肿瘤免疫学基础PPT课件

内容
肿瘤抗原 机体抗肿瘤免疫的机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学治疗
肿瘤与免疫相关的证据
肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好； 肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞； 免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的
发生率明显增高；
有的肿瘤能自行消退； 幼儿期、老年期肿瘤发生率较高； 带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。
Tumor rejection antigens are specific to individual tumors
实验证实: 肿瘤特异性抗原的存在 肿瘤抗原诱导的免疫应 答具有抗肿瘤作用
（一）据肿瘤抗原特异性分类
肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）
TSA：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而 不存在于正常细胞的新抗原。
EBV、HPV、HBV、HTLV-1
突变细胞基因编码的肿瘤抗原
例如： RAS、P53
几种常见的胚胎抗原或分化抗原
胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织的正常成分， 出生后逐渐消失或表达量很低。癌变时受抑基因 脱阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。
̶ AFP（甲胎蛋白）：原发性肝癌诊断指标。 ̶ CEA（癌胚抗原）：结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等
原表位减少或丢失。
肿瘤细胞的漏逸 漏逸sneaking through：肿瘤细胞的迅速生
长超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生。
肿瘤细胞MHC I类分子表达低下 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞表达FasL,导致T细胞凋亡 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
肿瘤细胞分泌TGFβ、IL-10
二、与宿主免疫系统有关的因素
二、 免疫导向疗法
将杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”， 利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因 子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞

➢ 最初通过免疫排斥实验被发现，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection
antigen, TRA）
➢ 理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径：
A. 移植排斥出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
➢ 分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿瘤细胞特有的或只 存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
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6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物 2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原 6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
癌基因编码的蛋白 突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达
（2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达

肿瘤抗原的证实

近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法

巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL

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用免疫耐受原理证实人类肿瘤抗原的设想
患者肿瘤 原发器官正常细胞
如正常肝组织
腹腔注射诱导免疫耐受
原发肝癌组织 移植肝癌组织 正常肝组织生长，肝癌组织排斥
肝癌细胞存在着正常肝细胞不表达， 2021只/6/有16 肝癌细胞才表达的肿瘤新生抗原
胚胎期或新生期
免疫功能成熟
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第一节 肿瘤抗原
• 一、依据肿瘤抗原的特异性分类
LAK细胞
2021离
TIL细胞
淋巴细胞 体外培养 IL2 TIL细胞
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肿瘤定向治疗
• 1、抗肿瘤特异性抗体－抗癌药 • 2、抗肿瘤特异性抗体－同位素 • 3、抗肿瘤特异性抗体－白喉毒素
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结束语
若有不当之处，请指正，谢谢！
某些肿瘤类似病毒致癌特点——不同肿瘤有 共同特异性。
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第二节 抗肿瘤免疫效应机制
• 免疫功能与肿瘤发生互为因果：
免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高， 肿瘤进行性生长时，免疫功能受抑制。 • 一、细胞免疫机制 • 二、体液免疫机制 • 三、非特异性免疫机制 （一）NK细胞 （二）巨噬细胞
EB病毒（EBV)——鼻咽癌、B细胞淋巴瘤 人乳头状瘤病毒（HPV）——宫颈癌 乙型或丙型肝炎病毒（HBV/HCV）—肝细胞癌
• 抗原特点：
同一病毒所诱发的各种肿瘤表达相同抗原。 抗原性较强。
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自发性肿瘤的抗原
• 没有明显诱发因素而发的肿瘤——大多数 • 抗原特点：分两部分
某些肿瘤类似理化致癌特点——肿瘤细胞个体 特异性。
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Don S. Dizon et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.65.8427
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FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
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在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
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FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
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2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it