唾液酰基转移酶ST6Gal-I在肿瘤中的生物学作用

第３３卷第６期　２０１６年１２月　生物学杂志　

ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬ０ＧＹ　Ｖｏ１．３３　Ｎｏ．６　

Ｄｅｃ．２０ｌ６　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１７３６．２０１６．０６．０８２　

唾液酰基转移酶ＳＴ６　Ｇａｌ—Ｉ在肿瘤中的生物学作用　赵玉洁，汪淑晶　（大连医科大学生物化学与分子生物学教研室糖生物学研究所，大连１１６０４４）　

摘要唾液酸修饰是糖基化修饰的一种重要形式，与肿瘤的发生发展密切相关。唾液酸修饰是在唾液酰基转移　酶的作用下，通过糖苷键转移到糖蛋白或糖脂分子末端的半乳糖上。细胞表面唾液酸的高表达与肿瘤的发生发展　及临床愈后密切相关，并且与唾液酸相关的肿瘤抗原现在已成为许多恶性肿瘤的靶向研究分子。研究表明，在细胞　癌变过程中，唾液酸化糖链结构的改变与其对应的唾液酰基转移酶的表达和活性相关，现综述在肿瘤发生发展过程　中ＳＴ６Ｇａｌ—Ｉ的作用及其表达和活性的改变。　关键词ＳＴ６Ｇａｌ－Ｉ；肝癌；侵袭；转移；凋亡　中图分类号Ｒ７３０．２　文献标识码Ａ　文章编号２０９５—１７３６（２０１６）０６—００８２—０４　

Ｔｈｅ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＳＴ６Ｇａｌ－Ｉ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ＺＨＡＯ　Ｙｕ－ｊｉｅ，ＷＡＮＧ　Ｓｈｕ－ｊｉｎｇ　（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｔｅａｃｈｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｓｅｃｔｉｏｎ，Ｓｕｇａｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｉｅｓ，　Ｄａｌｉａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ　１　１　６０４４，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉａｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｌｏｓｅｌｙ．Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓａｌｉｖａ　ａｃｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ｓｉａｌｉｅ　ａｃｉｄ　ｉｓ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ　ｔｏ　ｇａｌａｃｔｏｓｅ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ａｔ　ｔｈｅ　ｅｎｄ　ｏｆ　ｇｌｙｃｏｐｒｏ－　ｔｅｉｎ　ｏｒ　ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｇｌｙｏｓｉｄｉｃ　ｂｏｎｄ．Ｉｔ　ｉｓ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｈｉｇｈ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉａｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｐｌａｙｓ　ａ　ｖｉｔａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｎ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ—　ｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ．Ｎｏｗａｄａｙｓ．ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ　ｐａｙ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｂｏｕｔ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｏｆ　ｓｉａｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｌａｔｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅ　ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｒｅ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ｓｕｇａｒ　ｃｈａｉｎ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｉｎ　ｓａｌｉｖａ　ａｃｉｄ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＳＴ６Ｇａｌ－Ｉ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｄｕｒｉｎｇ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ＳＴ６Ｇａｌ—Ｉ；ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ；ｉｎｖａｓｉｏｎ；ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　

糖基化修饰在细胞生物体发育过程中起着十分重要　的作用。细胞间的信号转导、物质运输以及细胞黏附等生　物学行为均受细胞膜表面糖链的调控。大量研究表明，糖　基化修饰参与炎症发生、细胞免疫调节以及血管生成等生　理病理活动，且糖基化与肿瘤生物学行为也密切相关。在　细胞内糖基化过程中，糖基转移酶（Ｇｌｙｃｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）起着　十分重要的作用，它依赖于单糖分子前体及其自身的可用　性，在唾液酰基转移酶和岩藻糖基转移酶等糖苷酶的作用　下形成唾液酸和岩藻糖，这一系列的生物学行为发生在细　胞内质网、高尔基体、细胞核和细胞质中　。目前，关于　唾液酸化结构和通过唾液酸化载体蛋白调节信号传导控　制细胞入侵从而增强细胞生存等转移性细胞行为的分子　机制研究尚少，但已证实的是，许多唾液酸化结构均与癌　８２　症相关　。据相关文献报道，肿瘤细胞中经常发现异常　表达的唾液酰基转移酶，因此推测唾液酰基转移酶的异常　表达与肿瘤的发生发展密切相关。　１唾液酸基本结构　唾液酸（ｓｉａｌｉｃ　ａｃｉｄ）是一种带负电荷的九碳单糖，它　作为末端结构通常附着在细胞膜表面Ｎ－聚糖、Ｏ－聚糖以　及鞘糖脂的糖复合物上　。迄今为止，研究发现唾液酸可　通过一些唾液酰基转移酶，以０Ｌ２，３和ｃｔ２，６两种连接方式　与Ｇａｌ或ＧａｌＮＡｃ连接，或者以ｄ２，８的连接方式与唾液酸　蛋白相结合。鉴于细胞膜表面唾液酸的带负电荷性以及　寡糖链末端的定位性，唾液酸不仅能调节细胞膜的构象以　及其稳定性，还能够调节细胞与环境间的相互作用以及细　胞间的跨膜、迁移、增殖、分化和凋亡等正常信号的传　

