药物性肝损伤综述报告

国际消化病杂志２０１５年４月　第３５卷第　盟Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉ　！Ａｐｒｉｌ　，　！Ｖ。１．　！　．　

药物性肝损伤的风险评估及诊治进展　

赵兰兰张玉　・　１１９・　

・综述・　

摘要：药物性肝损伤（ＤＩＬ１）可引起大部分已知类型的肝病，且因其缺乏可作为确诊依据的特异性表现，　

因此预防和诊断ＤＩＬｌ对于临床医生和患者意义重大。此文对ＤＩＬＩ的易感因素、诊断标准和诊治方法的研　究进展作一综述。　关键词：药物性肝损伤；易感因素；诊治进展　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３４Ｘ．２０１　５．０２．０１４　

药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）是指在药物使用过程中，由　

于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏　对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，也称为药　物性肝炎…１］。ＤｌＵ可引起大部分已知类型的肝病，　

并且没有可作为确诊依据的特异性表现，这给临床诊　断和治疗带来了很大困难。大多数情况下除停药以　

及给予一般支持治疗外，并无其他有效的治疗方法，　探究确诊或可疑Ｄ１ｕ的病因学是避免ＤＩＵ较有效　的方法ｌ２］。发现易感人群或ＤＩＵ后预后较差的人　

群，并且尽量避免在该类人群中使用容易导致肝损伤　的药物，寻找Ｄ１ｕ早期标志物以确定是否停药及停　药时期对ＤＩＵ的防治均有较大意义。　

１　ＤＩＬｌ的流行病学特点　１．１　ＤＩＬＩ的病因学及其构成比　

ＤＩＬＩ患者约占总住院人数的５　９／６，且５０　的急　性肝衰竭是由ＤＩＬＩ所引起。一项综合了２４　１１２例　

患者的２７９项临床研究的分析表明，ＤＩＬＩ在中国具　有不同于欧美的流行病学特点，ＤＩＬＩ的病因学统计　

显示可引起ＤＩＬＩ前三位的药物分别为抗结核药　（３１．３　）、补充和替代药物（１８．６　）、抗生素　（９．７　），多数ＤＩＬＩ患者为中老年人（７７．９　），且　其中男性较多（５４．１　）＿２］。手术期间采用的挥发性　

麻醉药可引起ＤＩＬＩ，并且其中约１／４患者可以进展　为严重的肝损伤＿３］。静脉用药引起的肝损伤相对少　见，其中较常见的药物为抗微生物药及抗肿瘤药Ｌ４］。　

医学综述２ｏ０８年５月第１４卷第１０期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ．Ｍａｙ　２００８．Ｖｏ１．１４．Ｎｏ．１０　

