针,可缓释药物达1mo[1]。

美国Genetech公司研制的IFN-r微囊制剂可缓释达1mo[2]。

关于这种药物制剂,目前研究的方式要紧究最多的是微粒递释系统。

有[3]:将多肽类药物微囊化,使药物从微囊中缓慢释放出来;将多肽包裹于脂质体中,使多肽从脂质体中缓慢释放出来;在注射液中加入高分子聚合物(如透明质酸)提高粘度,延缓药物扩散速度等。

其中研究最多的是微粒递释系统。

另外,还有一些高新技术也正在应用于这方面的研究,现别离介绍如下。

1、多肽微球、微囊注射剂系指采纳生物可降解聚合物,专门是丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)为骨架材料,包裹多肽,蛋白质类药物制成的可注射微球剂。

多肽药物的研究进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展，多肽药物已成为药物研发领域的重要分支。

多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物，具有广泛的生物活性，能够参与和调控众多生理和病理过程。

多肽药物的研究与应用，对于创新药物开发、提高疾病治疗效果、降低药物副作用等方面具有重要意义。

本文旨在综述多肽药物的研究进展，包括多肽药物的发现与设计、多肽药物的合成与修饰、多肽药物的生物学活性及其在临床应用中的潜力等方面，以期为多肽药物的未来发展提供有益的参考和启示。

本文将首先回顾多肽药物的发展历程，阐述多肽药物在医药领域的重要地位。

接着，将重点介绍多肽药物的发现与设计策略，包括基于结构的药物设计、基于序列的药物设计以及基于生物信息学的药物设计等。

在此基础上，本文将详细讨论多肽药物的合成与修饰方法，包括固相肽合成、液相肽合成、化学修饰以及生物修饰等。

还将对多肽药物的生物学活性进行深入研究，包括多肽药物与受体的相互作用、多肽药物的药效学以及多肽药物的药代动力学等。

本文将展望多肽药物在临床应用中的前景，探讨多肽药物在肿瘤、感染、免疫性疾病等领域的治疗潜力。

通过本文的综述，旨在为读者提供一个全面而深入的多肽药物研究进展概览，为推动多肽药物领域的发展提供有益的借鉴和指导。

二、多肽药物的设计与开发多肽药物作为一类具有广阔应用前景的生物活性物质，其设计与开发一直是药物研发领域的研究热点。

随着生物技术的快速发展，多肽药物的设计与开发已经取得了显著进展。

在设计方面，研究者们利用计算机辅助药物设计（CADD）和基因工程技术，针对特定疾病靶点设计出具有高效、低毒、高特异性的多肽药物。

CADD技术可以通过模拟药物与生物大分子的相互作用，预测多肽药物的生物活性，从而指导多肽序列的优化和改造。

基因工程技术则可以通过基因重组和表达，获得大量具有特定生物活性的多肽药物。

在开发方面，多肽药物的研发过程包括多肽的筛选、优化、合成和临床前研究等阶段。

第2卷第3期中国药剂学杂志Vol. 2 No. 3 2004年5月C h i n e se J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c s May 2004 p58文章编号：（2004）03-0058-09蛋白多肽类药物给药系统的研究进展王璞, 王思玲(沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016)摘要：目的总结近几年来蛋白多肽类药物的各种给药方式和主要应用。

方法综述。

结果综述了近几年多肽蛋白类药物给药系统。

包括传递体、脂质体、微球、毫微球和毫微囊等的主要应用。

结论蛋白质、多肽药物在注射剂以及非注射途径给药均有应用，且具有一定的缓释作用、靶向性，在蛋白质、多肽给药系统中有着广泛的应用前景。

关键词：药剂学；研究进展；综述；给药系统；多肽；蛋白质中图分类号：R94文献标识码：A随着重组DNA技术的发展，基因工程蛋白多肽类药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数目越来越多。

与传统的化学合成药物相比，肽类药物具有不良反应小。

易吸收等特点，但由于此类药物在胃肠道中极易被蛋白质酶水解，因而一般仅限于注射给药；普通的肽和蛋白质经口给药后因生物利用率低，除一些极个别的药物，一般的肽或蛋白质给药难以达到治疗水平。

其次肽类药物在循环系统中生物半衰期短，以致于不得不反复注射，给患者造成极大的痛苦。

为增加药效，降低其毒性（主要是抗原性）方便给药，人们对各种给药系统（drug delivery system DDS）进行了探索，主要包括传递体、脂质体、微粒或毫微粒、微囊或毫微囊以及体内埋植泵系统等，并取得了长足的进步。

1传递体（transfersome）所谓传递体是指具有高变形能力，并能以皮肤水化压为压力，高效穿透比自身小数倍的孔道的类脂聚集体，亦称为柔性纳米脂质体。

1996年，德国慕尼黑工业大学医学生物物理系的Ceve等发表了有关新型药物经皮渗透载体——传递体的系统研究报告。

蛋白多肽类药物聚乙二醇化修饰研究进展作者：杨旭贡济宇来源：《中国当代医药》2012年第31期[摘要] 近年来，越来越多具有生物活性的蛋白多肽类药物被发现，因其生理功能上的高效性及专一性而广泛用于治疗各种疾病。

但由于其在体内易被降解，且生物半衰期短，使其应用受到了限制。

通过化学修饰的方法，可以延长蛋白肽类药物的生物半衰期，提高药效，降低副作用。

聚乙二醇能有效增加蛋白多肽类药物在体内的稳定性，本文就聚乙二醇共价连接修饰蛋白质及多肽类药物做一综述。

[关键词] 蛋白质；多肽；聚乙二醇化；研究进展[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）11（a）-0016-03随着基因工程、生物制药及肽类药物固相合成技术的发展，许多极具开发和应用前景的多肽蛋白类药物逐渐受到关注，且在疾病的诊断、预防及治疗中占有越来越重要的位置。

但这类药物稳定性差，在生物体内半衰期较短，所以提高其在体内的稳定性成为研究焦点。

聚乙二醇（PEG）是中性、无毒、无免疫原性、有良好的生物相容性的高分子聚合物，具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，当耦联到药物分子表面时，可改变其生物分配行为和溶解性，产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏的代谢中被快速消除。

将蛋白肽类药物进行PEG修饰，可以提高药物在体内的稳定性，以改善体内半衰期，因而被广泛用于蛋白多肽药物的修饰，以改善该类药物在体内的性质。

本文对PEG的性质、修饰策略及研究现状等方面进行综述。

1 聚乙二醇的性质及选择PEG是经环氧乙烷聚合生成的一类高分子化合物。

它不仅具有良好的水溶性，也能溶于二氯甲烷、乙腈和乙醇等有机溶剂。

通过化学反应先在PEG上连接“小分子臂”，再通过连接臂与化合物相接，这一过程称为PEG的活化，活化后的PEG即为PEG修饰剂。

本文总结了近年来新兴的几种聚乙二醇修饰剂，见表1。

PEG修饰剂的选择决定了修饰后药物的性质，一个理想的PEG修饰剂至少满足以下条件：（1）无毒，无免疫原性且生化性质稳定。