收稿日期：２０１６—０３—０７；修回日期：２０１６—０３—２３　基金项目：国家自然科学基金，（Ｎｏ．３１４７０７９９）　作者简介：赵玉洁，硕士研究生，研究方向为肿瘤糖生物学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｕｊｉｅ０１２８１６＠１６３．ｔｏｍ　通信作者：汪淑晶，副教授，硕士生导师，研究方向为糖生物学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇｓｈｕｊｉｎｇ＠ｄｌｍｅｄｕ．ｅｄｕ．ａｎ　第３３卷第６期　２０１６年１２月　生物学杂志　

ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＹ　ＶｏＩ．３３　Ｎｏ．６　

Ｄｅｃ，２０１６　

递　Ｊ。另一方面，唾液酸化作用的改变还与肿瘤的恶性　程度密切相关，有研究发现高表达的唾液酸能够保护肿瘤　细胞逃避免疫系统的识别和攻击　。　２唾液酸糖基转移酶分类　唾液酸糖基转移酶，它是以ｃＭＰ．Ｎｅｕ５Ａｃ为糖基供　体，催化从胞苷酸　Ｎ．乙酰神经氨酸将Ｎ．乙酰神经氨酸转　移给神经节苷脂或糖蛋白的末端糖残基，释放胞苷酸的　酶。唾液酸糖基转移酶的底物较为单一，唾液酸供体仅为　ＣＭＰ．ＮｅｕＳＡｃ，由于其底物和催化的原因，又被称为唾液酰　基转移酶。　目前在哺乳动物中发现了列出ｌ９种唾液酰基转移　酶，根据底物特异性和催化合成形成新的糖苷键类型可以　把唾液酰基转移酶进一步细分为４类：ＳｒＩ３Ｇａｌ　Ｉ～ＶＩ；　ＳＴ６Ｇａｌ　Ｉ、ＩＩ；ＳＴ６ＧａｌＮＡｃ　Ｉ一Ⅵ以及ＳＴ８Ｓｉａ　Ｉ～ＶＩ（见表１）。　这些唾液酰基转移酶分别将ＣＭＰ—ＮｅｕＳＡｃ中的Ｎｅｕ５Ａｃ以　０【２，３、ａ２，６以及　，８糖苷键的形式转移到Ｂ．半乳糖、Ｎ・　乙酰半乳糖胺或其他唾液酸上。　３唾液酸异常表达与癌症发生的关系　当细胞发生癌变时，细胞膜表面的糖蛋白和糖脂首先　发生改变。糖蛋白糖链结构的异常使细胞问的识别和信　息传递发生障碍，而糖链的合成是通过糖基转移酶将糖基　由供体（如ＵＤＰＧ）转移到糖链受体上，糖基转移酶或糖苷　酶的改变决定着糖链结构的改变，各种唾液酸转移酶应用　共同的供体单磷酸胞苷活化的唾液酸（ＣＭＰ．Ｎｅｕ５Ａｃ）对　糖链末端进行唾液酸化修饰。此外有研究发现，在肿瘤形　成过程中，唾液酸通过刺激表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的　磷酸化来增强酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）的敏感性，从而为　肿瘤的治疗提供新的线索　。相关研究表明，不同种类　的唾液酰基转移酶在肿瘤细胞中的表达具有明显差异，它　们通过改变细胞膜表面糖链末端唾液酸化的结构或数量，　来影响肿瘤的发生和发展。　４　０．２，６唾液酸化与癌症发生发展的关系　ＳＴ６Ｇａ１．Ｉ介导的ａ２，６唾液酸化在癌症进展中十分重　要，肿瘤细胞表面以，６唾液酸的不同表达量可影响肿瘤　细胞的增殖、迁移和侵袭。实验研究首先在结肠癌、乳腺　癌，肝癌，宫颈癌，绒毛膜癌，急性髓性白血病等疾病中发　现高表达的ＳＴ６Ｇａｌ－Ｉ，然后在恶性脑癌中也发现ＳＴ６Ｇａｌ—Ｉ　的异常高表达　”　，最新研究发现高表达ＳＴ６Ｇａｌ—Ｉ介导　的唾液酸化可促进肿瘤组织血管的形成，且ａ２，６唾液酸　遮盖了Ｂ．半乳糖绑定的半乳凝集素的识别位点，其主要　作用是抑制凝集素ｓｉｇｌｅｃ－２家族，进而影响半乳凝集素黏　附、迁移以及凋亡的能力”　。此外，最近研究显示肿瘤细　胞表面ＳＴ６Ｇａ１．Ｉ的异常高表达可促使肿瘤细胞在自然杀　伤细胞（ＮＫ）和调整性Ｔ淋巴细胞（Ｔ￣ｆｆ）／系统性Ｔ淋巴　细胞（Ｔｒｅｇ）细胞水平发生免疫逃逸，进而削弱Ｔ细胞对肿　瘤细胞的杀伤作用　。针对此现象，干扰　，６唾液酸可　作为新的肿瘤治疗靶点。　

