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核苷类抗病毒药物研究进展
汤雁波,李卓荣
(中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050)
摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。
关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04
The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviral
TANG Yan -bo ,LI Zhou -rong
(Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College ,
Be ijing 100050,China )
收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18
作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。
1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状
至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰
诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。
表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别
药 物
抗逆转录酶病毒药物
齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、
拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF
抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物
阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷
抗巨细胞病毒药物
更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
1.1 抗逆转录酶和聚合酶抑制剂
核苷类抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙型肝炎病毒(HBV)药物一般都是逆转录酶抑制剂或聚合酶抑制剂,这类药物的研究一直是抗病毒药物研究热点[3],近年又有许多新的进展。
泰诺夫韦DF(1)作为HIV感染的治疗药物于2001年被FDA批准上市。该药可以有效地用于已经过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染者,并可用于对拉米夫定产生耐药的病人。另外,泰诺夫韦DF对HIV感染者有良好的耐受性,而且比目前用于治疗HIV感染的大多数核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性都要小[4]。在临床实验中,552名已经过其他抗HIV病毒药物治疗的病人(HIV RNA水平为400～10000单位/ml)被分为两组,其中一组病人每天服用一次含泰诺夫韦DF300mg的药片,另一组则给以安慰剂。实验显示,24周后服安慰剂的对照组病人HIV DNA水平没有明显变化,而服泰诺夫韦DF 的病人则下降了-0.61log10,并且没有与药物相关的肾毒性的报道[5]。为检验泰诺夫韦DF对HBV的抑制作用,Nels on 等[6]观察了20名同时感染了HIV和HB V的病人。这些病人已经平均使用拉米夫定52个星期(范围在0～270个星期之间)。每天给这些病人泰诺夫韦DF254mg作为额外用药或联合用药的一部分,连续52个星期观察他们的免疫力参数以及HIV-1RNA和HBV DNA病毒载量。此外还测定他们的HBV DNA聚合酶的序列以测出与对拉米夫定产生耐药有关的YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)突变的频率。结果表明,病人的HBV DNA病毒载量下降了4log10,同时丙氨酸转氨酶水平也有显著下降。
阿德福韦(PMEA)是近期研究较多的另一种结构与泰诺夫韦(PMPA)相类似的无环核苷衍生物,对病毒逆转录酶呈现强抑制作用。PMEA口服生物利用度较低,其口服亲脂性前药bis(POM)PME A(2)作为抗HIV感染药物,在国外完成Ⅲ期临床研究,由于肾毒性问题尚未获得FDA的上市批准,作为抗HB V药物正在进行Ⅲ期临床研究。细胞培养抗HBV研究结果表明,PMEA和PMPA均表现出长时间的持续效应。不同时间PME A的ED50为(12±1)μg/ml(24h)、(1.0±0.2) g/ml(48h)和(0.003±0.001)g/ml(9d),PMPA的ED50为(6. 5±1.1)μg/ml(24h)、(0.8±0.1)g/ml(48h)和(0.03±0.
02)g/ml(9d),PMEA的抑制HB V持续效果更明显。临床研究结果显示,无论是单独用药或与拉米夫定同时使用,bis (POM)PMEA对HBV感染均有着良好的治疗效果[2]。
另外,Emtricitabine(3)的抑制HIV活性是拉米夫定的4～10倍,作为新型抗HIV药,在美国已完成Ⅲ期临床研究,等待FDA的审批。同时,该药对HB V也具有强抑制活性。Ente-cavir(4)为HBV DNA聚合酶选择性抑制剂,体内半衰期约110 h。临床研究结果,患者服用Entecavir0.5mg/d,显示出良好的HBV感染治疗效果。目前,该药的Ⅲ期临床研究正在进行中[7]
。
LB80380(5)是LG Life Sciences,Ltd.开发的一种新的无
环核苷类抗病毒药,目前已完成Ⅰ期临床实验,进入Ⅱ期临
床。LB80380是LB80317(6)的前药,主要用于慢性和急性
HBV感染的病人。LB80380口服后在细胞内转化为LB80317,
然后进一步转化为活性化合物LB80317二磷酸,抑制HB V
DNA聚合酶/逆转录酶活性,并掺入病毒DNA链,抑制链的
延长。LB80380在HB V转基因小鼠模型内,口服0.4mg/(kg·
d)共计10d可降低HBV载量90%;在土拨鼠肝炎病毒
(WHV)感染的土拨鼠肝炎模型内,LB803805mg/(kg·d)口服
治疗28d,降低病毒载量6log10单位[8]。
1.2 抗疱疹病毒和巨细胞病毒药物
阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒的首选药物,广泛用于治
疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎。
更昔洛韦的L-缬氨酰酯前药Valganciclovir(7)为Roche
公司开发的另一抗巨细胞病毒感染新药,2001年通过FDA批
准上市。Valganciclovir口服吸收后在体内被迅速水解为活性
原药更昔洛韦发挥疗效,研究结果显示,人口服Valganciclovir
的生物利用度(59.4%)是更昔洛韦(6.22%)的近10倍。受
试者口服Valganciclovir900mg/d后的AUC0～24h为29.1μg·h/
ml,口服更昔洛韦3×1000mg/d后的AUC0～24h为
12.3μg·h/ml。因此,Valganciclovir具有显著优于更昔洛韦的药
动学性质。
2 核苷类抗病毒药物的研究开发策略
2.1 结构类似物的合成与研究开发
2.1.1 改变药物分子手性中心的构型[9,10] 作为核酸结构
的一部分,核糖或脱氧核糖在自然界中总是以D-构型存在
的,因而在很长的一段时间内科学家研究的核苷或核苷类药
物大多是以D-构型为主,如齐多夫定、司他夫定等。直到第
一个被批准用于临床L-构型的核苷类抗病毒药物拉米夫定
的出现,L -构型的核苷类药物才引起人们广泛的关注。经研究发现,很多L -构型的核苷类药物不但具有潜在的抗病毒活性,而且通常具有较小的细胞毒性。如碘苷,实验表明L -IDU 体外抗病毒活性只有D -IDU 的20%,又如溴乙烯去氧尿苷,其L -构型化合物的抗病毒活性也比D -构型的要低。但这些核苷类药物L -构型类似物的细胞毒性都要远远低于D -构型。当然,这些发现并不能让我们就此得出D -或L -构型的核苷类药物孰优孰劣的结论,因为这是个很复杂的问题。如齐多夫定、司他夫定等都是D -构型的核苷类药物,其L -构型化合物的活性则很弱。又如拉米夫定L -构型有强的抗病毒活性,而D -构型则活性很弱。
对于一些无环核苷类药物,如阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦等都不是手性分子,但它们在疱疹感染的细胞内被磷酸化后产生的都是S -构型。西多福韦是S -构型的抗病毒活性较强;而泰诺夫韦则是R -构型的抗病毒活性强。造成以上这些事实的原因,现在被较广泛接受的是由于涉及药物抑制的病毒复制过程中酶的结构差异。因此,以上事实给我们提供了一种发现新的核苷类抗病毒药物的思路。2.1.2 改变分子的取代基团
