IRI缺血再灌注损伤 温州医科大学病理生理学

微血管通透性↑ 粒细胞游出损伤细胞
白细胞介导的损伤机制
无复流现象(no-reflow phenomenon)
Summary
Ischemia-reperfusion
Ca2+ overload
FR
neutrophils
Metabolic and functional alterations
Alteration of metabolism and function
磷脂
蛋白质 断裂
二硫交联
蛋白质-蛋白质
脂质-蛋白 质交联
交联
-S-S-
OH
OO H HO O
OH
OH
CH3-SO
氨基酸 氧化
OH
HO O
OH HO
HOO
OH HO
脂质-脂 从氧化的脂肪酸 质交联 释出的丙二醛
脂肪酸 氧化
Enhanced lipid peroxidation of membrane
Mitochondria pathway
Catecholamine auto-oxidation pathway
ischemia
CAs
reperfusion
O
+ 氧化产物
2
OFR
调节作用
Alterations induced by FR
Alterations induced by FR
Enhanced lipid peroxidation of membrane
IRI 特 点
特点
可逆损伤 不可逆损伤
具有器官 普遍性
Causes and Conditions of IRI
Causes: 先缺血（ischemia），后复灌（reperfusion）
➢ 全身循环障碍后恢复血液供应(shock) ➢ 组织器官缺血后血流恢复(organ transplantation) ➢ 某些新的医疗技术的应用 (thrombolytic therapy, PTCA, cardiac
Half-life (s)
10-9 10-5 0.05 – 1.0 1 - 10
Physiol conc. (mol/l)
10-9
categories
氧自由基
Oxygen free radicals
其他
分类
脂性自由基
Lipid radicals
Generation of FR
98~99%
O2
mitochrondri a
B
(中性粒细胞呼吸爆发)
Mitochondria pathway
C
(线粒体功能受损)
D
Catecholamine auto-oxidation pathway
(儿茶酚胺自身氧化)
Xanthine oxidase pathway
ATP降 解
ADP AMP 腺苷肌酐
次黄嘌呤
组织缺血
细胞内钙超载
黄嘌呤脱氢酶（XD）
Question
为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
Contents
Introduction Causes and conditions of IRI
Mechanisms of IRI Metabolic and functional alterations Prevention and treatment principle
Protein denaturalization
蛋白质断裂
CH3-SO
氨基酸氧化
蛋白质-蛋白质交联 二硫交联
蛋白质-脂质交联
-S-S-
OH
OH
HO
HO
自由基
蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍
DNA disruption and chromosome aberration
80%由OH•所致
磷脂酶 CCa2a+2+
核酶
Ca2+ Mito
蛋白酶 XD XO
OFR↑
Neutrophils activation
白细胞
内皮细胞
黏附分子
趋化因子
白细胞增多机制
Neutrophils activation
血液流变学改变
白细胞粘附聚 集、血流缓慢
微血管口径的改变
内皮细胞肿胀
缩血管物质↑ 扩血管物质↓
Ca2 （10-3mol/L）
+
5
（10-7mol/L） %
1 %
30 %
Mit o
50%
14 %
S R
细胞内外钙分布
钙 泵
[Ca2+] Ca2 +
Na+-Ca2+ 交换体
3Na
+
Mit o
S R
Mechanism of calcium overload
1. Disorder of Na+/Ca2+ exchange (Na+ - Ca2+ 交 换 异 常)
齐。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。 冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭 窄。
入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等 进行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10:30分患 者出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律 转为窦性，血压平稳，意识清楚。
2. Activation of Protein kinase C (蛋 白 激 酶 C 激 活)
3. Membrane permeability damage (生 物 膜 损 伤)
Na+-Ca2+交换异常 钙超载时进入细胞的主要途径
正常：3个Na+ 可进行双向转运
1个Ca2+
Ca2+
Na+
3Na K+ +
Concept of IRI
在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而 加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。
blood reperfusion sometimes induces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia.
ATP
1~2%
超氧阴离子 O2· 过氧化氢 H2O2 羟自由基 OH·
SOD
H2 O2
清 除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）
过氧化氢酶（CAT）
髓过氧化物酶（MPO）
Source of FR during IRI
Xanthine oxidase pathway
A
(黄嘌呤氧化酶形成增多)
Neutrophils pathway
Animal experiment
Cerebral ischemia - reperfusion injury, Ames, 1968 Renal ischemia - reperfusion injury, Flore, 1972 lung ischemia - reperfusion injury, Modry, 1978 intestine ischemia - reperfusion injury, Greenberg, 1981
bypass surgery)
Causes and conditions of IRI
Conditions:
1
2
3
4
Duration of Collateral Dependency Condition of Ischemia Circulation on oxygen Reperfusion (缺血时间) (侧枝循环) Supply (再灌注条件)
Lung Brain
Intestine Liver
Heart
Myocardial ischemia-reperfusion injury
Animal experiment
Ischemia - reperfusion injury was first described in heart, Sewell, 1955
Animal experiment
The concept of ischemia-reperfusion injury was proposed by Jennings for the first time in 1960
(需氧程度)
Mechanisms of IRI
1
Free radicals (自由基)
2
Calcium overload (钙超载)
3
Neutrophils activation
(白细胞激活)
再 灌 注 损 伤 的 “三 剑 客”
Definition and categories of FR
A
(概念、分类)
B
Generation of FR （代 谢）
Source of FR during IRI
C
（增多的机制）
Alterations induced by FR
D
（损伤的机制）
自由基(free radical)的概念
外层电子轨道上含有单个不配对电子的 原 子、原 子 团 和 分 子 的 总 称。
（Free radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital）