UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的关系

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌疗效及安全性的关系王琼;肖葛琼;尉理梁【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》【年(卷),期】2018(028)003【总页数】5页(P193-197)【关键词】结直肠癌;UGT1A1基因;基因多态性;伊立替康【作者】王琼;肖葛琼;尉理梁【作者单位】浙江省绍兴市立医院肿瘤内科绍兴312000;浙江省绍兴市立医院肿瘤内科绍兴312000;浙江省绍兴市立医院肿瘤内科绍兴312000【正文语种】中文伊立替康（irinotecan，CPT-11）是一种治疗转移性结直肠癌的特效药，为喜树碱半合成衍生物，在体内被羧酸酯酶水解后抑制细胞周期S期DNA单链断裂后的修复过程，从而干扰DNA的复制和转录[1]。

众多研究显示，伊立替康作为化疗药物之一能够明显提高患者无疾病进展生存时间和总生存时间，提高化疗效果[2-4]。

然而有研究[5]表明，伊立替康化疗能够导致患者产生剂量依赖性毒性，产生相关不良反应，严重可导致患者死亡，这其中药物代谢的遗传因素多态性可能是造成个体间药物不良反应差异的主要原因之一。

国外研究[6]显示，采用伊立替康治疗的患者，UGT1A1*28基因多态性能够影响患者不良反应的风险。

有研究[7]显示，UGT1A1*6基因多态性也能够影响伊立替康治疗的患者的药物副作用。

而UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性可能存在种族差异，因此研究UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结肠癌的疗效和安全性具有非常重要的临床意义。

本研究分析了72例采用伊立替康治疗结肠癌的患者UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗的疗效和不良反应之间的关系，报道如下。

1 资料与方法1.1 临床资料随机选择2012年8月—2016年9月我院收治的采用伊立替康治疗结直肠癌患者72例。

所有患者均经过病程或CT诊断证实为结直肠癌，体力状况评分（ECOG）[8]均在0～1 分之间。

其中男38例，女34 例，年龄24～75 岁，平均（56.85±7.54）岁，病程 2～12 个月，平均（6.55±4.24）个月。

伊立替康使用前，这4个要点必须了解！伊立替康是临床常见的化疗药物，适用于多种于常见肿瘤的一线、二线、三线化疗，如肺癌、消化道以及妇科肿瘤。

该药于1994 年在日本上市，2009 年在国内上市，但在实际临床应用中却很少被用在一线化疗，这是为什么呢？伊立替康是什么？伊立替康（CPT-11）是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要在肝脏代谢。

在临床中，伊立替康的疗效存在较大的个体差异，其常见的不良反应包括：迟发性腹（用药 24 小时后），血液毒性（中性粒细胞减少为主），急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药 24 小时内发生）。

延迟性腹泻一般在用药 24 h 后出现，发生率可高达 90%，约 20% 以上的患者在接受伊立替康为基础的化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。

严重的不良反应限制了伊立替康的应用剂量，而无法达到治疗剂量，也就无法获得满意的疗效，因此该药在临床中的应用受到的很多限制。

基因多态性•UGT1A1伊立替康进入人体后，转化为活性代谢物SN-38，其活性是伊立替康的 100-1000 倍，而细胞毒性约为伊立替康的 200-2000 倍。

SN-38 经由 UGT1A1 代谢失活，当编码 UGT1A1 的基因发生突变、活性降低时，SN-38 在体内蓄积，引发毒性反应。

研究较多且结果较为一致的是 UGT1A1*6 和 UGT1A1*28，该基因突变可能会导致患者的III、IV 期不良反应发生率升高，但对化疗疗效的影响由于报道较少，仍存在争议。

有研究表明亚裔人群有 13-23% 会发生 UGT1A1*6 的单位点突变，16% 会发生 UGT1A1*28 的单位点突变。

•CYP3A目前研究最多的参与药物代谢的 CYP 酶是 CYP3A4，有研究指出，CYP3A4 的基因型会影响伊立替康的清除率，但目前相关研究较少，还有待进一步研究。

•ABC 转运体ABC 转运蛋白超家族是一组跨膜蛋白，目前研究最多的是 ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2 基因，ABCB1、ABCG2 被认为与抗肿瘤药物耐药性有关，可能影响疗效，ABCC1、ABCC2 则被认为与药物转运、代谢有关，可能影响药物安全性。

UGT1A1与依立替康的代谢尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs)UGTs是由内质网装配的跨膜蛋白，具有组织特异性。

能催化多种内源性和外源性的可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。

人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族。

编码UGT1家族的基因复合体在染色体2q37上，UGT1的基因至少包括13个亚型，并分为更多的亚基：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。