2.1.2.1 改变侧链取代基 侧链取代基的改变对核苷类药物的抗病毒活性有很大的影响,通过改变分子糖基侧链有时可以使药物的抗病毒活性有很大的提高,同时还可以降低药物的毒副作用,而且改造后的侧链取代基与天然核糖相差越大,则药物分子的毒副作用越低,可以说改变药物分子的侧链取代基是研究和筛选药物的一条很好途径。早先研究的核苷类药物的糖基侧链一般都是呋喃糖型的,近年来,无环核苷成为了研究热点,这类化合物中的代表有阿昔洛韦、泰诺夫韦等,它们都具有很高的抗病毒活性。
2.1.2.2 改变碱基部分 碱基对核苷类药物的抗病毒谱起着决定性作用,因此对药物分子的碱基部分进行改造也是研究核苷类抗病毒药物的一条途径。碱基部分的改造是指对嘧啶环和嘌呤环的改造,包括添加取代基(如卤素、2-卤代乙烯基、炔基、低级烷基、低级醇等),以及对嘧啶环和嘌呤环进行脱氮或氮杂等。另外还出现了一些非典型核苷类似物,如利巴韦林。但这方面成功的例子还很少,葛兰素史克公司研制的Maribavir (8)从目前的临床数据看抗CMV 效果较好,但还有待观察。2.2 前药研究
核苷类前药是近年核苷类药物结构修饰的一个重要方向,用以改善核苷类药物口服生物利用度及药动学,靶向药
物到特定病变部位,延长作用时间,降低毒副作用,提高抗病毒效果,扩大抗病毒谱。
2.2.1 抗疱疹病毒和巨细胞病毒药物的前药研究[11] 阿昔洛韦抗单纯疱疹病毒(HSV )的效果很好,但对水痘-带状疱疹病毒(VZV )的抗病毒作用则要差一些,且口服吸收差。泛昔洛韦为阿昔洛韦L -缬氨酰酯,能改善阿昔洛韦口服给药吸收不良的缺点,口服后能在胃肠道极好地吸收,并通过酶的水解完全转变为无环鸟苷,这可使无环鸟苷的生物利用度增加3～5倍,达65%。喷昔洛韦口服很难吸收,其醋酸酯前药口服剂型的伐昔洛韦,通过侧链羟基乙酰化,鸟嘌呤6-位脱氧增大脂溶性,改善消化道吸收。伐昔洛韦口服后在小肠上部吸收,在小肠壁及肝脏内迅速转化为活性物喷昔洛韦,从而发挥药效作用。另外,更昔洛韦的L -缬氨酰酯前药Valganci -clovir 的生物利用度提高近10倍。
2.2.2 抗逆转录酶和HB V 药物的前药研究[12] 尽管泰诺夫韦有强抗HIV 和HBV 活性,阿德福韦也能有效地用于治疗HB V 感染,但它们分子结构中的磷酸基部分的负电荷明显地削弱了其细胞摄入率和口服生物利用度。PME A 的磷酸酯前药bis (POM )PM E A 能增加细胞对其摄入率,然而,在提高了抗病毒效果的同时,也使得细胞毒性显著增加。这是因为在原药分子的输送过程中,会释放出甲醛和新戊酸,引起积聚毒性。bis (POC )PMPA 作为(R )-PMPA 的口服亲脂性前药,可增加肠胃吸收,其生物利用度较原药(R )-PMPA 明显提高外,化学稳定性和对酶的稳定性亦得到改善,选择性指数也有所提高。然而,现在又有科学家发现,bis (POC )PMPA 被机体吸收后,其稳定性有所欠缺,虽然bis (POC )不会象bis (POM )那样产生新戊酸,但肝脏或血液中的酯酶仍然能够使其最终产生甲醛,从而对人体产生影响。PMPA 和PMEA 的酰胺化物前药克服了上述不足,如PMPA /PME A 的氨基酸酰胺前药衍生物a 和b (见表1),体外实验显示,其抗病毒活性都较原药显著提高。其中,在MT 4细胞中化合物a 的抗HIV -1活性可提高50～100倍,选择性指数(SI )提高了25倍。化合物b 的活性能够提高30～50倍(见表2)。
表1 PMPA /PMEA 的氨基酸酰胺前药
化合物R 1R 2
R 3
a
CH 3L -Ala -Me -ester Ph O b H L -Ala -Me -ester Ph O GS -7340
CH 3
L -Ala -I -Pro -ester
Ph O
同时也有效缓解了甲醛或新戊酸的积聚毒性问题。其中,PMPA 的酰胺化物前药GS -7340(见表1)的体内外抗HIV
表2 PMPA /PMEA 及其氨基酸酰胺前药的抗HIV 活性(在MT 4和CE M 细胞中测定)
化合物半数有效量(EC 50)/(μmol /L )
HIV -1MT 4
HIV -2MT 4
HIV -1CE M HIV -2CE M 半数细胞毒性(CC 50)/(μmol /L )
MT 4CEM PMPA
2.3
1.4
3.67
3.67
197
≥250
a 0.0290.0260.0530.09071.427PM E A 7.07.57.01014469b
0.23
0.15
0.12
0.20
5.1
3.7
活性与bis (POC )PMPA 的富马酸盐相当,口服生物利用度也较PMPA 明显改善,其AUC 0～24h 是PMPA 的150倍
。
此外,LB80380作为LB80317的前药,也大大改善了后者细胞通透性差及生物利用度低等缺点,从而提高了药效。LB80380及LB80317在2.2.15细胞内抑制HBV EC 50分别为40、500n mol /L ,抑制细胞毒性CC 50分别为6μmol /L 及>1mmol /L ,治疗指数分别为150及>2000[8]
。
2.3 联合用药
联合用药的主要目的是为了:①增加药物抑制病毒复制的效果;②抑制或延迟耐药性的发生;③对于不同细胞或组织,药物作用的靶标可能不同,同时使用几种药物可同时作用于多个靶标。
实验证明,在降低病人体内病毒载量以及恢复患者免疫功能方面,联合用药的效果要明显好于单独用药,其中,二联用药比单独用药效果显著,三联用药又比二联用药的疗效更好一些[13]。核苷类药物与HIV 蛋白酶抑制剂联合用药———高效抗逆转录病毒联合疗法(HAART )已成为护理治疗HIV 感染的标准方法,可以降低HIV 病毒载量,使HIV 感染者的死亡率和发病率明显减低,药物之间的相互作用及合理搭配使HAART 的效果比单一用药有优势[14]。对成人HIV 感染治疗效果好,对于围产期HIV 感染儿童的存活率也有所提高。长期治疗可使血浆内病毒载量降至检测水平以下,症状减轻。1998年批准生产了逆转录酶抑制剂核苷类药的二联复方Combivir (AZT +3TC ),2000年又批准生产了三联复方Trizivir (AZT +3TC +ABC )以及蛋白酶抑制剂二联复方Kaletra (Lopinavir +Ritonavir )。但联合用药如长期应用仍会产生耐药性,并可能引起毒性。总之,联合用药和单独用药一样,仍存在诸多问题,但给我们研究抗病毒药物提供了新的策略。3 结 语
纵观核苷类抗病毒药物的发展历程,科学家们在核苷类
抗病毒药物的研究方面取得了很大成就,但迄今为止仍然未能找到一个能将诸如肝炎、艾滋病等疾病完全治愈的药物,这说明我们所面对的任务依然艰巨。而且,病毒对目前临床使用核苷类药物的耐药性趋势越来越明显,因此,高效低毒的新型抗病毒药物的研究和开发仍是当务之急。参考文献:
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五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
核苷类药物及其合成方法汇总 1. 齐多夫定 HN N O O 3 以D-甘露糖醇为起始原料的合成方法： Me CO NaIO 4 (R) O O O H 1 2 3 ZnCl 2(R) (R)HO H HO H (R)OH H OH (R)H OH OH 71.3%
2. 地达诺辛--去羟肌苷（ddI ） NH N N O ddI 于1991年10月获美国FDA 和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准。
3. 扎西他滨（Zalcitabine, ddC, 2,3-二脱氧胞苷） N N NH 2O 4. 司他夫定（Stavudine, d4T, 2,3-二脱氧-2,3-二脱氢胸苷） HN N O O
糖苷化实验部分 5. 拉米夫定（Lamivudine, 3TC ） +HO O H O 24 O O + S S HO O O S O N N NH HO S O N N NH 2O OH O OH cytosine NaBH Salicylic acid Et 3N HO S O N N NH 2O 6. 阿巴卡韦（Abacavir, ABC ） N N N N HN NH 2
7. 恩曲他滨（Emtricitabine, FTC ） 8. 依夫他滨（Elvucitabine, β-L-Fd4C, ACH-126443 ）
8.阿洛夫定（Alovudine, FLT） 9.吉西他滨 O O (R)H O Br O O F F Reformatsky 4 N N BzN TMSO TMS 2) 纯化 1） 2 吉西他滨
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
五种公认的抗病毒药物的比较 五种公认的抗病毒药物的比较 作者：高志良来源：家庭医生 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即：（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
抗病毒药物的现状与研究进展 【摘要】病毒是一种病原体，能够危害人体健康。抗病毒药物在临床上主要用于病毒感染的治疗。本文通过对我国现阶段抗病毒药物的现状以及研究进展所面临的问题进行陈述，并综 合所查文献以及自己对该问题的部分观点，对抗病毒药物的现状及研究进展进行简要分析。【关键词】抗病毒药物；病毒；感染 抗病毒药物的研究在20世纪50年代就开始，1962年碘苷局部治疗疱疹性角膜炎获得成功，一直沿用到今天。 一、病毒及其特性 病毒包括DNA及RNA病毒，病毒吸附并穿入宿主细胞内，病毒脱壳后利用宿主细胞代谢系 统进行增殖复制[1]，病毒的核酸与蛋白质的生物合成是按照病毒基因组提供的遗传信息进行，待病毒颗粒从细胞内释放出来。