溶血危象；极重者可出现面色极度苍白、意识不清、　

抽搐、血压下降、休克和急性肾功能衰竭等表现　Ｊ。　

代谢性酸中毒、缺氧性肾损害、脑水肿、贫血性心力　

衰竭均为严重并发症，是造成死亡的重要原因。潜　

伏期越短，症状越重，且病情发展越迅速。因此，及　

时准确的诊断、积极正确的治疗是降低病死率、改善　

预后的关键，特别是基层医院的医师，由于实验条件　

有限，对本病应有充分的认识，以免误诊或延误治　

疗。在基层医院，蚕豆病的诊断主要依靠病史、体征　

及血、尿常规等简单的实验室检查，详细询问病史是　

明确诊断、避免误诊的重要手段。当患儿突然出现　

进行性面色苍白，伴有尿色改变、皮肤巩膜发黄，实　

验室检查有红细胞破坏增多（如血红蛋白尿、尿潜血　

强阳性，但镜检无红细胞）、胆红素及其代谢产物增　

多（如尿胆原、血清非结合胆红素增高）、红细胞代偿　

性增生（如网织红细胞计数增多）、红细胞减少、血红　

蛋白降低等，可明确急性溶血的存在＿２　』。再结合进　

食蚕豆史、发病季节、籍贯和家族史，即可明确蚕豆　

病的诊断。　

蚕豆病患者由于体内大量红细胞被迅速破坏，　

血红蛋白锐减，血液携氧能力降低，全身组织和器　

官缺氧，产生严重症状，且红细胞破坏的分解产物　

对机体产生损害，故须紧急救治。去除诱因后输血　・１５９５・　

和激素治疗是缓解症状、改善预后的主要措施，主　

要是采取输新鲜血液、使用糖皮质激素、碱化尿液、　

纠酸、补液、抗感染及对症治疗等综合措施。其中，　

输血或输浓集红细胞是抢救的关键，但输血时要注　

意：①不要输注亲属的供血。②不能输注Ｇ－６．ＰＤ　

缺陷者的供血。③不能输注近日曾进食蚕豆及蚕　

豆制品者的供血。同时避免使用能引起Ｇ－６．ＰＤ缺　

陷者溶血的有氧化作用的药物以及损害肝、肾的　

药物。　

参考文献　

［１］　叶任高，陆再英．内科学［Ｍ］．６版．北京：人民卫生出版社，　

药物性肝损害损伤

作者：张聿良

来源：《肝博士》 2016年第2期

张聿良（吉林省肝胆病医院内九疗区主任）

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（包括各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药）、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。目前DILI已是仅次于心脏病、癌症的第三大死亡原因，美国、欧洲每年死于药物性肝损伤的人数各有20万左右。上市药品中有1100种有肝毒性。在欧美发达国家，非甾体类抗炎药、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因。传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂作为DILI的病因在全球越来越受到重视。

2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国草药和膳食补充剂占DILI病因的16%，美国数据显示草药和膳食补充剂占DILI病因的20%以上。国内有报道DILI中草药占23%、抗感染药占17.6%、抗肿瘤药占15%、激素类药占14%、心血管药物占10%、非甾体类抗炎药占8.7%、免疫抑制剂占4.7%、镇静和神经精神药物占2.6%。

药物性肝病已相对明确的危险因素主要有以下几种：

1、年龄：高龄是DILI的重要易感因素。20%老年黄疸由药物引起，随着年龄增长，肝肾功能逐步下降，导致药物在体内蓄积增加。老年人肝脏血流减少，血液中主要药物载体蛋白为血清白蛋白和ａ1酸性糖蛋白，两者也均下降。一项1000例患者的研究显示，使用异烟肼治疗时转氨酶升高率老年人组要高于低年龄组5倍以上。

2、性别：在两个大规模的研究中，61%～66%药物性肝损伤发生于女性，约为男性1.5倍。其性别差异出现在20岁以后。

3、药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药等药物同时使用时，DILI的发生率将增加；利福平和异烟肼联合用药，比单用异烟肼产生毒性更早，转氨酶水平更高。研究显示，单用异烟肼肝损发生率是1.6%，单用利福平是1.1%，而联用是2.6%。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。

中草药在我国有非常悠久的应用历史，其中有不少为中华民族的瑰宝，为我国人民防病

治病提供了非常好的保障。但由于各种原因，中草药导致的肝损伤在很多时候没有得到足够

的重视。在亚洲，特别是东亚地区，如把中草药整体作为一项单一因素统计，常常是引起药

物性肝损伤(DILI)的主要原因之一，如一项在韩国进行的全国性前瞻性研究表明，中草药引

起的DILI占所有DILI的27.5%；我国的一些研究显示，中草药导致的DILI占

36.01%~53.62%。仅仅因为中草药是天然药物，就认为安全无害，忽视它潜在的肝毒性是

非常片面的。

1. 可导致肝损伤的常见中药

目前国内导致DILI报道较多的药物包括何首乌、雷公藤、土三七、一些治疗骨质疏松、

关节炎等风湿免疫类疾病的某些药物，以及治疗白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等皮肤系统疾

病的某些药物。造成DILI的中草药，根据剂型的不同，大致可以分为两大类：中草药制剂

及中草药复方制剂。

常见的中草药制剂：包括卫矛科的雷公藤、昆明山海棠；菊科的土三七、苍耳子、款冬

花、千里光；天南星科的石菖蒲；豆科的番泻叶、苦参、山豆根、野百合；蓼科的虎杖、何

首乌、黄药子、马钱子、鸦胆子、罂粟壳、土茯苓等；有毒矿物药：朱砂、雄黄、砒霜、铜绿等。

常见中草药复方制剂：包括牛黄解毒丸、六神丸、壮骨关节丸、天麻丸、鱼腥草注射液、双

黄连注射液、穿琥宁注射液、复方丹参素注射液、养血生发胶囊、补肾乌发胶囊、湿毒清、

地奥心血康等。

上述中药及复方制剂，请不要在缺少专业医师指导的情况下自行服用。

2. 中草药致DILI的临床病理类型

中草药引起DILI的临床病理表现几乎可以涵盖所有已知的肝脏病理变化。虽然某些药

物可引起一定的病理特征，但通常并不能依据组织学的变化来确定起因的药物。肝活组织检

查往往用于临床生化异常的肝病患者在诊断和鉴别诊断，特别是除外DILI方面具有一定意

义。

DILI组织学一般特征为：

（1）局灶性（小叶中央）边界较为明显的坏死和脂肪变性，坏死灶严重程度比临床不成比