1_3_偶极环加成反应在杂螺环化合物合成中的应用

第36届中国化学奥林匹克(初赛)试题第1题（10分）根据要求和所给条件，书写反应方程式。

1-1 为获得性能良好的纳米材料，利用团簇化合物K12Si17和NH4Br反应制备纳米硅。

1-2 硒代硫酸根在酸性条件下被一定浓度的H2O2氧化，主产物与硫代硫酸根被I2氧化的产物相似。

1-3 单质碲(Te)和AsF5在溶剂SO2中按计量比6 : 3反应，主产物为灰色抗磁性固体，其阴离子为八面体结构。

1-4 利用XeF2和溴酸根溶液反应制备高溴酸根。

1-5 钼酸钠(Na2MoO4)和硫代乙酰胺(CH3CSNH2)混合溶液在水热条件下强酸性介质中发生反应，制备二维材料MoS2。

（提示：分离MoS2后的酸性溶液中加入BaCl2，出现白色沉淀。

）第2题（7分）高压碳酸盐化学常温常压下，碳酸根通常以分离的CO32-基团形式存在，但在高压下可发生聚合，甚至改变配位方式形成类似于硅酸根及其多聚阴离子的结构。

2-1 在20 Gpa高压下，用激光加热SrCO3和SrO的混合物，得到组成为Sr3CO5的物质，其结构类似于钙钛矿ABX3，其中BX6八面体共顶点连接，写出Sr3CO5中分别对应于A、B、X的离子(须注明电荷)。

2-2 在82 ~ 138 Gpa的高压下，MgCO3中碳酸根形成环状三聚体(C)，画出C的结构示意图。

在30 ~ 40 Gpa的高压下，用激光加热MCO3(M = Ca或Sr)和干冰的混合物，得到组成为MC2O5的物质。

CaC2O5中，碳酸根以四聚形式(D)存在；SrC2O5中，碳酸根以二聚形式(E)存在，画出D和E的结构。

第3题（7分）锗的团簇化合物含锗化合物A的分子式可以表示为Ge5(NR2)4，R为三异丙基硅基。

该化合物中存在两种锗锗键，键长分别为250 pm和234 pm。

A的合成方法如下：控制GeCl2与KNR2按1 : 1计量反应生成B，B被金属钾还原得到A。

在B转化为A的过程中，可能经过中间产物C，C 中含两个锗原子；C与B按1 : 1计量反应得到环状化合物D，D与C在金属钾还原下反应得到A。

1,3-偶极环加成反应产物构型的推定金杰;李菲菲;陈广美;刘瑾【摘要】1,3-偶极环加成反应有多种选择性,因此产物往往也是由多个异构体组成.天然产物青藤碱进行1,3-偶极环加成反应杂环化时,产物理论上有四个异构体,实验中只发现两个异构体.本文分析了青藤碱1,3-偶极环加成反应中的选择性,再根据产物的1H NMR、13C NMR、NOESY相关谱、电子效应、空间效应的分析,结合理论计算和软件模拟,最终确定了所得两种产物异构体-1和异构体-2的构型.本文的推定方法,在判定具有类似电子效应和空间效应的1,3-偶极环加成反应产物结构时,能起到一定的借鉴作用.【期刊名称】《安徽师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(036)005【总页数】4页(P466-469)【关键词】1,3-偶极环加成;异构体;构型;选择性;青藤碱【作者】金杰;李菲菲;陈广美;刘瑾【作者单位】安徽建筑大学材料与化学工程学院,安徽合肥230601;安徽建筑大学材料与化学工程学院,安徽合肥230601;安徽建筑大学材料与化学工程学院,安徽合肥230601;安徽建筑大学材料与化学工程学院,安徽合肥230601【正文语种】中文【中图分类】O626.21,3-偶极环加成反应是基于三原子4π电子偶极体系与亲偶极体的重键发生[3+2]加成，生成五元杂环(特别是五元含氮杂环)的一种非常重要的有机反应[1-5].在对天然药物青藤碱的1-位进行杂环化时，我们使用间甲基苯基腈氧化物与青藤碱1-位C=C取代物1进行了1,3-偶极环加成反应(Scheme 1).此反应理论上有四个异构体A1、A2、B1、B2.Scheme 1 青藤碱衍生物的合成Scheme 1 Synthesis of sinomenine derivatives但在实验中我们只得到了其中的两个异构体：异构体-1和异构体-2.那么异构体-1和异构体-2分别对应A1、A2、B1、B2四个异构体中的哪两个呢？通常情况下，培养产物的单晶，再做单晶衍射，就会得到产物的绝对构型，但这种方法不仅花费大，而且需要首先培养出产物的单晶.本文将说明如何根据1,3-偶极环加成反应选择性，以及产物的1H NMR、13C NMR、NOESY相关谱，结合理论计算和软件模拟，来分析和确定异构体-1和异构体-2的构型.1,3-偶极环加成反应表现出三种选择性[2](Fig. 1)：区域选择性(regioselectivity)，生成一对区域异构体A、B；非对映选择性(diastereoselectivity，这里是endo/exo selectivity)，比如区域异构体A是endo-A、exo-A一对非对映异构体；对映选择性(enantioselectivity)，比如endo-A又是endo-Aa、endo-Ab一对对映异构体．Fig.1 1,3-偶极环加成的选择性Fig.1 Selectivities of 1,3-dipolar cycloadditon对于由芳基腈氧化物参加的1,3-偶极环加成反应，同样也存在区域选择性.由于偶极体的中心N原子在产物异口恶唑啉中是以C=N双键形式存在，其3位取代基与环在同一个面上，产物的endo型和exo型相同，因此，非对映选择性消失，只有对映选择性.但是，如果重键带有具有手性中心的取代基时，由于手性中心不能相互呈镜像关系，则其对映选择性将会转变成为非对映选择性(diastereoselectivity，这里是diastereofacial selectivity)，见Fig. 2.青藤碱是一个多环体系，并且含有手性原子，可以看作一个手性的取代基。

通过1,3-偶极环加成反应合成3-吡咯螺环氧化吲哚的研究进展周英;张文会;张敏;彭礼军;黄俊飞;杨超;刘雄利;余章彪【摘要】作为一种重要的天然生物碱,吡咯螺环氧化吲哚骨架一直是天然产物化学和药物化学领域里的研究热点.由于含吡咯螺环氧化吲哚骨架分子广泛具有抗氧化、抗肿瘤等生物活性,近年来对其进行全合成和衍生化合成研究也持续升温.以各种取代的氨基酸为原料和各种取代羰基原位产生亚胺叶立德,然后再和α,β-不饱和烯烃发生1,3-偶极[3+2]环加成反应是合成各种吡咯螺环氧化吲哚类化合物的一种有效方法.本文对这一合成方法在近几年的研究进展进行了综述.【期刊名称】《山地农业生物学报》【年(卷),期】2015(034)002【总页数】6页(P9-13,46)【关键词】亚胺叶立德;1,3-偶极环加成反应;吡咯螺环氧化吲哚;综述【作者】周英;张文会;张敏;彭礼军;黄俊飞;杨超;刘雄利;余章彪【作者单位】贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025;贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳550025【正文语种】中文【中图分类】R914.51 引言由于吡咯螺环氧化吲哚类化合物具有明确或潜在的生物和药物活性，近年来已被大家广泛关注［1］。

例如，spirotryprostatin A(1)［2］，pteropodine(2)［3］，alstonisine(3)［4］，elacomine(4)［5］，horsfiline(5)［6］，formosanine(6)［7］，rychnophylline(7)［8］等都是经典的含具有吡咯螺环氧化吲哚骨架的天然生物碱(见图1)。

铜粉催化叠氮与端炔1,3-偶极环加成反应研究李冠琼;林秋汉【摘要】The 1,3-dipolar cycloaddition of azides and alkynes efficiently catalyzed by copper powder is studied.The reaction is efficiently performed in the presence of copper powder as the catalyst and the triethylamine hydrochloride(Et3N·HCl)as the promoter in the water/t-butylalcohol(H2O/t-BuOH)(volume ratio 1∶1)under the room temperature and the normal pressure for 2 h,and the yield ratio of the 1,4-disubstituted1,2,3-triazoles is up to 93.05%.The procedure is characterized by the lower amount of the inexpensive catalyst,the mild reaction condition,the little time-consuming,the high productivity and the easy operation.%该文探讨了普通铜粉高效催化的叠氮化物与端炔的1,3-偶极环加成反应.研究结果表明,以铜粉为催化剂,盐酸三乙胺(Et3N·HCl)为助催化剂,体积比为1∶1的水/叔丁醇(H2O/t-BuOH)为溶剂,将叠氮化物与端炔于室温常压下反应2 h,高收率合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物,收率可达93.05%.该方法所用催化剂廉价易得,且用量少,反应条件温和,耗时短,收率高,后处理操作简单.【期刊名称】《南京理工大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(041)002【总页数】6页(P239-244)【关键词】1,3-偶极环加成反应;铜粉;盐酸三乙胺;1,4-二取代-1,2,3-三唑【作者】李冠琼;林秋汉【作者单位】国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心,广东广州 510530;南京理工大学化工学院,江苏南京 210094【正文语种】中文【中图分类】O626.26三唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物,该类化合物具有高含氮量、高生成热以及良好的药物和生物活性等优点,在含能材料和药物化学等领域有着广泛应用[1-4]。

偶氮次甲基亚胺作为合成子在有机合成中的应用研究进展袁贝贝;李雅宁;郭娇美;王琪琳;卜站伟【摘要】偶氮次甲基亚胺是构筑吡唑酮稠环骨架非常重要的合成子,在有机合成中得到了广泛的应用.由于其具有合成简单、价格低廉等优点,近年来,对于偶氮次甲基亚胺参与的反应引起了广大化学家的关注.本文对近几年来偶氮次甲基亚胺作为合成子在有机合成中的应用按照反应类型进行了总结,详细阐述了其在[3+2]、[3+3]、[3+4]和Mannich反应中的应用,以期为开发新反应及结构新型的含有吡唑酮骨架的合成子提供理论依据.%Azomethine imines are a kind of important synthons for the construction of fused pyrazolones, which were extensively studied in organic synthesis.Due to the inherent advantages of easy availability and low cost, significant attention has been paid to their application as synthons in organic synthesis.This review summarizes the progress on the application of azomethine imines in [3+2], [3+3] and [3+4] cycloadditions as well as Mannich reactions.It would provide a referencefor exploring new reactions and novel 1,3-dipoles containing pyrazolone motifs.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2017(028)002【总页数】15页(P135-149)【关键词】偶氮次甲基亚胺;稠环;合成子;环加成【作者】袁贝贝;李雅宁;郭娇美;王琪琳;卜站伟【作者单位】阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南大学化学化工学院,河南开封 475004;阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南大学化学化工学院,河南开封475004;阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南大学化学化工学院,河南开封475004;阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南大学化学化工学院,河南开封475004;阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南大学化学化工学院,河南开封475004【正文语种】中文【中图分类】O621.3吡唑酮杂环是一类非常重要的结构片段，在食物、纺织品、摄影、化妆品工业具有重要的应用[1]；同时它们还是很多药物的活性骨架，表现出非常重要的生理活性(图1)[2]. 如化合物1被用作消炎药，另外，由于其结构与β-内酰胺类似，它们还被用做新的抗生素；化合物2常被用作除草剂和杀虫剂；化合物3可以用于治疗老年痴呆症;而化合物4自从19世纪80年代便被广泛研究，它们是青霉素和头孢菌素类抗生素的类似物. 鉴于含有吡唑酮骨架的重要性，因此合成该类化合物具有十分重要的意义.偶氮次甲基亚胺是合成含有吡唑酮骨架化合物非常重要的合成子，自1968年DORN等[3]将其作为1,3-偶极子用于环加成反应以来，引起了广大化学家的研究兴趣. 从结构来看，首先它是一个很好的1,3-偶极子，可以与烯烃或炔烃发生1,3-偶极环加成反应；其次它还是一个两性离子，具有“亲核-亲电”的双重特性，因此可以和具有“亲电-亲核”特性的化合物发生环加成反应；此外，由于亚胺离子的存在，它还可以与亲核试剂发生Mannich反应(图2). 本文作者将围绕偶氮次甲基亚胺的这些结构特点，综述这几年来其在[3+2]、[3+3]、[3+4]和Mannich反应中的应用，以期为开发新的反应及结构新型的含有吡唑酮骨架的合成子提供理论依据.由于偶氮次甲基亚胺是一类很好的1,3-偶极子，同时也是一类两性离子，所以能和烯烃或炔烃、Michael受体、“亲电-亲核”试剂发生[3+2]环加成反应，接下来将按照这个分类综述这几年来偶氮次甲基亚胺在[3+2]环加成反应中的应用.1.1 偶氮次甲基亚胺与烯烃或炔烃发生的[3+2]环加成反应2003年，FU等[4]报道了手性铜催化的偶氮次甲基亚胺与炔烃参与的[3+2]环加成反应(图3). 该反应的底物范围比较广，对芳炔和烷基取代的炔烃都能得到比较好的结果，同时炔烃的电子性能对反应也影响不大. 随后，作者又将该催化体系用于C3-取代的偶氮次甲基亚胺的不对称拆分中(图4)，同样也得到了非常好的拆分效果[5].2009年，KELLER等[6]报道了负载型铜盐催化的偶氮次甲基亚胺与缺电子端炔的[3+2]环加成反应(图5). 将铜盐负载在硅藻土上，可以非常高效地催化该反应顺利进行，同时催化剂易于分离，并且可以循环使用6次不降低催化活性. 在该反应中，底物范围仅仅局限于缺电子的端炔，而对于富电子的端炔或者非端炔，反应无法进行. 2011年，YOSHIMURA等[7]也报道了负载型铜催化的偶氮次甲基亚胺与缺电子端炔的[3+2]环加成反应，他们将氢氧化铜负载在Al2O3上，该催化剂的催化活性也非常高，仅仅需要0.15%的铜就能顺利的完成反应.2012年，IMAIZUMI等[8]实现了手性铜催化的偶氮次甲基亚胺与端炔的不对称[3+2]环加成反应(图6)，并且以不错的结果得到手性双环噁唑酮. 在该反应过程中，作者认为，端炔首先和铜形成炔铜，随后炔铜作为亲核试剂与偶氮次甲基亚胺发生1,2-加成，最后发生分子内环化得到目标产物.2013年，ARAI等[9]报道了铜催化的偶氮次甲基亚胺与丙炔酸酯的不对称[3+2]环加成反应(图7). 在该反应中，作者使用该课题组自己发展的双噁唑吡啶手性配体，可以达到很好的立体控制的目的，以72%～99%的收率以及80%～95%的对映选择性得到双环吡唑酮.2015年，EFREMOVA等[10]报道了偶氮次甲基亚胺与N-乙烯基吡咯参与的[3+2]环加成反应(图8). 在微波的协助下，以高达85%的收率得到吡咯取代双环吡唑啉酮.2015年，LI等[11]报道了4-乙酰氧基联烯酸酯与偶氮次甲基亚胺参与的[3+2]环加成反应(图9). 该反应无需催化剂，在甲苯中于50 ℃下搅拌12 h即得到目标产物. 作者认为该反应可能先通过[3+2]环加成，随后失去一分子醋酸进行的.1.2 偶氮次甲基亚胺与Michael受体发生的[3+2]环加成反应2006年，CHEN等[12]报道了偶氮次甲基亚胺与α,β-不饱和醛参与的不对称[3+2]环加成反应(图10). 在脯氨醇类催化剂的催化作用下，得到具有三个连续手性中心的双环吡唑酮类化合物，通过对一系列反应条件的筛选，作者最终得到exo构型为主的目标产物. 随后，作者将α,β-不饱和醛底物体系扩展至反应活性相对较低同时立体控制较难的α,β-不饱和酮(图11)[13]. 在金鸡纳碱衍生的伯胺类催化剂的作用下，偶氮次甲基亚胺与环状烯酮发生反应，以高达99%的收率、95%的对映选择性得到多元稠环吡唑酮化合物.2008年，SIBI等[14]报道了手性铜催化的偶氮次甲基亚胺与α,β-不饱和酰肼参与的不对称[3+2]环加成反应(图12). 当α,β-不饱和酰肼的β-位没有取代基时，反应普适性较好，以高达90%的收率、96∶4的非对映选择性以及98%的对映选择性得到具有exo-构型的双环多取代四氢咪唑并吡唑酮类化合物(eq (1)). 然而，当β-位有甲基取代基时，反应活性大大降低，需要使用当量的催化剂才能得到中等的收率和对映选择性 (eq (2)).2010年，OGAWA等[15]报道了无催化剂条件下偶氮次甲基亚胺与α-三氟甲基取代丙烯酸酯的[3+2]环加成反应(图13)，并且以非常高的收率(82%～97%)得到具有双环骨架的吡唑酮类化合物. 遗憾的是，该反应的立体选择性不太好，最高得到3∶1的非对映选择性.2011年，XIN等[16]报道了偶氮次甲基亚胺与β-三氟乙酰基乙烯基醚参与的[3+2]环加成/消除串联反应(图14). 以DMSO为反应溶剂，无需任何催化剂，在室温条件下，以44%～89%的收率得到三氟乙酰基取代的双环吡唑啉酮.2013年，HONG等[17]报道了双手性磷酸催化的偶氮次甲基亚胺与靛红衍生的烯烃参与的不对称[3+2]环加成反应(图15)，并且以68%～93%的收率、6∶1～20∶1的非对映选择性以及91%～99%的对映选择性得到具有螺环氧化吲哚骨架的双环吡唑酮. 与传统的单手性磷酸相比，双手性磷酸具有更强的刚性骨架，同时是很好的双氢键给体，可以起到更好的立体控制的作用.同年，LI等[18]报道了醛与丙二酸酯衍生的α,β-不饱和羰基化合物与偶氮次甲基亚胺参与的不对称[3+2]环加成反应(图16). 在手性镍配合物的催化下，以较高的收率(65%～88%)及较好的对映选择性(62%～97%)得到具有反式结构的手性双环吡唑酮. 值得说明的是，手性配体仅仅起到了调控对映选择性的目的，而对非对映选择性无影响，该反应在不添加手性配体的情况下也仅仅得到反式结构的产物. 2014年，LI等[19]报道了偶氮次甲基亚胺与(Z)-α,β-不饱和砜参与的[3+2]环加成反应(图17). 在甲基二苯基膦的催化下，以高达93%的收率得到具有三个连续手性中心的双环吡唑酮. 遗憾的是，得到的双环吡唑酮是几个非对映异构体的混合物，该混合物无法通过柱色谱或液相色谱分开. 此外，作者还尝试了偶氮次甲基亚胺与(E)-α,β-不饱和砜的[3+2]环加成反应，并且以77%的收率得到加成产物. 有意思的是，该产物与(Z)-α,β-不饱和砜参与的[3+2]环加成产物结构相同，说明缺电子烯烃的构型对该反应活性和立体选择性没有影响. 随后，作者提出了该反应可能的反应机理(图18). 首先，膦作为亲核试剂对缺电子烯烃亲核进攻形成两性离子中间体A，随后A与偶氮次甲基亚胺发生加成反应生成B,最后B发生分子内的亲核取代反应，释放出催化剂，完成催化循环.1.3 偶氮次甲基亚胺与“亲电-亲核”试剂发生的[3+2]环加成反应2014年，PAIR研究小组报道了米氏酸与偶氮次甲基亚胺参与的不对称[3+2]环加成反应(图19)[20]. 在金鸡纳碱类催化剂的催化下，以高达89%的收率和92%的对映选择性得到具有不对称结构双吡唑酮产物. 有意思的是，该产物还可以采用米氏酸、吡唑酮与醛为起始原料发生Knoevenagel/Michael/Cyclization串联反应，通过一锅煮的方法来得到.同年，LIU等[21]报道了无催化剂条件下偶氮次甲基亚胺与吖内酯发生的[3+2]环加成反应(图20). 在该反应中，吖内酯C2作为亲核试剂对偶氮次甲基亚胺的C=N 双键亲核加成，随后发生分子内的胺酯交换反应，得到氨基取代的双吡唑酮产物. 最近，MONDAL小组报道了酰氯和偶氮次甲基亚胺参与的不对称[3+2]环加成(图21)[22]. 在金鸡纳碱(DHQ)2PHAL的催化作用下，以高达99%的收率、27∶1的dr以及>96%的对映选择性得到双环手性吡唑啉酮. 另外，可以通过调控催化剂，得到目标产物的对映异构体. 在该反应中，作者认为，酰氯在碱的作用下生成烯酮，随后在金鸡纳碱的作用下，烯酮与偶氮次甲基亚胺发生[3+2]环加成反应，最终得到目标产物.2006年，SHINTANI等[23]报道了钯催化的偶氮次甲基亚胺与烯丙基硅烷参与的[3+3]环加成反应(图22). 该反应的普适性比较好，无论是芳基还是烷基取代的偶氮次甲基亚胺均得到不错的反应结果. 但是该反应对空间位阻比较敏感，当R为叔丁基时，仅仅得到20%的收率.2007年，CHAN等[24]报道了肉桂醛与偶氮次甲基亚胺参与的[3+3]环加成反应(图23). 在氮杂卡宾的催化下，以51%～93%的收率得到稠环吡唑酮衍生物，而目标产物是一类重要的合成子，可以进行下一步转化.2009年，QIAN等[25]报道了无催化剂条件下异氰、丁炔二酸酯与偶氮次甲基亚胺参与的三组分串联反应(图24). 首先，异氰与丁炔二羧酸酯发生Michael加成形成两性离子中间体A，随后A与吡唑酮发生Michael/Pinner串联反应，得到多官能化的四氢哒嗪并吡唑酮. 