下载文档原格式
乳腺癌细胞的分子生物学机制研究乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，威胁着全球女性的健康。
了解乳腺癌细胞的发展和转移机制对于深入理解该疾病的本质以及寻找有效的治疗手段具有重要意义。
近年来，随着生物技术的快速发展和分子生物学方法在实验室中的广泛应用，乳腺癌细胞的分子生物学机制逐渐被揭示。
本文将就与乳腺癌细胞相关的分子生物学机制进行探讨。
I. 基因突变与癌基因A. BRCA1和BRCA2基因突变与遗传性乳腺癌B. HER2阳性与HER2基因扩增C. TP53基因突变与抑制肿瘤抑制基因功能II. 信号通路异常激活A. PI3K/AKT/mTOR信号通路B. Wnt/β-catenin信号通路III. 组织微环境对肿瘤发展的影响A. 炎症反应与NF-κB信号通路B. 乳腺癌干细胞和转化生长因子β(TGF-β)IV. 上游调控因子的作用A. 雌激素与雌激素受体B. miRNA与乳腺癌细胞I. 基因突变与癌基因遗传性乳腺癌常与BRCA1和BRCA2基因的突变相关。
这两个基因编码了重要的DNA修复蛋白，对于细胞的遗传稳定性至关重要。
突变导致这些功能异常，并且增加了乳腺癌的风险。
HER2是一种表面受体酪氨酸激酶，过表达或扩增导致信号通路异常激活，促进肿瘤生长和扩散。
针对HER2阳性乳腺癌的治疗已经取得了显著进展。
TP53是一个关键的抑制肿瘤抑制基因，其突变被广泛认为是许多肿瘤类型中最常见的分子改变之一。
TP53基因编码p53蛋白，对维持正常细胞周期和DNA修复具有重要作用。
突变后，p53蛋白的功能丧失，细胞开始无控制地增殖和转移。
II. 信号通路异常激活PI3K/AKT/mTOR信号通路是乳腺癌发展中一个重要的被异常激活的通路。
该通路参与了细胞生长、分化和存活等多种过程。
其异常激活能够促进乳腺癌的细胞生长和侵袭。
Wnt/β-catenin信号通路对于正常维持组织生长和再生至关重要。
然而，在某些情况下，该信号通路也会被乳腺癌细胞非正常地激活。
剪切异构体在肿瘤中的作用选择性剪切（alternative splicing），也叫可变剪切，作为生物体内精细调控的一个很重要的方式，是一个基因通过转录所形成的前体mRNA（pre-mRNA）在多种转录和转录后因子调控作用下，对其自身所携带的RNA 外显子（exon）通过RNA 剪切进行重连的过程1。
选择性剪切所导致的结果是，一个基因可以通过该机制形成多个成熟的mRNA，并进而编码不同的蛋白质，介导复杂的功能。
在人类基因组中大约三分之一的基因都能编码产生不同的转录本（或者叫剪切异构体）2。
尽管选择性剪切可能只是改变前体mRNA的剪切位点，不一定所有选择性剪切都能产生新功能的转录本，但是一些选择性剪切对生物体生物学功能的改变起着非常重要的作用。
如哺乳动物多功能的肽激素的产生，细胞周期和凋亡的调控等3, 4。
选择性剪切还在胚胎干细胞的分化和发育中起着很关键的作用，它通过控制核心的全能性因子产生不同的剪切子，对细胞的状态进行调控5, 6。
越来越多的研究发现，转录本的可变剪接现象与肿瘤的发生、发展密切相关7, 8，也可作为抗肿瘤药物筛选的一个重要切入点9，使得选择性剪切近年来成为了肿瘤研究领域的热点。
Pan等人在权威杂志J Clin Invest中报道了研究具有抑制肿瘤转移功能的CRMP-1蛋白选择性剪切时的意外发现：其异构体LCRMP-1（long isoform of CRMP-1）对于肿瘤的转移有明显地促进作用，CRMP-1和LCRMP-1之间对肿瘤转移具有完全相反的功能，是由于其N末端选择性剪切，导致了功能的差异10。
Lei等2013年在molecular cell上发表同一个基因编码的不同剪切异构体PKM1 和PKM2，后者含有外显子10（PKM1 不含有），该片段内含有一个特异性的乙酰化位点，当该位点发生特异性磷酸化后，可以入核调控下游的基因转录，影响瓦博格效应11。
此外，可变剪切在细胞周期、凋亡等中的调控作用在肿瘤发生发展中也扮演着重要的作用12。
BRCA1与乳腺癌的研究进展李小刚;王家宏【期刊名称】《包头医学院学报》【年(卷),期】2012(028)005【总页数】4页(P130-133)【作者】李小刚;王家宏【作者单位】包头医学院第一附属医院普外二科,内蒙古,包头,014010;包头医学院第一附属医院普外二科,内蒙古,包头,014010【正文语种】中文乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，发病率呈逐年上升的趋势，在国内多个大中城市中，它已成为威胁女性健康的恶性肿瘤首位死因。
BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)是遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感基因，Miki等［1］在1994年首次成功地将其定位和分离。
经过国内外学者大量的研究发现，BRCA1的基因结构和功能异常与乳腺癌的发生发展有着密切的关系，可作为一种肿瘤抑制因子而发挥作用，是目前发现的与乳腺癌发生相关的关键的抑癌基因［2］。
乳腺癌可分为遗传型乳腺癌和散发型乳腺癌两种，遗传型约占5%，散发型占95%。
在全部乳散发性腺癌中，BRCA1基因突变者只占约5%～10%，但在遗传性乳腺癌患者中却占60%～80%［3］。
据调查，约2.5% ～5%的乳腺癌、10%的早发性乳腺癌、40% ～50%的遗传性乳腺癌、90%的乳腺、卵巢癌家系可以用生殖细胞BRCA1基因突变来解释［4］。
本文就BRCA1与乳腺癌的最新研究进展综述如下。
1 BRCA1结构与功能BRCA1基因定位于人类染色体17q21，长约100 kb，含有5 592个碱基对，24个外显子。
其中22个外显子具有编码功能，可转录出7.8 kb mRNA，编码含1 863个氨基酸、分子量为180～220 kD的蛋白质，以常染色体显性遗传的方式传递。
BRCA1蛋白具有3个重要的特征性结构:(1)N－端的锌指结构域，即DNA结合区;(2)C－端的BRCT基序;(3)中间部位的Rad51结合区。
三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。
摘要三阳性乳腺癌是指雌激素受体（estrogenreceptor ，ER ）、孕激素受体（PR ）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor recep-tor 2，HER2）均为阳性，约占HER2阳性乳腺癌病人总数的50%～60%。
三阳性乳腺癌中存在的ER 信号通路和HER2信号通路之间的交互作用可能会削弱其抗HER2治疗和内分泌治疗的疗效，这一特点引起了广泛的关注。
越来越多的证据显示，同时阻断HER2信号通路和ER 信号通路，如采用抗HER2双靶向+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂，可有效规避治疗之间的相互耐药，提高治疗效果且安全性良好。
同时，生物标志物也在积极探索中，包括Ki67、内生亚型及多基因检测等，有助于选择真正获益的人群，指导精准治疗。
关键词三阳性乳腺癌；交互作用；治疗策略；生物标志物中图分类号：R737.9文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)08-0866-10doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.08.003人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）作为驱动基因［1］，可形成同源二聚体，或与HER 家族其它成员形成异源二聚体，将下游酪氨酸激酶信号级联激活，通过激活MAPK 和PI3K/AKT 等信号通路，促进肿瘤生长、侵袭和转移［11］。
同时，HER2还是独立的预后因子［2］，HER2的高表达与无病生存（disease free survival ，DFS ）和总体生存（overall survival ，OS ）有着明显的负相关。
但是，HER2阳性乳腺癌具有明显的异质性，存在不同的生物学特点，内生亚型及相关基因的表达、治疗反应和临床预后特点。
其中，激素受体（hormone receptor ，HR ）是重要的异质性因素，根据HR 的表达状态，HER2阳性乳腺癌可分为HR+HER2+和HR-HER2+两个亚型的乳腺癌，约有半数以上是HR+HER2+亚型，即为三阳性乳腺癌（triple positive breast cancer ，TP-BC ）［3-4］。
RNA可变剪切及其生物学意义研究RNA可变剪切是一种常见的表观遗传调控方式，是真核生物基因调控的重要机制之一。
通过调整RNA的剪切方式，可在单个基因内产生多种不同的信使RNA （mRNA），从而实现一种基因多重表达。
这种表观遗传调控方式有助于扩大基因组的功能多样性，促进复杂生物体的标志性结构和功能的形成，因此研究RNA可变剪切对于理解生物的发育、进化以及疾病发生的机制和防治具有重要意义。
一、RNA可变剪切机理RNA可变剪切是指一种生物学过程，通过对RNA前体分子（pre-mRNA）的不同区域进行选择性剪切，从而形成不同的mRNA和蛋白质。
一般来说，一个基因可以产生多种不同的mRNA，每种mRNA通过编码不同的蛋白质，实现在单个基因水平上的调节。
在RNA可变剪切中，具有可变剪切位点（alternative splicing site）的RNA前体被不同的剪接酶和调节因子选择性加工，形成不同的mRNA。
具体来说，剪接酶包括：分布于核内的小核RNA (snRNA）和大核RNA (hnRNA)，其中小核RNA作为剪接酶的一部分，以其相对固定的序列和结构识别剪切点，大核RNA作为一种RNA结合蛋白并辅助剪接过程中的催化和辅助作用。
而调节因子是一类蛋白质，通过识别可变剪切位点，并通过与剪接酶结合和作用，调控这些位点的使用和选择。
当可变剪切位点在配对时，调节因子就会促进这个可变剪切位点的使用，反之，则会阻止其使用，从而产生不同的mRNA同源体的表达。
二、RNA可变剪切在生物学中的作用1.促进基因功能的多样化多种不同的mRNA、蛋白质是由同一个基因S splicing出来的，RNA可变剪切可以让S产生不同的信息物质。
因此，RNA可变剪切成为一种重要的基因调控方式，可以有效地促进基因功能的多样化。
2.影响生长和发育RNA可变剪切通过调整不同基因的表达来促进生物的生长和发育，调节fushi tarazu基因的可变性剪切，介导了果蝇四个分割周期不同分割因子的产生和表达。
乳腺癌免疫组化 The manuscript was revised on the evening of 2021如何解读免疫组化中的项目？术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘是否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其他组织中有无侵润外，还有一些重要的可以提示预后的免疫指标，通过分析这些指标可以指导治疗和估计预后。
以下是各医院检查中可能出现的常用免疫指标以及对它们的解读，仅供参考：ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好，越多越好。
PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。
正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。
当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。
如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性；如果ER和（或）PR缺失，则该细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性。
两者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。
两者都是阴性预后不好。
阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。
Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。
它的过度表达即出现表明患者预后不好。
同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺乏。
在正常乳腺组织中呈低表达，在组织中表达率可增高，其表达与分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。
但Fish检测两个以上者有进行生物靶向治疗的可能。
即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。
以上三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性，预后相对较差，缺乏药物治疗。
E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作用。
它的高表达表明预后良好。
Ki-67index：是反应细胞增殖的一种增殖抗原，它的表达与发生、发展有关，是一个不良预后因素。
乳腺癌雌激素受体mRNA的变异剪切与Tamoxifen耐受*
张 波 陈道达 王国斌 田 元华中科技大学同济医学院附属协和医院普外科,武汉 430022 摘要 目的 通过检测不同来源乳腺癌雌激素受体mRNA水平的正常剪切和变异剪切,初步探讨人类乳腺癌ta-moxifen耐受和雌激素受体mRNA变异剪切的关系。方法 利用RT-PCR技术检测临床正常乳腺、乳腺癌和乳腺癌ta-moxifen耐受组织中雌激素受体mRNA的剪切条带,并予以比较。结果 正常乳腺、乳腺癌和乳腺癌tamoxifen耐受组织中均有雌激素受体mRNA的正常剪切和变异剪切,其中1250bp的变异剪切条带最多见,但乳腺癌tamoxifen耐受组织中的变异剪切条带较多,而乳腺癌MCF-7细胞系不存在变异剪切。结论 tamoxifen长期作用于乳腺癌组织可导致雌激素受体mRNA的多种变异剪切并影响雌激素受体的功能。关键词 乳腺癌; 受体,雌激素; mRNA变异剪切中图法分类号 R737.9, Q51
RelationshipbetweenEstrogenReceptorMessageRNAVariantSplicinginHumanBreastCancerandTamoxifenResistance
ZhangBo,ChenDaoda,WangGuobinetalDepartmentofGeneralSurgery,XieheHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022
Abstract Objective Tocomparethedifferenceofestrogenreceptorvariantsplicingindifferenthu-manbreastcancertissuesanddiscusstherelationshipbetweenthetamoxifenresistanceandestrogenrecep-torvariantsplicing.Methods ThedifferentstripsofestrogenreceptormRNAfromnormalhumanbreasttissues,humanbreastcancertissuesandtamoxifen-resistancebreastcancertissuesweredetectedbytheRT-PCRmethods.Results Therewerebothnormalsplicingandvariantsplicingstripswhereverinnor-malbreasttissues,breastcancertissuesandtamoxifen-resistancebreastcancertissues.Avariantsplicingstripof1250bpwasmostpresent.ButtherewasnovariantsplicingstripinMCF-7breastcancercells.Conclusion Long-timeeffectoftamoxifencouldresultinfrequentlyvariantsplicinginbreastcancertis-suesandaffectthefunctionofthenormalestrogenreceptors.Keywords breastcancer; receptor,estrogen; mRNAvariantsplicing
* 国家自然科学基金资助项目(No.39770724)
张 波,女,1974年生,住院医师,医学硕士
随着临床上不依赖激素控制乳腺癌的出现和抗雌激素物质tamoxifen(TAM)耐受的产生,雌激素受体(estrogenreceptor,ER)mRNA变异剪切引起的ER结构和功能的变化受到关注。本实验利用RT-PCR技术检测临床上正常乳腺、乳腺癌和乳腺癌TAM耐受组织中ERmRNA水平的变异,初步探讨人类乳腺癌TAM耐受的产生与ERmRNA变异剪切的关系。1 材料和方法1.1 标本来源和原代细胞培养1.1.1 标本收集:1999年9月至2000年9月,共收集协和医院乳腺癌标本38例,其中乳腺癌术后服用TAM2年后复发标本6例(均有腋窝淋巴结转移),其余32例为原发乳腺癌。38例标本均经病检证实为乳腺癌,其中16例患者有腋窝淋巴结转移。另外,收集5例乳腺纤维瘤患者的正常乳腺组织。乳腺癌MCF-7细胞系购自武汉大学典型培养物保藏中心。