病毒具有严重的胞内寄生特性，而且在复制时需要依赖宿主 细胞的许多功能，以及在其不断的复制过程中会因出现的错误而形成新的变异体，病毒的这 些分子生物学的特点，使得理想抗病毒药物的发展速度变得相对缓慢[2]。直到今天，全世界 发现的病毒已有3000余种，抗病毒药物的研发已成为一种趋势。 二、抗病毒药物的现状及研究 （一）抗病毒药物的作用机制 1、竞争细胞表面的受体，对病毒吸附进行阻止。 2、阻碍病毒穿入和脱壳。 3、阻碍病毒生物合成。 4、增强宿主抗病能力，抑制蛋白合成、翻译和装配。 （二）抗病毒药物的分类及作用 1、广谱抗病毒药 对多种病毒生长繁殖进行抑制，主要有嘌呤或嘧啶核苷类似物和生物制剂类药物。 利巴韦林 是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲 型肝炎病毒和丙型肝炎病毒[3]。也有抗腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒的作用[4]。 干扰素 被感染的肌体细胞受其他刺激后，产生有抗性的糖蛋白物质。在病毒感染时起作用。 转移因子 是从健康人白细胞中提取出的一种核苷肽，无抗原性[5]。可治疗免疫缺陷病、病毒感染、霉 菌感染等。 胸腺肽α1 诱导T细胞分化成熟的免疫活性肽，可调节功能。
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
抗菌、抗病毒海洋活性物质研究进展 班级：生物工程1311班姓名：张坤煌学号：201321042023 摘要：进入21 世纪以来，海洋生物已成为天然药物的重要来源之一，从各类海洋生物中可提取分离到具有各种药用活性的化合物，具有开发成新药的潜力。海洋多变复杂的环境导致了海洋生物的多样性。近年来,在对海洋生物的研究中发现了许多独特的生物活性物质。通过对这些生物活性物质的提取、药理研究，为新药的开发和各种疑难疾病的治愈提供了新的希望。本文就海洋生物活性物质的几种重要生物活性，如抗菌、抗病毒，分别进行概述，概括了海洋生物活性物质的研究方法以及存在的问题，同时对海洋生物活性物质主要种类、研究方法和具体应用进行了简要阐述，对前景进行了展望。 关键词：海洋生物、活性物质、抗菌、抗病毒。 Abstract: Since the 21st century marine organism has become one of important source of natural medicines. Medicinal active compounds extracted and separated from which have the potential of being new medicines.The environment of sea is changeable and complex,which causes the diversity of marine microorganism.In recent years,many unique bio active materials were found in the researches of marine microorganism.The extraction and pharmacology of these bio active materials were studied,which provide new hope for the development to of new medicines and the cure of different diseases.Several kinds of important bio activity of active materials from marine microorganism were introduced,such as anti-tumor,antibacterial,enzyme and enzyme inhibitor activity.And the research methods and existing problems of active materials from marine microorganism were summarized. In this paper,the main kinds,research method and concrete application of marine organism were briefly expounded,and foreground of marine organism in near future were prospected． Key words: Marine organism；Active material；Anti-bacteria；Anti-virus 海洋是生命的发源地，约占地球表面积的71%，其中生物种类20多万种，其多样性远远超过陆地生物的多样性。由于海洋环境具有高盐度、高压、低营养、低温和无光照等条件，从而形成了海洋生物与陆地生物不同的生长方式和代谢系统。近年来，随着人们对海洋生物研究的不断深入，发现了多种多样的生物及许多具有新颖、特异化学结构的生物活性物质。海洋生物活性物质主要包括生物信息物质、生理活性物质、海洋生物毒素及生物功能材料等。目前，从海洋生物中已相继发现300余种新型化合物，结构新颖并具有多样性：有枯类、聚醚类、当醇类、皂昔类、生物碱、多糖、小分子肤、核酸及蛋白质等，并具有丰富的生理及药理活性，包括抗菌、抗病毒等多种功能。多年来，国内外一直致力于这方面的研究，试图从中开发结构明确，疗效肯定的新型生物活性物质，以用于攻克人类面临的重大疑难疾病，其中具有高生物活性和高选择性的海洋生物毒素备受重视，成为研究的热点。 国内外海洋生物活性物质研究现状 1.1 国外海洋生物活性物质研究现状 美国是最早研究海洋生物抗菌肽物质的国家之一。随着“回归自然”浪潮的出现，人们越来越关心环境生态与污染、化学致癌物等的关系。天然产物的化学分离与化学分析的长足进步，使现在能以从前根本不可实现的速度进行分子的提取与鉴定。 日本海洋生物技术研究院及海洋科学和技术中心每年用于海洋生物活性物质开发的经费为
抗病毒药和抗艾滋病药 (总分：57.50，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：25，分数：25.00) 1.抗病毒药物Ribavirin的化学名称是 ?A．2-β-L-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?B．1-β-L-核糖-lH-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?C．2-β-D-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?D．1-β-D-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 ?E．3-β-L-核糖-1H-1，2，4-三氮唑-3-酰胺 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.抗病毒药物按其作用机制可分为 ?A．核苷类和非核苷类 ?B．金刚烷胺类、干扰素及干扰素诱导剂 ?C．逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 ?D．嘧啶核苷类和胞嘧啶核苷类 ?E．抑制病毒复制的药物，干扰病毒核酸复制的药物，影响核糖体翻译的药物 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 3.阿昔洛韦的抗病毒作用在于 ?A．抑制病毒复制 ?B．影响核糖体翻译 ?C．干扰病毒核酸复制 ?D．竞争性地抑制胸苷激酶和DNA聚合酶 ?E．具有以上所有作用
（分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 4.碘苷对下列哪种病毒有效 ?A．单纯疱症病毒 ?B．HIV-Ⅰ ?C．HIV-Ⅱ ?D．乙肝病毒 ?E．A型流感病毒 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 5.奈韦拉平在化学结构上属于 ?A．多肽类化合物 ?B．大环内酯类化合物 ?C．核苷类化合物 ?D．多烯类化合物 ?E．二氮革类化合物 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 6.下列药物中属于非核苷类抗病毒药物的是 ?A．AZT
动。另一方面是对外固定器设计理念的研究,骨折治疗的观 点从AO 到BO 的发展经历了20多年,自从AO 技术之始,在显示其优越性的同时,也暴露了若干严重的不足。AO 所强调的早期恢复骨折解剖学连续性力学的完整性,既强调坚强的内固定,就是其生物力学片面性的表现。但人们也发现,如此应力下产生的无骨痂一期愈合,其骨折愈合质量并不理想。有鉴于此,一些学者提出“重点维护局部软组织血运”的生物学为主的骨折治疗概念,即BO (B i ol ogical Q steosynthesis )概念。为了更加全面合理地阐述其内涵,AO 学派的Pal m ar 提出“骨折治疗需着重寻求骨折稳定和软组织完整之间的一种平衡”。Gautier 等也曾于1994年提出将加压获得的坚强固定,改为“小而合理的固定”,为BO 理论作出了科学的注释。中西医结合治疗骨折称为中国接骨学(Chinese O steosynthesis )简 称CO [10] 。其“筋骨并重,动静结合、内外兼治、医患配合”的十六字方针是当代CO 代表人物尚天裕学术思想的核心。其中动静结合之“动”,包括肌肉的生理性收缩运动和外力的作用。肌肉的生理性收缩运动传达到骨折端,产生轴向的生理应力,促进骨折愈合。外力则是通过牵引使骨折断端获的合适的生理应力刺激。“静”即固定,有效合理地固定是骨折治疗的中心环节。中国接骨学的固定蕴含着弹性固定和有限固定的原则。过分强调“静”必然导致“绝对固定”,其结果是应力遮挡等不良反应。过分强调“动”,就丧失了骨折端愈合的基本条件。CO 学派一贯主张力争解剖复位,必须功能复位,绝对保证折端的骨膜软组织少受损伤,维持断端血运,促进骨折愈合。随着人们对骨折的进一步认识,外固定的设计原则也由原来的要求生物力学的固定转变为生物学固定。2 外固定治疗胫腓骨的前景 现在,临床上应用外固定器治疗胫腓骨骨折还仅限于开放性,严重软组织损伤等无法手术内固定的骨折,但随着基础研究的不断深入及大家对外固定认识的改变,外固定治疗胫 腓骨的使用范围不断扩大,应用外固定器治疗手术创伤小,保护骨膜,保护断端的软组织,又可进行断端的加压,符合BO 的理论,也是CO 骨科工作者不断研究,不断改良的结果,特别是近些年来,由于材料的改进、构型的更新、固定的合理已基本消除了使用者对骨外固定器的疑虑。现代骨外固定器已不是简单的外固定,而是可以与内固定相媲美的一种很好的治疗骨折的方法,具有很高的推广价值及普及意义。 [参考文献] [1]胥少汀,葛宝丰,徐印坎.实用骨科学[M ].北京:人民军医出版社,2005.779. [2]卢世壁.坎贝尔骨科手术学[M ].第10版.济南:山东科学技术出版社,2003.2645-2646. [3]王亦璁.骨与关节损伤[M ].北京:人民卫生出版社,2001. 225. [4]明新杰.万向加压外固定器的研制及临床应用[J ].中医正骨,1999,11(9):9-10.[5]谭磊.自制T 形三维支架抗分离加压螺钉撬拨治疗胫骨平台骨折[J ].中国骨伤,2005,20(9):91-92.[6]邓杰林.SG D 单臂外固定支架治疗胫腓骨骨折148例报告 [J ].实用骨科杂志,2003,9(1):51-53.[7]Tied man JJ,L i pp iell o L,Connolly JF,et al .Quantitative r oent 2 genographic densit o mery f or assessing fracture healing [J ].Clin orthop,1990,253:279-286. [8]董福慧,关继超,赵勇,等.骨折愈合的应力适应性研究 [J ].中国骨伤,2001,14(1):14-16.[9]戴克尅戎,荣国威.骨折治疗的AO 原则[M ].北京:华夏 出版社,2003.242-244. [10]孟和.中西医结合骨科外固定治疗学[M ].北京:人民卫 生出版社,2005.121-122. [收稿日期]2009-01-21 抗病毒中药及其活性成分研究进展 赵凤柱1,韩小敏 2 (1.山东省曲阜市人民医院,山东曲阜273100;2.北京理工大学生命科学与技术学院,北京100081) [中图分类号]R285.6 [文献标识码]B [文章编号]1004-2814(2009)06-428-03 中草药抗病毒的作用机理主要是抑制或者直接杀灭病毒、保护正常的细胞和组织、调节机体免疫功能来加强自身抗病毒能力等。现将抗病毒中药及其有效成分与作用机制综述如下。1 有抗病毒作用的中草药 根据临床实践和现代中药药理学的研究,抗病毒中草药 可分为两大类[1] 。①直接灭活或抑制病毒。常用的有黄芪、板蓝根、麻黄、苍术、五味子、蚕砂、桑叶、青篙、马鞭草、地丁、木贼、紫草、香附、夏枯草、天花粉、甘草、三七、大黄、大青叶、女贞叶、白头翁、地榆、地骨皮、百部、防风、连翘、吴茱萸、辛黄、虎杖、侧柏叶、金银花、鱼腥草、茵陈、厚朴、穿心莲、桂枝、柴胡、菊花、野菊花、黄连、黄柏、蛇床子、蒲公英、薄荷、芍药、 艾叶、蜂胶和射干等[2-5] 。②通过诱生干扰素或促进人体免 疫功能而达到抗病毒作用。常用的有人参、茯苓、猪苓、党参、黄芪、山药、首乌、巴戟天、灵芝、黄精、肉苁蓉、菟丝子、山茱萸、当归、刺五加、枸杞子、虫草等。2 抗病毒中草药的活性成分 甘草:大多数研究认为甘草中有抗病毒作用的主要成分是甘草酸和甘草多糖。最近分离到甘草中抗病毒成分GX,GX 对呼吸道合胞病毒RS V 复制有明显的抑制效果,GX 抗RS V 作用是多途径的,不仅有直接灭活病毒的作用,而且对于进入细胞的病毒,无论是在病毒复制的早期,还是在病毒复制 的中晚期,均有一定的抑制作用[6] 。甘草酸能抗肝炎病毒、疱疹属病毒、H I V 病毒及S ARS 病毒。甘草酸抗病毒活性强,能抑制多种不相关的DNA 、RNA 病毒的生长,并且不影响正常细胞的活性,但由于其脂溶性和生物利用度低,长期使用会引