该反应仅仅对丁炔二酸酯有效，而对丙炔酸酯和苯丙炔酸酯并不适用.2013年，TONG等[26]报道了偶氮次甲基亚胺与亚胺叶立德参与的不对称[3+3]环加成反应(图25). 该反应的核心问题是如何有效的避免两种叶立德二聚，同时反应的区域选择性和立体选择性也是需要考虑的问题. 通过对一系列配体的筛选，作者发现具有噁唑啉骨架的手性膦配体可以起到很好的立体控制作用，最终以高达94%的收率和98%的对映选择性得到具有1,2,4-三嗪骨架的手性吡唑酮. 该反应体系的底物普适性非常好，对烷基取代的偶氮次甲基亚胺也能表现很好的催化活性. 2013年，FANG等[27]实现了DABCO催化的偶氮次甲基亚胺与2,5-二羟基-1,4-二噻烷参与的[3+3]环加成反应(图26). 在DABCO的作用下，硫作为亲核试剂进攻偶氮次甲基亚胺的C=N键，促进第一步Mannich反应的进行，随后氮负离子与醛羰基发生亲核加成反应，从而完成催化循环，形成目标产物.2013年， QIAN等[28]报道了偶氮次甲基亚胺与烯醇重氮羧酸酯参与的[3+3]环加成反应，在醋酸铑的催化下，高立体选择性的得到具有稠环四氢哒嗪骨架的吡唑酮(图27). 在该反应中，醋酸铑首先和重氮化合物反应生成金属卡宾，随后与偶氮次甲基亚胺发生加成、环化串联反应，释放出催化剂，最终得到目标产物. 有意思的是，当采用三氯化金作催化剂时，得到的是[3+2]环加成产物.2013年，ZHU等[29]实现了碱催化的3-异氰硫酸酯取代氧化吲哚与偶氮次甲基亚胺参与的[3+3]环加成反应(图28). 在氯仿溶剂中，以75%～94%的收率得到具有脲骨架的稠环吡唑酮螺环氧化吲哚. 有意思的是，通过改变溶剂，将氯仿换为氯仿和甲醇的混合溶剂时，非常高效地得到了吡唑酮的开环产物. 而在氯仿体系中得到的产物还可在碘化钐的作用下转化为开环产物，为开环产物的合成提供了新的途径.2014年，DU等[30]实现了碘化亚铜和DBU共催化的异氰与偶氮次甲基亚胺参与的[3+3]环加成反应(图29)，以40%～93%的收率得到四氢哒嗪并吡唑酮类化合物，该化合物是很多天然产物的活性骨架，具有重要的生理活性[31]. 该反应进行的机理可能为：在CuI和DBU的作用下，异氰失去一个质子形成中间体A，然后A与偶氮次甲基亚胺发生加成反应生成中间体B，中间体B再经过分子内环化、质子化，最终得到目标产物.吡唑酮并七元环也是一类非常重要的活性骨架，它们可以被用做杀虫剂、杀螨剂、除草剂和乙酰辅酶羧化酶的抑制剂[32]，因此发展高效的合成该类化合物的方法具有十分重要的理论价值和现实意义. 2014年，WANG等[33]报道了卡宾催化的β-甲基取代肉桂醛与偶氮次甲基亚胺参与的不对称[4+3]环加成反应(图30). 在手性卡宾的作用下，该反应不但能够顺利的进行，同时还起到动力学拆分的效果.偶氮次甲基亚胺由于C=N不饱和双键的存在，所以它也是一类很好的亲电试剂，可以发生Mannich反应. 2010年，SHINTANI等[34]报道了偶氮次甲基亚胺的不对称芳基化反应(图31). 在铑-手性二烯配合物的催化作用下，非常高效地得到双芳基取代的手性吡唑酮.2014年，KONG等[35]报道了偶氮次甲基亚胺与二芳基磷氧、亚磷酸二甲酯参与的加成反应(图32). 在奎宁衍生的方酰胺催化剂的作用下，以非常好的结果得到氢膦酰化产物. 由于磷原子的引入致使该产物在药物化学领域具有潜在的应用价值. 综上所述，偶氮次甲基亚胺已成为构建吡唑酮稠环骨架的非常重要的合成子，由于其具有制备简单、易于储存、廉价易得等优点，近年来已经成为一个研究热点，由此涌现出大量高效的合成新反应. 但是在反应类型反面还不够全面，大多集中在[3+2]和[3+3]反应，而对于其参与的[3+4]和Mannich反应却研究较少. 另外，目前研究的偶氮次甲基亚胺多由吡唑酮与醛衍生而来，而对于吡唑酮与酮衍生的叶立德还未涉及，因此开发含有吡唑酮骨架的其他类型的叶立德也是需要进一步研究的问题.【相关文献】[1] VARVOUNIS G, FIAMEGOS Y, PILIDIS G. 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烯胺酮(酯)参与的串联反应构建吡咯衍生物的研究进展傅鸿樑;王辉;吴逸冰;凌飞;钟为慧【摘要】As multi-site organic synthons, enamines or enamioesters have been broadly employed in the synthesis of pyrrole derivatives via domino reaction.The research progress of enamines(enamioesters) in the synthesis of pyrrole monoheterocycles and fused heterocycles through domino reaction with ortho-dicarbonyl compounds, β-nitroalkenes or phenylacetylenes was reviewed with 49 references.The outlook was briefly described as well.%作为多位点的有机合成子,烯胺酮(酯)参与的串联反应广泛应用于吡咯衍生物的合成.综述了烯胺酮(酯)与邻二羰基化合物,β-硝基烯烃和苯乙炔等参与的串联反应在吡咯单环和稠环衍生物合成中的应用进展,并对其未来发展进行了展望.参考文献49篇.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2017(025)008【总页数】13页(P698-710)【关键词】烯胺酮(酯);串联反应;吡咯衍生物;研究进展;综述【作者】傅鸿樑;王辉;吴逸冰;凌飞;钟为慧【作者单位】浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014【正文语种】中文【中图分类】O626.13·综合评述·串联反应是将多步反应或多个反应组分置于同一个反应容器中进行，第一步生成的中间体无需分离提纯，可直接进行下一步反应得到最终产物。

1,3-偶极环加成反应机理
1,3-偶极环加成反应是一种典型的烯烃和另一种化合物（通常是偶极
化合物）之间的反应。

该反应的机理如下：
1.初始状态：烯烃和偶极化合物接近并形成反应物的复合物。

2.形成过渡态：烯烃中的双键与偶极化合物中的亲电性基团发生反应，形成一个共轭的三元环中间体。

3.形成产物：形成的三元环中间体分解，形成两种新的化合物。

总的反应式为：烯烃+偶极化合物→三元环中间体→产物。

这种反应通常会发生在C=C双键上，通常是在α,β-不饱和羰基化
合物和偶极化合物之间发生。

该反应也可以用于合成含杂环化合物和多环
化合物。

2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005 第1期, 1～7 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 1～7图1硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应Figure 1 1,3-Dipolar cycloadditions between nitrones and al-kenes* E-mail: xfstone81@Received December 29, 2003; revised and accepted May 13, 2004.天津市自然科学重点基金(No. 033802011)资助项目.2有 机 化 学 V ol. 25, 2005所取得进展.1 硝酮与缺电子烯烃的1,3-偶极环加成反应在硝酮与缺电子烯烃的1,3-偶极环加成反应的研究中, 常用的亲偶极体为3-(3-取代丙烯酰)-噁唑烷-2-酮(1).Kobayashi 等[10]选用手性Yb(III)催化剂5, 进行烯酮1与硝酮2的1,3-偶极环加成反应(反应式1), 得到光学纯度高的异噁唑烷衍生物. Yb(OTf)3, (S )-1,1'-联二(2-萘酚)[(S )-BINOL]和三乙胺(Et 3N)络合形成手性Yb(III)催化剂5a , 催化N -苄基-N -苯亚甲基氧化胺(2, R 2＝Ph, R 3＝Bn)和3-(2-丁烯酰)-1,3-噁唑烷2-酮(1, R 1＝CH 3)的1,3-偶极环加成反应, 收率为65%, 有高的非对映选择性(endo /exo ＝99/1), 且反应对映选择性适中(63% ee ). 然而, 手性胺的应用明显地影响了反应的立体选择性. 手性配体中含有手性胺的新型Yb(III)催化剂5d ～5g , 包含了两个独立的手性结构, 因此称为异手性的Yb(III)催化剂. 1,3-偶极环加成反应中的手性环境不仅受(S )-BINOL 的影响, 同时也受到了手性胺的影响. 其中, 5f 的催化性能最好, 同时具有高的非对映选择性和对映选择性, 且产物的收率很高(80%～90%), 主产物(endo -3)的光学纯度几乎都在80%以上, 最高可达96%.Furukawa 等[11]从多种手性膦配体6～11与Pd(II), Ru(II)的络合物中筛选出对反应(1)有较高对映选择性的(S )-TolBINAP-Pd(II)腈络合物12作为手性Lewis 酸催化剂催化硝酮2与缺电子烯烃1的1,3-偶极环加成反应, 取得了理想的效果. 其中, 12催化N -甲基-N -苯亚甲基氧化胺、N -苄基-N -苯亚甲基氧化胺和3-(2-丁烯酰)-1,3-噁唑烷2-酮的反应, 产物的收率达到90%左右, 而非对映异构体的光学纯度最高可达93%.Faita 等[12]利用二噁唑啉化合物(R )-13和Mg(Cl- O 4)2, Mg(OTf)2, Zn(ClO 4)2的络合物催化二苯基硝酮(2, R 2＝R 3＝Ph)与丙烯酰噁唑烷酮(1, R 1＝H)的1,3-偶极环加成反应. 其中, Mg(ClO 4)2, Mg(OTf)2与(R )-13络合的催化剂明显地提高了反应的对映选择性(可达到80%～86% ee ). 但是, Zn(ClO 4)2与(R )-13的络合物的催化效果不佳.Ohta 等[13]合成了由BINOL (14)衍生的一系列手性配体BINOL-Box (14a ～14f ), 并使之与镧系元素的三氟甲基磺酸盐(Sc(OTf)3, Y(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Yb(OTf)3以及Lu(OTf)3)络合形成手性Lewis 酸催化剂催化N -苄基-N -苯亚甲基氧化胺(2, R 2＝Ph, R 3＝Bn)与3-(E -2-丁烯酰)-1,3-噁唑烷-2-酮(1, R 1＝CH 3)的1,3-偶极环加成反应. Sc(OTf)3与(S ,R )-14d 的络合物为催化剂, 反应的对映选择性为83% ee . 而其它镧系Lewis 酸与(S ,R )-14d 的络合物对反应无明显的对映选择性. Sc(OTf)3与14a ～14f 的络合物中, (S ,R )-14d -Sc(OTf)3催化性能最为理想, 反应收率为86%, 高的非对映选择性(endo /exo ＝92/8), 主产物(endo )的光学纯度为83%.Kanemasa 等[14]利用手性配体2,2'-二噁唑啉二苯并呋喃(DBFOX)与Ni(ClO 4)2•6H 2O 的含水络合物15, 催化3-(E -2-丁烯酰)-1,3-噁唑烷-2-酮(1, R 1＝CH 3)与硝酮2的1,3-偶极环加成反应. 反应收率可达100%, 内型产No. 1胡晓芬等：手性Lewis 酸催化硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应3物的对映选择性为87%～99% ee.Tsushima 等[15]先后合成了手性配体2,6-二(4-取代噁唑啉)吡啶体系pybox (16和17), 其与Ni(ClO 4)2- (H 2O)6的络合物在烯酮1与硝酮2的1,3-偶极环加成反应中得到了很好的应用. 其中, 空间位阻大的手性配体pybox 有利于提高反应的对映选择性. 16b 相对于16a 大大提高了反应的对映选择性(>80% ee ), 以17b ～17d 为手性配体的催化剂均使反应的对映选择性高于92% ee , 且催化性能依次增加.Yamada 等[16]利用β-酮亚胺与钴(III)阳离子的络合物20催化N -芳亚甲基-N -苯基氧化胺(2, R 2＝Ar, R 3＝Ph)与1-甲酰基-1-环戊烯(18)的1,3-偶极环加成反应. 在反应液中加入NaBH 4的乙醇溶液猝灭环加成反应, 将环加成产物的醛基转化为更稳定的醇, 产物19保持了1,3-偶极环加成反应的收率、非对映选择性和对映选择性(反应式2). 钴络合物20a ～20d 催化的反应得到与20e ～20f 相反的对映选择性, 其中, 催化剂20e 的对映选择催化能力最强, 对于多种芳基取代的硝酮, 产物的光学纯度均在80%以上.Kündig 等[17]将应用于Diels-Alder 反应[18]的Fe-和Ru-Lewis 酸催化剂21, 22应用于硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应(3)和(4), 效果也十分理想. 21与22催化环加成反应(3), 非对映选择专一地生成内型产物, 两种区域异构体24, 25的对映选择性高(66%～94% ee ).硝酮26与烯醛23的1,3-偶极环加成反应(4)形成单一的非对映异构体27. 利用(R ,R )-21催化反应, 对映选择性可达96% ee , 并且产物的收率可提高到92%. 利用对映选择催化能力较高的(R ,R )-21催化各环状硝酮与烯醛的1,3-偶极环加成反应, 产物的收率和对映选择性都比较理想, 产物的光学纯度最高可达96%以上[17].4有 机 化 学 Vol. 25, 20052 硝酮与富电子烯烃的1,3-偶极环加成反应1982年, DeShong 等[19]首次报道了富电子烯烃, 如乙烯基乙酸酯、乙烯基醚等与硝酮的1,3-偶极环加成反应. 随后, Overton 等[20]首次利用手性硝酮合成光学纯的β-赖氨酸. 手性醇衍生的手性乙烯基醚与硝酮的1,3-偶极环加成反应也相继有了报道[21]. Seerden 等[22]在采用手性Lewis 酸催化硝酮与富电子烯烃的1,3-偶极环加成反应方面做了较多的工作, 较好地控制了反应的非对映选择性和产物的光学纯度, 但产物的收率很低.Jørgensen 等[23]利用手性铝络合物28a ～28g 催化芳香族硝酮(2, R 3＝Ph)与乙烯基醚29的1,3-偶极环加成反应, 高收率地得到了异噁唑产物的立体异构体(反应式5). 在配体3,3'-位引入芳基或甲硅烷基明显提高了反应的立体选择性, 对映选择性＞65% ee . 其中, 最有效的催化剂为(R )-BINOL-AlMe 络合物28b , 在28b 的催化下, 可得到光学纯度高的外型异噁唑烷(97% ee ).Jørgensen 等[24]发现手性BINOL-AlX 络合物28在催化6,7-二取代-3,4-二氢异喹啉氧化胺32与乙烯基醚29的1,3-偶极环加成反应(反应式6)时也有很好的对映选择性. 3,3'-芳基取代的BINOL-AlX 络合物28b , 28g ～28i 显著提高反应的收率和立体选择性, 其中, 催化效果最好的是(R )-28b 和(R )-28i , 反应收率＞76%, 对外型产物的选择性＞95%, 对映选择性最高可达85% ee . 