第32卷第1期第62页2003年2月华中科技大学学报(医学版)JHuazhongUnivSciTech[HealthSci]Vol.32 No.1 P.62Feb.20031.1.2 标本处理:所取无菌标本均在0.5h之内初步处理,然后用Ⅰ型、Ⅳ型胶原酶和胰蛋白酶消化,一般为1～3h。培养基为RPMI1640和15%小牛血清,置37℃、5%CO2培养箱中培养1～2周。1.2 培养细胞总RNA的提取镜下确认细胞已铺满100ml培养瓶底,细胞计数约为1×106个。弃培养液,用PBS缓冲液或Han-ks缓冲液冲洗细胞2次。按照TRIzol试剂盒所提供的试剂和方法提取培养细胞总RNA。1.3 引物序列的设计方法参见文献[1],正义链位于野生型雌激素受体(wild-typeestrogenreceptor,wt-ER)的exon-1中:5′-TGCCCTACTACCTGGAGAACG-3′,615～637。反义链位于wt-ER的exon-8中:5′-GC-CTCCCCCGTGATGTAA-3′,1995～1978。对于wt-ER,这一对引物可扩增一段长达1381bp的片段。1.4 RT-PCR反应方法参见文献[2]。逆转录反应体系:总反应体积为20l(HPLC级灭菌水6l,100mmol/LOligo-dT1l,RNA模板4l,置65℃温育10min后立刻置冰上,然后在上述混合物中再依次加入40U/lRNA酶抑制剂0.5l,5×Buffer4l,100mmol/LDTT2l,10mmol/LdNTP2l,50U/l逆转录酶0.5l,置45℃温育90min后完成逆转录反应。PCR反应体系:总反应体积为50l(在200l薄壁离心管中依次加入灭菌水36.5l,10mmol/LdNTP2l,10×Buffer5l,逆转录产物5l,50pmol/L正义链引物1l,50pmol/L反义链引物1l,3.5U/lTaqDNA聚合酶0.5U,石蜡油30l,扩增反应条件94℃45s,58℃1min,72℃2min共35轮循环。经RT-PCR反应系统所得的扩增产物在1%琼脂糖凝胶中分离(含0.1g/ml溴化乙锭),电极缓冲液为1×TAE(40mmol/LTris-Ac,2mmol/LEDTA),两极间的电压为60～80V。2 结果根据所设计的引物序列,wt-ER的8个外显子的全长为1381bp。如果存在ER的变异剪切,有一个或多个外显子的缺失,将扩增出小于1381bp的片段。根据各外显子的长度,可以初步推断出是哪一个或哪几个外显子的缺失,并可进一步分析ER的哪些功能区域受影响。6例TAM耐受的复发乳腺癌标本中,都同时存在ERmRNA的正常剪切和变异剪切,除了有1条1250bp大小的变异剪切条带外,还有1条约1000bp大小的变异剪切条带(见图1中的1号泳带)。MCF-7细胞系经5次以上的重复RT-PCR实验,没有变异剪切条带(见图1中的2号泳带)。32例原发乳腺癌标本中,有18例同时存在ERmRNA的正常剪切和变异剪切,其中变异剪切条带的大小约1250bp(见图1中的3、4、5、6号泳带)。5例正常乳腺标本中,有1例同时存在ERmRNA的正常剪切和变异剪切,变异剪切条带的大小约1250bp(见图1中的7号泳带)。从以上结果可以看出,乳腺癌MCF-7细胞系是ERmRNA正常剪切的阳性对照,其他各种乳腺组织来源中,既存在ERmRNA的正常剪切,也存在一种或两种变异剪切条带,两种变异剪切的条带约1250bp和1000bp大小。6例TAM耐受的复发乳腺癌标本出现多种变异剪切的几率要比原发乳腺癌大得多。结果见图1。
图1 乳腺癌培养细胞经RT-PCR扩增的雌激素受体cDNA产物1:TAM耐受乳腺癌标本ERcDNA的扩增产物,片段大小分别为1381bp、1250bp和1000bp;2:MCF-7乳腺癌细胞系ERcDNA的扩增产物,片段大小约为1381bp;3、4、5:3例原发乳腺癌标本(无淋巴结转移)ERcDNA的扩增产物,2种片段的大小约为1381bp和1250bp;6:原发乳腺癌标本(有淋巴结转移)ERcDNA的扩增产物,2种片段的大小约为1381bp和1250bp;7:正常乳腺组织中ERcDNA的扩增产物,2种片段的大小约为1381bp和1250bp;M:标准分子量(Marker)的大小分别为1543、994、695、515、377、237bp
3 讨论ER属于类固醇/甲状腺激素受体超家族,是一种需要配体激活的转录因子[3]。雌二醇与ER的结合可引起ER形成同类二聚体,这种激素-受体二聚体复合物转运到核内,与DNA分子上的雌激素反应元件(estrogenresponseelement,ERE)结合,诱
・63・张 波等.乳腺癌雌激素受体mRNA的变异剪切与Tamoxifen耐受导生长相关基因的表达,控制乳腺组织的生长和分化。TAM作为抗雌激素物质,可与雌激素竞争性地结合ER,TAM-ER复合物也可与ERE结合,但这种复合物不能诱导下游基因的表达,乳腺组织的生长因而受到抑制。wt-ER的cDNA包括8个外显子(exon1～8),编码ER蛋白质的不同功能区域。ER蛋白的A～F6个功能区域中,A/B区为第一个转录激活功能区域(Transcriptionalactivationfunc-tion-1,TAF-1),对应exon-1和部分exon-2;C区为DNA结合区域(DNA-bingingdomain,DBD),对应部分exon-2,exon-3和部分exon-4;D区为核内定位信号区域(nuclearlocationsignal,NLS),对应部分exon-3和部分exon-4;E区为激素结合区域(hormonebindingdomain,HBD)和第二个转录激活功能区域(TAF-2),对应部分exon-4,exon-5,exon-6,exon-7和部分exon-8;exon-2,exon-3和exon-7也编码ER的二聚化区域(dimerizationdo-main,DD)[4]。本实验利用RT-PCR技术(3次以上重复实验)检测乳腺癌标本中ERmRNA的变异剪切情况,研究发现32例原发乳腺癌患者中有14例不存在ERmRNA的变异剪切,其余18例均存在变异剪切,其片段大小约为1250bp;而6例TAM耐受复发乳腺癌患者都存在多种变异剪切,其片段大小分别为1250bp和1000bp;5例正常乳腺标本中有1例检测出了大小约1250bp的变异剪切条带;乳腺癌MCF-7细胞系没有出现变异剪切。变异剪切可使ERmRNA的一个或多个外显子缺失,从而使ER蛋白相应的功能区域失活。ER的8个外显子各有不同的长度,全长为1381bp,其中exon-2的长度约为190bp,exon-3的长度约为120bp,exon-4的长度约为340bp,exon-5的长度约为140bp,ex-on-7的长度约为180bp[5]。根据各个外显子长度的不同,可推断出我们所扩增的片段是哪一种变异剪切造成的。在我们的原发乳腺癌标本中出现的1250bp的变异剪切可能是exon-5的缺失,TAM耐受复发乳腺癌标本中出现的1000bp的变异剪切可能是exon-2/exon-3或exon-3/exon-4的联合缺失,这些外显子编码的是ER的DNA结合区域(DBD)和核内定位信号区域,也就是说,这些个体所表达的ER蛋白可能存在有相应的缺陷,即可能不能与DNA或相应的雌激素反应元件(ERE)结合[6]。根据TAM的作用机制,我们分析如果TAM与雌激素竞争性地结合了变异剪切的ER,而这些ER不能与核内的特异DNA序列结合或不能准确的定位到ERE上,那么TAM不能发挥其抗雌激素的效应,因而不能控制下游基因的表达,乳腺肿瘤将继续增生。我们的实验结果可以证实以上的假设,6例服用TAM2年复发的患者都有多种变异剪切,即这些患者所表达的ER存在功能缺陷,导致了TAM耐受的产生;而原发乳腺癌患者中也有超过一半的人存在一种变异剪切,同时有淋巴结转移的患者都有ERmRNA的变异剪切,我们可以推测这些ER可能存在缺陷的患者对抗雌激素的治疗及预后都较差。因此,乳腺癌不受激素控制的恶性增生及抗雌激素物质耐受的产生与ERmRNA的变异剪切有关,或者说乳腺癌的恶性程度与ERmRNA变异剪切有关。有研究报道,变异ER可以多种方式使细胞失去激素控制:有些ER变异物可以在没有雌激素的情况下激活转录并引起细胞增生,这一类ER变异物以exon-7缺失为主;而有些ER变异物本身并没有激活转录的作用,但它可以阻止wt-ER与ERE的结合,这一类ER变异物以exon-3的缺失为主[7]。所以,TAM长期作用于乳腺癌组织可导致ERmRNA的多种变异剪切并影响ER的功能。
