红霉素制作工艺研究

乳制及红霉素软膏的制备实验报告前言：本次实验是为《药典》实验，目的是通过该标准要求中所涉及到的乳化、乳膏配方及其工艺规范和质量标准，结合《药典》对乳制、剂型、性能以及试验方法进行检验，为提高《药典》实验数据提供参考依据，也为药学专业人员对《药典》实验数据进行整理、分析和评价提供参考。

本次实验对乳制、红霉素软膏（胶囊）配方及工艺进行了验证，并为《药典》有关红霉素软膏配方及工艺研究提供参考。

本实验共设置3个平行实验（包括三个药效学实验),每组均由4人组成。

每组人员均有两次操作机会，第一次操作为将乳化后的配方按药效成分进行过滤。

第二次操作为提取红霉素软膏中的有效成分，再进行适当处理后与乳化后的成品混合，从而获得红霉素软膏原料药。

一、乳化实验将待乳化的药物按配方要求(1:1)在200 mL容量瓶中进行制备。

将配制好的药液进行过滤后，取适量药液加入100 mL容量瓶中，配制成1:1的乳化溶液。

先按药效中水和油的比例加入10%（体积比）的乳化液，再将配制好的乳化液加入到容量瓶中混合。

如试验需要浓缩处理，则将浓缩液倒入500mL容量瓶中，配制成1:1的混合液。

二、提取红霉素软膏中有效成分提取红霉素软膏中有效成分主要是利用提取红霉素软膏提取物所含有的有效成分。

提取红霉素软膏的有效成分的方法有两种：一种是采用微波或超临界CO2 (CO2O3)提取，另一种是采用超声波提取，其提取方法也是相同。

本实验中采用微波和超临界CO2提取红霉素软膏中含有的有效成分：如表2所示。

微波提取法和超临界CO2提取法都具有较高的提取效率，但是微波和超临界CO2提取法对温度和时间会有一定要求。

同时，微波和超临界CO2具有较高的热稳定性和化学稳定性性能，而且还可以根据产品要求设计合理的反应条件；超声提取一般只能用于不大于40℃或者在室温下使用，而超临界CO2提取则具有更大的自由基清除能力、更高得热稳定性以及更好的操作温度范围等等。

三、配方验证与分析及红霉素软膏原料药制剂质量标准实验期间，本实验室按照药品 GMP要求，从原材料、成品的理化指标、均匀性、含量测定等方面进行了全面验证。

红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。

红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。

下面将详细介绍红霉素的生产工艺。

首先是菌种培养。

红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。

菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。

其次是发酵过程。

将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。

发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。

培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。

碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。

在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。

发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。

在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。

然后是红霉素的提取和纯化。

经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。

首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。

接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。

然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。

其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。

最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。

为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。

如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。

制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。

总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。

通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。

红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。

红霉素生产工艺设计1. 研究背景红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。

可以抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂，其中主要对革兰氏阳性菌，立克次氏体等具有抗菌活性，是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起疾病的首选药物。

红霉素为大环内酯类抗生素，是1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythaea)的培养液中分离出来的一种碱性抗生素。

后来从发酵液中分离出来红霉素A、B、C、D、E等组分。

其中以红霉素A为主要组分，抗菌活性强、且毒副作用较小；其它组分抗菌活性弱，而毒副作用又较A大。

通常所称的红霉素即指红霉素A及其盐类。

白色或类白色的结晶性粉末，微有吸湿性，味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿、酯类，微溶于乙醚。

红霉素在水中极微溶解，红霉素碱能和有机酸或无机酸类结合成盐，其部分盐类易溶于水。

此外能和酸酐结合成酯。

其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素等为代表的新兴半合成红霉素的出现，快速拉动了红霉素原料药的生产需求。

抗菌谱广，用药方式简便，不良反应小，随着红霉素衍生物的生物药物的不断涌现，人们对红霉素的认识提升到了新的层面，如何提高红霉素发酵单位成为进来研究开发的热点。

本本本本本本本5000本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本——本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本本 2.研究主要内容（1）红霉素作用机理（2）红霉素理化性质（3）红霉素工艺流程（4）工艺流程数据的认定（5）污染的控制在生产开始采用三级发酵，以此使菌种在放大过程中保持其稳定高产的性能，同时满足发酵生产的需要。

红霉素生产菌种与工艺技术红霉素(Erythromycin)系由链霉菌Stretomyces erythreus所产生的14元环的大内酯类抗生素。

红霉素属抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似但略广。

对G菌有强大抗菌作用，对部分G菌、立壳次体、支原体、衣原体、螺旋体也有较强的抑制作用。

主要作用于敏感细菌所致的呼吸道感染、金葡菌性皮肤感染、支原体肺炎、砂眼表原体引起的结膜炎等等．是治疗军团菌最有效的首选药。

红霉素与口一内酰胺类抗生素一般无交叉耐药性。

它与机体免疫系统之间存在着协同作用的关系，这对于免疫功能低下的病人具有特别重要的意义。

因此，对红霉素的研究再次引起重视并趋活跃。

目前红霉素研究的重点大多集中在红霉素分子中去氧氨基乙糖上，先后制备出红霉索的乳糖酸、葡庚酸盐、硬脂酸盐、依托红霉索、琥乙红霉素等各种盐和酯类，这些衍生物便于口服或注射，已应用于临床。

近年来，罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素．氟红霉素、氮红霉素等一系列新的红霉素衍生物相继研制成功。

红霉素类抗生素新品种拓展丁抗菌谱和杀菌能力，增强了耐酸性和生物利用度，延长了药物半衰期，减少了服用剂量和给药次数，降低了不良反应发生率，因而受到广大医生和患者的普遍欢迎。

随着人们对红霉素药物研究的进展以及降低医药费用呼声的增强，红霉素类药物在临床应用的地位也将得到重新评估，其市场前景较为乐观。

从目前厂家格局来看，产业链完整的企业还是有优势，硫氰酸红霉素生产企业中，宁夏启元和宜都东阳光两家企业可生产硫氰酸红霉素、红霉素碱、阿奇霉素等。

在上游中间体紧张的情况下，产业链完善的企业在成本上有一定的优势。

据了解，宁夏启元的阿奇霉素已计划生产，但是产品还没出来。

而像硫氰酸红霉素的二线生产企业河南华星、岳阳同联等也都没货。

预计，大环内酯类原料短期内价格依然坚挺，该行情可能要持续要下半年。

当前硫氰酸红霉素成交价格在410-430元/kg；阿奇霉素的价格已接近1300元/kg。

第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。

红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。

国产红霉素中c为主要杂质。

红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。

由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。

一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。

随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。

随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。

经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。

二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。

其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。

有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。

袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。

温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。

要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。

将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。

种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。

种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。

均按移种标准检查，符合要求进行移种。

红霉素的生产工艺
红霉素是一种常用的广谱抗生素，广泛应用于临床医学中的感染疾病治疗。

红霉素的生产工艺是一个复杂的过程，涉及到多个环节和步骤。

首先，红霉素的生产需要通过菌种的培养得到红霉素产生菌株。

红霉素产生菌株属于革兰氏阳性菌，最常用的菌株是链霉菌，也有些其他菌株如菌株Streptomyces nojiriensis。

经过筛选和
变异，选出高产红霉素的产生菌株。

接下来，选择合适的培养基进行菌种的培养。

培养基的组成对红霉素的生产有重要影响，通常包括碳源、氮源、矿物质等。

碳源可以选择糖类、麸皮等，氮源可以选择蛋白质、尿素等。

同时，还需要对培养基进行合适的调节，如调节pH值、温度、通气等条件，以提高红霉素的产量。

在培养过程中，红霉素菌株会产生红霉素前体物质，这是形成红霉素的重要原料。

通过提取和分离，得到红霉素后，需要经过精细的化学合成和结晶工艺，以得到纯度高的红霉素。

最后，对红霉素进行包装和质检。

红霉素通常以粉末或片剂的形式存在，要根据不同的剂型进行包装和灭菌。

同时进行一系列质检项目，如红霉素含量、溶解度、残留溶剂、微生物限度等，确保红霉素的质量符合标准要求。

红霉素的生产工艺需要在严格的环境条件下进行，以确保产品的质量和安全性。

同时，为了提高产量和效益，还需要探索新
的工艺和技术，如应用基因工程技术改良产生菌株，优化培养基的组成和调节条件等。

红霉素作为一种重要的抗生素，对于临床医学的治疗具有重要意义。

因此，红霉素的生产工艺也是一个充满挑战和机遇的领域，需要不断努力和创新，以提高产量和质量，满足临床需求。