这是首次非对映选择性和对映选择性高地催化环状硝酮的1,3-偶极环加成反应. 然而, 溴基的引入(28j , 28k )或铝原子取代基的替换(28m ～28o )未提高反应的立体选择性.Figueredo 等[25]利用手性Ti(IV)络合物35～39以及手性B(III)络合物[26]40～50催化N -苯基-N -苯亚甲基氧化胺(2, R 2＝R 3＝Ph)和乙烯基特丁基醚(29, R 1＝t -Bu)的1,3-偶极环加成反应(反应式5). 与其它手性Ti(IV)络合物相比, 以环己烷二磺酰胺衍生物为配体的Ti 络合物39a 不仅具有加速反应和提高反应收率及内型产物选择性的作用, 最为关键的是显著地提高了内型产物的对映选择性(41% ee ). 45a 与45b 中的手性配体在Ti(IV)络合物中对反应表现出了很好的对映选择催化能力[25], 但在B(III)络合物中却效果不佳. 而含有氟离子单齿配体的B(III)络合物43c , 43d 具有较高的催化活性. 43c , 43d 明显加速了反应, 提高了反应的对映选择性和非对映选择性[26].Ueki 等[27]在甲苯回流的条件下用水处理Ti 4(O- Pr-i )4(BINOLato)4(µ3-O)2[28]得到了Ti 4(µ-BINOLato)6- (µ3-OH)4 (51), 51催化N -苯基-N -苯亚甲基氧化胺(2, R 2＝R 3＝Ph)和乙烯基特丁基醚(29, R 1＝t -Bu)的1,3-偶极环加成反应(反应式5). 改变催化剂51中7,7'-位的取代基, 当X ＝Ph 时, 反应收率为99%, 产物的非对映No. 1 胡晓芬等：手性Lewis酸催化硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应5选择性和对映选择性都非常理想. 虽然, X＝Br时, 反Array应的立体选择性均优于苯基取代的情况, 但反应收率太低, 仅为64% [27].Jørgensen等[29]将二异噁唑啉结构的手性配体与Cu(II), Zn(II)盐络合形成52, 53催化N-苄基-N-烷氧羰基亚甲基氧化胺54与烯基醚55的1,3-偶极环加成反应(反应式7). 其中, (S)-52a为对映选择催化性能最好的手性Lewis酸催化剂. 改变硝酮与烯基醚的取代基, N-苄基-N-乙氧羰基亚甲基氧化胺(54, R1＝Et)与异丙烯基甲醚(55, R2＝Et, R3＝R4＝H)的1,3-偶极环加成反应在(S)-52a的催化下内外型产物57, 56的光学纯度都很高,分别为94%, 90%.6有 机 化 学 Vol. 25, 2005在硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应中, 由于手性Lewis 酸催化剂的加入带入了手性中心而得到高的对映选择性. 因而, 反应的对映选择性的高低与选择的手性Lewis 酸催化剂的结构有着直接的关系. 一直以来, Ti(IV), Ni(II), Mg(II), Cu(II)等都是良好的中心金属离子; 而手性配体相对于中心金属离子具有更大的选择空间. 通常情况下, 良好的手性配体具有如下的特点: 带有较大的取代基团; 带有与反应中心接近的手性中心; 在双齿配体中带有环状结构或芳香取代基. 手性Lewis 酸结构的多样性为借助这种手性催化剂进一步提高硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应的对映选择性提供了可能性.总之, 手性Lewis 酸作为对映选择催化硝酮与烯烃的1,3-偶极环加成反应的催化剂的应用已受到越来越多的关注. 随着复杂天然化合物全合成以及生物医药化学的迅速发展, 对合成光学纯的异噁唑啉衍生物提出了更高的要求, 必将促进这一领域更深入的研究.References1(a) Huisgen, R. 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T.)CHINESE JOURNAL OFORGANIC CHEMISTRY V olume 25, Number 1 (YOUJI HUAXUE) January 2005CONTENTSChiral Lewis Acid-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions between Nitrones and AlkenesHU, Xiao-Fen; FENG, Ya-Qing*; LI, Xiao- FangChin. J. Org. Chem. 2005, 25(1), 1This paper reviews the advances in the 1,3-dioplar cycloadditions between nitrones and alkenes catalyzed by chiral Lewis acid.Recent Progress in Sonogashira Reac-tionWANG, Ye-Feng; DENG, Wei; LIU, Lei; GUO, Qing-Xiang*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(1), 8The very recent progress in Sonogashira reactions is summarized, which includes the optimization of the reaction conditions, tandem Sonogashira reactions, green Sonoga-shira reactions, and non-Pd Sonogashira reactions. The mechanistic studies on Sonoga-shira reactions are also surveyed.Advances in the Biological Activities and Synthesis of 2-Arylbenzo[b]furansPANG, Ji-Yan; XU, Zun-Le*Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(1), 25The recent advances in the biological activities and synthesis of 2-arylbenzo[b]furans were reviewed.Recent Developments in the Asymmetric Allylation of AldehydesWANG, Cheng; YIN, Hong; CHEN, Wan- Suo*; CHEN, Zhi-RongChin. J. Org. Chem. 2005, 25(1), 34 The asymmetric allylation of aldehydes is one of the most important methods for prepa-ration of chiral homoallylic alcohol, which is a building block in organic synthesis. Herein, the new developments are summarized in two directions, one of which is the chrial auxiliary controlling reaction, and the other is the catalytic asymmetric allylation reaction.Synthetic Progress in Saframycins and EcteinascidinsWANG, Ye; TANG, Ye-Feng; LIU, Zhan- Zhu*; CHEN, Shi-Zhi; LIANG, Xiao-Tian Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(1), 42The tetrahydroisoquinoline antitumor antibiotics have been studied thoroughly over the past 30 years. This paper reviews the synthetic progress in two kinds of bis-tetrahydro-isoquinoline alkaloids, saframycins and ecteinascidins. The key reaction of each syn-thetic route has been analyzed. Both applications and limitations of these approaches were discussed. Some views on the biosynthesis and mechanism of action were summa-rized too.。

螺环化合物的选择题归纳1. 螺环化合物中，两个环共用（）个碳原子？（5分）A. 1B. 2C. 3D. 4答案：A。

解析：螺环化合物的定义就是两个环共用一个碳原子。

2. 以下哪种不是螺环化合物常见的合成方法？（5分）A. 环加成反应B. 取代反应C. 重排反应D. 聚合反应答案：D。

解析：聚合反应主要用于生成高分子化合物，不是螺环化合物常见的合成方法，而环加成、取代、重排反应都可用于螺环化合物的合成。

3. 螺环化合物在药物化学领域有重要应用，是因为（）（5分）A. 独特的立体结构B. 容易合成C. 颜色鲜艳D. 价格便宜答案：A。

解析：螺环化合物独特的立体结构使其在与生物靶点相互作用时具有特殊的选择性和活性，所以在药物化学领域有重要应用，而不是因为容易合成、颜色鲜艳或者价格便宜。

4. 螺环化合物的环大小对其性质有影响，当环增大时，（）（5分）A. 稳定性降低B. 沸点降低C. 溶解性变好D. 空间位阻增大答案：D。

解析：随着螺环化合物环的增大，原子间的空间位阻会增大，而不是稳定性降低、沸点降低或者溶解性变好。

5. 以下螺环化合物的命名正确的是（）（5分）A. [2.2]螺环戊烷B. [3.3]螺环己烷C. [1.1]螺环丙烷D. [4.4]螺环庚烷答案：A。

解析：螺环化合物的命名是根据两个环的原子数，中间用.隔开，按照正确的规则，[2.2]螺环戊烷是正确的命名。

6. 螺环化合物的手性通常是由于（）（5分）A. 中心碳原子B. 环的不对称性C. 取代基的位置D. 以上都是答案：D。

解析：中心碳原子、环的不对称性以及取代基的位置都可能导致螺环化合物产生手性。

7. 在研究螺环化合物的反应活性时，主要考虑（）（5分）A. 环的张力B. 取代基的电子效应C. 立体化学因素D. 以上都是答案：D。

解析：环的张力、取代基的电子效应和立体化学因素都会影响螺环化合物的反应活性。

8. 螺环化合物在材料科学中的应用主要是因为（）（5分）A. 光学性质B. 电学性质C. 机械性能D. 以上都是答案：D。