UGT1A1参与依立替康的代谢UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。

其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。

并观察到随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。

UGT1A1的变异型——UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致SN-38G水平降低。

在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。

提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。

美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生中性粒细胞减低，并且叮嘱临床医师慎重考虑给药剂量。

Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子(TA)7/(TA)7和杂合子(TA)6/(TA)7时比野生的基因型(TA)6/(TA)6明显降低，分别减少50％，25％。

各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。

那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者积累SN-38引发毒性。

另外一项前瞻性研究显示，20例患有实体瘤的患者接受CPT-11 300mg/m2/3周，基因型为纯合子(TA)7/(TA)7和杂合子(TA)6/(TA)7的患者比野生的基因型(TA)6/(TA)6出现了更多的严重的白细胞减少症和／或腹泻(P=0.001)。

伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展杨雷;廖洪;徐克强【摘要】伊立替康是治疗结直肠癌、妇科肿瘤等的主要化疗药物之一,迟发性腹泻作为主要不良反应限制了其广泛应用.目前伊立替康致迟发性腹泻的机制尚不明确,研究较多的机制为:伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键,肝脏尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)可使SN-38失活,是决定肠内SN-38浓度的重要指标.目前迟发性腹泻标准治疗仍以洛哌丁胺为主,辅以生长抑素等,羧酸酯酶抑制剂等新药尚处于临床研究阶段.预防方面还没有标准方案,中西医研究成果尚需扩大样本量进一步证实.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(012)032【总页数】4页(P30-33)【关键词】伊立替康;迟发性腹泻;治疗;预防【作者】杨雷;廖洪;徐克强【作者单位】解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602【正文语种】中文【中图分类】R975.3伊立替康（Irinotecan）为半合成的可溶性喜树碱衍生物，通过抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶（TopoisomeraseⅠ，TopeⅠ）阻碍DNA的合成，可特异性作用于细胞周期S期，抑制肿瘤细胞DNA的合成。

伊立替康联合氟尿嘧啶（5-FU）的化疗方案（FOLFIRI）是晚期或转移性结直肠癌的一线选择，有效率在40%以上[1-2]。

然而迟发性腹泻是伊立替康主要的不良反应，具有剂量依赖性，发生在用药后24 h，发生率可达90%，严重者可以致命。

日本近期的一项回顾性分析显示，1995～2000年接受伊立替康治疗的13 935例患者，3～4度腹泻的发生率为10.1%[3]。

如何预防及治疗伊立替康致迟发性腹泻是目前临床研究的热点问题。

1.1 羧酸酯酶和β-葡萄糖苷酸酶的作用伊立替康在肠腔经羧酸酯酶可直接转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），其活性比伊立替康强100～1000倍[4]。

UGT1A1基因多态性对药物代谢和临床作用影响的进展张喆;蔡卫民【摘要】UG T1A 1基因是参与人体代谢循环的重要基因,随着药物基因组学的发展,发现其基因多态性与某些药物代谢水平相关,进而影响疾病的发生、发展及治疗等诸多方面.随着研究进展,UG T1A 1的底物在不断扩展,包括胆红素、雌激素、伊立替康及其他一些药物已有研究.研究UG T1A 1基因多态性对药物代谢情况的影响,在临床疾病的诊治、预后判断及药物不良反应等方面有重要的指导意义.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2018(036)006【总页数】5页(P488-492)【关键词】尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1;基因多态性;药物代谢;药物基因组学【作者】张喆;蔡卫民【作者单位】上海复旦大学药学院,上海201203;上海复旦大学药学院,上海201203【正文语种】中文【中图分类】R963尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine-5′-diphosphate glucuronosyl transferase, UGT)是一种结合在内质网上的膜蛋白，它是许多内源性和外源性物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时一种重要的酶。

UGT体外孵育时其活性表现需要孔道蛋白参与; 而CYP450 锚在内质网膜，活性部位朝向胞浆，体外孵育不需要特殊条件，并且大多数药物主要经过Ⅰ相代谢，因此对UGT 的研究落后于Ⅰ相代谢酶CYP450[1]。

在药物代谢中，UGT催化葡萄糖醛酸从UDP-葡萄糖醛酸(UDP-glucuronic acid, UDPGA) 转移到其他分子(通常是疏水分子)上，使得生成的亲水性代谢物由肾脏及胆汁排泄，其余的疏水性代谢物则由肠道及转运蛋白运输。

以上两种排泄方式都会受到UGT基因多态性的影响，即葡萄糖醛酸化低活性导致药物清除率降低，因此药物所需服用的剂量相应减少；相反，如果葡萄糖醛酸化高活性则清除率增高，需要相应调高药物剂量。

人类的UGT 超家族根据核苷酸序列的相似性分为2个家族: UGT1和UGT2，两者又进一步分为3个亚家族：UGT1A，UGT2A及UGT2B。

影响伊立替康疗效和毒性的遗传因素赵仁永;张蕊;郭瑞臣【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2015(000)001【摘要】Irinotecan is a semisynthetic derivant of camptothecin,is widely used for chemotherapy of a variety of tumors. The pharmacokinetics of irinotecan is extremely complex and the individual variation is significant. Irinotecan′s me-tabolism is affected by various polymorphic enzymes and drug transporters,including carboxylesterases,uridine diphosphate glucuronosyltransferase,cytochrome P450 3A,β—glucuronidase,pregnane X receptor and the adenosine—triphosphate de-pendencing transporters. In this article,these factors and the gene polymorphism were reviewed.%伊立替康是一种半合成的喜树碱衍生物，广泛用于多种肿瘤的化疗。

伊立替康体内处置过程复杂，药动学和药效学个体差异大，涉及众多多态性药物代谢酶和药物转运蛋白，如羧酸酯酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、细胞色素P4503A酶、β—葡萄糖醛酸酶、孕烷X受体、ATP—依赖性转运蛋白等。

本文对这些影响因素及其基因多态性的研究进展进行了综述。

【总页数】5页(P33-37)【作者】赵仁永;张蕊;郭瑞臣【作者单位】山东大学药学院，山东济南250012; 山东省医药工业研究所，山东济南250101;山东大学齐鲁医院，山东济南250012;山东大学齐鲁医院，山东济南250012【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.影响伊立替康疗效和毒性的遗传因素 [J], 赵仁永;张蕊;郭瑞臣;2.伊立替康联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及毒性反应观察 [J], 雒润华3.基因多态性影响伊立替康疗效及毒性作用的研究进展 [J], 胡艳玲;史爱欣;傅得兴;胡欣;张君仁4.UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗晚期非小细胞肺癌毒性和疗效的关系 [J], 陈妍;张威威;吉兆宁5.UGT1A1*28基因多态性与伊立替康相关毒性及化疗疗效的关系 [J], 曹建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

UGT1A1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系张君孝;王晨亮;黄美近;傅新晖;卢碧燕;邓艳红;刘焕亮【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2012(028)005【摘要】目的:探讨UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗转移性结直肠癌患者的不良反应和疗效之间的关系.方法:外周血中抽提基因组DNA,采用PCR扩增目的基因片段,直接测序法分析2010年4月至2012年3月在我院做基因检测的207例消化道肿瘤患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性的分布情况,并对其中56例采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者出现的不良反应情况、肿瘤进展时间及化疗疗效进行观察并记录,比较不同基因型患者之间的差异.结果:207例消化道肿瘤患者中,UGT1A1*28位点野生型TA6/6有164例(79.2%),杂合突变型TA6/7有41例(19.8%),纯合突变型TA7/7有2例(1.0%);UGT1A1*6位点野生型G/G有154例(74.4%),杂合突变型G/A有51例(24.6%),纯合突变型A/A有2例(1.0%).在56例转移性结直肠癌患者中,*6位点突变型(G/A和A/A)可以增加发生3级以上腹泻(38.9% vs 7.9%,P<0.05)和中性粒细胞减少(61.1% vs 29.0%,P<0.05)的风险;*28位点突变型(6/7和7/7)可以增加发生3级以上血小板减少(33.3% vs 2.1%,P<0.05)的风险;肿瘤进展时间和化疗疗效在*28和*6位点各基因型之间差异无统计学意义.结论:在采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者中,UGT1A1*6位点突变型增加发生3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险;UGT1A1*28位点突变型增加发生3级以上血小板减少的风险.【总页数】6页(P823-828)【作者】张君孝;王晨亮;黄美近;傅新晖;卢碧燕;邓艳红;刘焕亮【作者单位】中山大学胃肠病学研究所,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学胃肠病学研究所,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学胃肠病学研究所,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学胃肠病学研究所,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655;中山大学胃肠病学研究所,广东,广州,510655;中山大学附属第六医院,广东,广州,510655【正文语种】中文【中图分类】R735.3【相关文献】1.UGT1A1*28基因多态性与伊立替康化疗期间所致不良反应及疗效关系的评价[J], 李莉;张志国;郭宏伟;张颖;高峥;司莲莲;韩磊2.UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗毒性关系的研究进展 [J], 陈文兴;徐亮;綦晓龙3.UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌毒性和疗效的关系 [J], 张勇;苏丹;张婷婷;毛志远;白莉4.UGT1A1*6基因多态性与伊立替康毒性关系的meta分析 [J], 郭晓玉;李智;曲秀娟;刘云鹏5.UGT1A1*28基因多态性与伊立替康相关毒性及化疗疗效的关系 [J], 曹建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。