表１唾液酰基转移酶在不同肿瘤中的表达　Ｔａｂｌｅ　１　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉａｌｙｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ　ｉｎ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｃａｎｃｅｒｓ　

唾液酰基转移酶　其他名称　Ｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ　Ｏｔｈｅｒ　ｎａｍｅ（Ｓ）　受体序列／载体类型　Ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ｓ）／（Ｃａｒｒｉｅｒ　ｔｙｐｅ）　

表达有改变的癌型类型　

Ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｔｈｅ　ａｌｔｅｒｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　

Ｓ　Ｉ３ＧａｌＩ　【３　Ⅱ　ＳＴ３Ｇａｌ　ＩＩＩ　

ＳＴ３ＧａｌＩＶ　【３ＧａｌＶ　【３ＧａＩ　ＶＩ　

ＳＴ３０，ＳＴ３ＧａｌＡ．１　ＳｉａＴ４ａ　ＧａｌｌＭ－３ＧａｌＮＡｃＧａｌｌＭ３ＧｌｃＮＡｃ｝／（Ｏ—ｇｌｙｃａｎｓ，ｇｌｙｅｏｌｉｐｉｄｓ）乳腺癌、膀胱癌、结肠癌　ＳＴ３ＧａｌＡ．２，ｓＡＴ４　ＳｉａＴ４ｂ　ＧａｌｌＭ３ＧａｌＮＡｃ／（０一ｇｌｙｅａｎｓ，ｇｌｙｅｏｌｉｐｉｄｓ）　前列腺癌、结肠癌　ＳＴ３（Ｎ）　ＧａｌｌＭ一３十／４ＧｌｅＮＡｃ（Ｎ－ｇｌｙｃａｎｓ，Ｏ－ｇｌｙｃａｎｓ，ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ）　胃癌、胰腺癌、结肠癌、肝外胆管癌　

ＳＴＺ，ＳＡＴ３，ＳｌａＴ４ｃ　Ｇ　ｐ　ＮＡ　？　ｐ　／４　ａ　ＮＡｃ／（Ⅳ一ｇｌｙ。　“　・０－ｇｌｙ’肾细胞癌、胃癌　ｃａｎｓ．ｇｌ￣ＣＯｌｌＤｌＯＳ　Ｊ　

ＧＭ３　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ＧａｌＢｌ一４Ｇｌｃ／（ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ）　小儿非白血性型白血病　Ｇａｌｌ３１—３／４｝ＧＩｃＮＡｃ／（Ｎ－ｇｌｙｃａｎｓ，Ｏ—ｇｌｙｃａｎｓ。ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ）