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乳腺癌的诊治新进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，但随着医学技术的不断进步，乳腺癌的诊断和治疗也取得了许多新的进展。
一、诊断技术的进步1、影像学检查：随着乳腺成像技术的不断发展，如乳腺X线摄影、超声、MRI等，乳腺癌的检出率得到了显著提高。
其中，MRI能够提供乳腺组织的冠状面和矢状面图像，有助于发现多灶性乳腺癌，对于常规影像学检查难以发现的乳腺癌具有很好的补充作用。
2、病理学检查：免疫组织化学方法、原位杂交技术、基因测序等新技术的应用，使得病理诊断更加准确和精细。
例如，通过检测ER、PR、HER2等基因的表达水平，可以指导医生选择更为有效的治疗药物。
3、液体活检：这是一种新型的检测方法，通过检测血液中的肿瘤标志物或循环肿瘤细胞等，可以实现对乳腺癌的早期诊断和病情监测。
二、治疗方法的进步1、个体化治疗：随着基因测序技术的不断发展，针对不同患者的基因突变，制定个体化的治疗方案已成为可能。
例如，针对HER2阳性患者，可以选择针对HER2的靶向药物；针对BRCA1/2基因突变的患者，可以选择PARP抑制剂等。
2、免疫治疗：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要进展之一。
在乳腺癌治疗中，免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂等的应用，能够激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤，提高治疗效果并改善患者的生活质量。
3、精准手术：随着手术技术的不断进步，如乳房保留手术（保乳手术）和乳房重建手术等的应用，使得乳腺癌手术更加精准和微创。
同时，通过术前新辅助化疗等方法，可以缩小肿瘤体积，提高手术切除的成功率和患者的生存率。
4、综合治疗：乳腺癌的治疗已经从单一的手术切除发展到了综合治疗。
在综合治疗中，医生会根据患者的病情、身体状况、分子分型等因素，制定包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗在内的综合治疗方案。
这种综合治疗方案的应用，使得乳腺癌的治疗效果得到了显著提高。
三、预防和筛查1、健康生活方式：保持健康的生活方式，如均衡饮食、适量运动、避免肥胖等，可以降低乳腺癌的发病率。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(4), 1558-1565Published Online April 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.114223乳腺癌HER2指南更新要点对判读结果的影响及HER2阳性乳腺癌的特征吴思雨¹，魏志敏¹，徐瑞祥²，曾满芹¹，张龙宵¹，董娴宁¹1青岛大学附属医院病理科，山东青岛2青岛大学附属医院脊柱外科，山东青岛收稿日期：2021年3月12日；录用日期：2021年4月7日；发布日期：2021年4月15日摘要目的：比较2014版与2019版乳腺癌HER2检测指南对乳腺癌中人表皮生长因子受体2 (HER2)基因扩增与蛋白表达状态判读结果的影响及其临床意义。
方法：根据2014版与2019版判读标准对青岛大学附属医院的3102例乳腺癌标本进行重新判读，并对结果异同之处进行分析。
结果：1、在依据2014版及2019版标准判读的免疫组织化学(IHC)结果中，2019版判读结果为不确定的病例数减少，阴性病例数增加，经计算，两版结果差异有统计学意义(X² = 1604.13, P < 0.05)。
2、在依据2014版及2019版判读的荧光原位杂交(FISH)结果中，2019版判读结果为阳性及不确定的病例数减少，阴性病例数增加，经统计学检验，两版结果差异有统计学意义(P = 0.000, P < 0.05)。
3、HER2阳性组和阴性组的组织学分级、肿瘤大小等临床病理学特征的差异有统计学意义。
结论：HER2阳性组和阴性组的组织学分级、肿瘤大小等临床病理学特征均有显著差异(P < 0.05)。
采用2019版指南使乳腺癌HER2检测阴性率提高，阳性率及不确定率有所下降，应用2019版乳腺癌HER2检测指南判读结果更明确，在乳腺癌治疗方面具有更好的适用性。
乳腺癌病理分子标志物的研究引言：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡的主要原因之一。
早期诊断对乳腺癌患者的治疗和预后至关重要。
近年来，研究人员通过对乳腺癌组织样本中分子标志物的检测，不仅为早期诊断提供了新方法，同时也为精准治疗指引提供了有力的支持。
本文将探讨乳腺癌病理分子标志物的最新研究进展。
一、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）是目前常用于乳腺癌分类与治疗决策的三个重要指标。
ER和PR是乳腺癌细胞中雌孕激素结合产生作用的关键因子，其阳性表达意味着该类型肿瘤对内分泌治疗敏感。
HER2阳性表达则是一种恶性程度较高的乳腺癌亚型，常伴随病情恶化和不良预后。
近年来，研究人员发现通过ER、PR和HER2的联合检测能够更准确地判断肿瘤类型，并为患者提供更加个性化的治疗方案。
例如，对于ER和PR双阴性、HER2阳性的乳腺癌患者，使用靶向治疗药物如曲妥珠单抗（Trastuzumab）可以显著提高生存率。
因此，对于乳腺癌分子标志物的研究不仅有助于早期诊断，也有助于制定个体化的治疗策略。
二、基因表达谱与预后评估除了ER、PR和HER2外，研究人员还通过分析乳腺癌组织中大量基因的表达情况，发现了一些与预后评估相关的分子标志物。
这些分子标志物能够帮助医生在早期确定患者是否存在转移风险，并做出相应的治疗决策。
BRCAness是目前被广泛研究的预后评估分子标志物之一。
BRCAness表示存在与BRCA1和BRCA2基因突变类似的转录组表型。
乳腺癌患者中大约10%-15%的人群具有BRCAness表型，并且与BRCA1/2突变患者存在相似的治疗敏感性。
通过检测乳腺癌患者是否具有BRCAness表型，可以判断其对PARP抑制剂治疗的敏感性，指导个体化治疗方案的制定。
另外，基于乳腺癌组织中基因表达谱分析，还发现了一些与预后相关的信号通路，如PI3K/AKT/mTOR信号通路、MAPK信号通路等。
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战过去20年里，随着人表皮生长因子受体（H E R2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，H E R2阳性（H E R2+）乳腺癌（B C）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。
然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于H E R2+早期B C患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于H ER2+B C 患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（I F）高达292的“神刊”C A：A C a n c e r J o u r n a l f o r C l i n i c i a n s在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期H E R2+B C中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了H E R2+B C管理面临的持续挑战（例如，原发v s继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及H E R2+脑转移的治疗。
一、早期H E R2+乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战许多H E R2+ B C的辅助治疗方案涉及2或3种细胞毒化疗药物和1至3种H E R2靶向药物，需要1或2年才能完成。
在此背景下，治疗降阶是优化治疗、减少毒性而不影响临床结局的一个合乎逻辑的步骤，研究者开展了多项评价更短周期的H E R2靶向治疗和剂量递减化疗的研究。
另一方面，识别高危患者是治疗升阶的概念和定制相应治疗方案的必要条件，对于个性化治疗决策非常重要。
1、辅助治疗降阶梯A P T试验是针对淋巴结阴性（L N-）、H E R2+乳腺癌小肿瘤患者“紫杉醇+曲妥珠单抗”辅助治疗的多中心单臂Ⅱ期研究。
2019年4月2日，J C O在线发表的A P T试验二次分析结果提示，7年无病生存期（D F S）为93.3%，7年无复发间期（R F I）为97.5%。
强辅双月谈：连战连捷！ELEANOR研究重磅更新强势亮相德国、奥地利和瑞士开展的首个评估真实世界HER2阳性早期乳腺癌奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的ELEANOR研究中期分析结果在继2022年5月闪耀登录欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会后，时隔7个月再次迎来重大更新，并以优越结果强势亮相第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）[1]，ELEANOR研究引起肿瘤学界高度关注与广泛讨论。
“研究背景近年来，在研究人员孜孜不倦的钻研求索下，HER2阳性早期乳腺癌相关治疗手段取得蓬勃进展，相关治疗理念也精进不休，基于此，HER2阳性早期乳腺癌的复发风险得到了有效降低。
然而研究发现，随着时间的推移，仍有相当比例的乳腺癌患者会经历复发 [1]。
奈拉替尼是有效的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂。
ExteNET研究证实，奈拉替尼与安慰剂相比，意向治疗人群5年无浸润病变生存率绝对值提高2.5%（90.2%比87.7%，风险比：0.73，95%置信区间：0.57～0.92）[2]。
根据ExteNET研究探索性分析，曲妥珠单抗新辅助治疗后未病理完全缓解患者和/或完成全疗程奈（≥11个月）拉替尼治疗患者获益更显著。
腹泻是ExteNET研究最常见的3级不良事件（奈拉替尼组39%，未对腹泻进行预防管理，腹泻累积持续时间中位5天；安慰剂组1%）通常可以通过适当的预防和治疗进行管理。
而于2022年登陆ESMO、SABCS的ELEANOR研究是首个在德国、奥地利和瑞士进行的真实世界非干预研究，探讨了奈拉替尼用于早期乳腺癌。
“研究方法该研究计划入组300例HER2阳性早期乳腺癌成年女性患者。
主要终点为患者对奈拉替尼治疗的依从性（即≥75%的治疗日使用了奈拉替尼）。
次要终点包括计划接受奈拉替尼治疗的患者特征、奈拉替尼治疗的细节、后续复发情况、奈拉替尼的安全性耐受性以及健康相关生活质量。
本次报告是根据200例入组患者的预先计划中期分析结果。
人类乳腺癌研究的最新进展乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它的发生率一直在增长。
近年来，人类乳腺癌的研究取得了很多进展，包括疾病的基因、信号通路以及治疗手段等方面都有所突破。
本文就人类乳腺癌研究的最新进展进行介绍。
1. 基因与人类乳腺癌研究表明，乳腺癌是一种具有很高的遗传性的肿瘤。
科学家们发现，一些基因的改变会导致乳腺癌的发生。
据悉，BRCA1和BRCA2基因是人类乳腺癌中最重要的基因之一。
这两个基因的突变与乳腺癌的发生风险密切相关，可达到80%以上。
因此，基因检测已经成为乳腺癌治疗中的重要环节。
另外，在人类乳腺癌中，还有其他一些潜在的关键基因，如PIK3CA、TP53和ERBB2等。
这些基因的突变也与乳腺癌的发生和预后密切相关。
2. 信号通路与人类乳腺癌除了基因突变外，人类乳腺癌的发生还受到多种信号通路的调节。
P13K/AKT/mTOR信号通路在人类乳腺癌发生和发展中扮演了至关重要的角色。
这个信号通路能够调节肿瘤细胞的生存、增殖和转移等过程。
与此同时，ER（雌激素受体）信号通路也是乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。
它被认为是针对ER阳性的乳腺癌的治疗靶点。
还有其他很多信号通路，如Wn t/β-catenin、Notch等，都参与了人类乳腺癌的发生和进展。
这些信号通路的研究与治疗策略制定密切相关。
3. 治疗手段与人类乳腺癌近年来，治疗人类乳腺癌的手段也得到了很大的发展。
化疗、内分泌治疗、放疗、靶向治疗等都是目前的主要手段。
其中，靶向治疗的进展最为显著。
靶向治疗通过针对肿瘤细胞的特异标记分子或关键信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
如HER2阴性的乳腺癌患者可采用靶向HER2的药物治疗，这种治疗手段已经成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗之一。
此外，免疫治疗也是目前人类乳腺癌治疗的前沿领域之一。
在某些患者中，通过刺激患者的免疫系统，可以产生远期致死的抗肿瘤免疫效应。
总之，人类乳腺癌研究的最新进展涉及了基因、信号通路以及治疗手段等多个方面。
研究显示1年赫赛汀治疗降低早期HER2阳性疾病的复发风险赫赛汀（化学名：曲妥珠单抗）是一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物。
来自HERA试验的11年随访信息证实，手术和化疗后1年的赫赛汀，而非2，最有助于降低早期诊断为HER2阳性的女性复发风险，阶段性乳腺癌。
HER2阳性乳腺癌使HER2蛋白过多。
HER2蛋白位于癌细胞表面，接收告诉癌症生长和扩散的信号。
每四个乳腺癌中约有一个是HER2阳性的。
与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往更具攻击性且更难治疗。
赫赛汀通过附着于HER2蛋白并阻止其接收生长信号起作用。
赫赛汀是静脉注射的，经美国食品药品管理局（FDA）批准：∙治疗晚期HER2阳性乳腺癌∙降低具有高复发风险的早期HER2阳性乳腺癌复发风险较新形式的赫赛汀，赫赛汀Hylecta（化学名称：曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk），可作为注射剂给予。
手术后给予的治疗可降低复发风险，称为辅助治疗。
该研究提供了HERA（赫赛汀佐剂）试验的长期结果。
超过5000名被诊断患有早期HER2阳性乳腺癌的女性参加了2001年开始的HERA试验。
除手术外（其次是放射治疗），所有女性在手术前，手术后或手术前后均接受化疗。
化疗完成后，将这些女性随机分配到三个治疗组之一：∙赫赛汀1年（1,702名女性）∙赫赛汀2年（1,700名女性）∙安慰剂（虚拟输液）1年或2年（1,697）经过1年的随访，早期分析显示，与未接受赫赛汀治疗的女性相比，获得赫赛汀的女性复发风险降低了46％。
由于这些早期结果非常有希望，HERA于2005年初结束，未接受赫赛汀治疗的妇女如果愿意（称为交叉）就可以开始使用赫赛汀。
他们中的许多人选择开始赫赛汀。
最新的HERA分析包括11年的随访，将获得赫赛汀1年的女性的结果与服用赫赛汀2年的女性的结果进行比较。
研究人员发现，2年的赫赛汀不会提供比赫赛汀1年更多的益处。
十年无病生存率为：∙拥有1年赫赛汀的女性为69％∙拥有2年赫赛汀的女性占69％∙有安慰剂的女性占63％十年无病生存率是第一次被诊断出10年后没有乳腺癌复发的女性的数量。
乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解的影响因素及预后乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，新辅助治疗已成为治疗乳腺癌的重要手段。
研究表明，新辅助治疗后能够使病人的手术治疗更加精准，避免了无效手术和多余手术的发生，提高了手术切除率和手术切缘阴性率，同时也有利于评估疗效、预测预后、治疗转化和生存率。
乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解的影响因素包括：患者的年龄、肿瘤分期、乳腺癌基因类型、HER2等分子表达状态、治疗方案、治疗疗程等。
（一）患者的年龄年龄是影响乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解的重要因素。
随着年龄的增长，乳腺癌的发病率逐渐增高，但年龄也是影响治疗效果的因素之一。
研究表明，50岁以下的年轻女性患者较易获得病理完全缓解，而60岁以上的老年女性则很难达到病理完全缓解。
因此，患者的年龄对于新辅助治疗的选择和治疗效果的评估有着重要意义。
（二）肿瘤分期（三）乳腺癌基因类型乳腺癌是一种异质性疾病，不同基因类型的乳腺癌对治疗的敏感性和反应性不同，因此，乳腺癌基因类型是影响新辅助治疗病理完全缓解的关键因素之一。
目前，乳腺癌基因类型的划分主要是根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2的表达情况。
研究表明，ER/PR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者病理完全缓解率较高，而三阴性（ER/PR/HER2均阴性）乳腺癌患者病理完全缓解率较低。
因此，在选择治疗方案和评估治疗效果时，应根据乳腺癌基因类型进行定制化治疗，并给予相应的策略和监测。
（四）HER2等分子表达状态HER2是一种重要的细胞表面受体分子，在乳腺癌的发生和进展中起着重要作用。
HER2阳性的乳腺癌患者治疗效果较差，因此应用针对HER2的靶向治疗对其疗效进行增强。
研究表明，接受新辅助治疗后，HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率有所提高，但依然较低。
因此，应用HER2靶向药物进行治疗可以提高HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果和病理完全缓解率。
（五）治疗方案和治疗疗程乳腺癌新辅助治疗的方案和疗程对于乳腺癌的治疗效果和病理完全缓解率影响很大。
·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。
方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。
以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。
结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。
单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。
概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。
情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。
结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。
关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。
图卡替尼，伊尼妥单抗……一文讲全最新 HER2 阳性乳HER-2 阳性乳腺癌占全部乳腺癌分子类型的 15%～20%，该种类型乳腺癌恶性程度高，易发生侵袭转移，预后较差，但随着抗HER-2 药物的不断出现及广泛应用，使得这类患者的预后得到显著的改善。
尽管如此，绝大多数HER-2 阳性晚期乳腺癌患者终将出现耐药，对这类患者的治疗仍任重道远。
值得欣慰的是，随着药物研发的进步，2020 年多种抗HER-2 靶向药物相继问世，使HER-2 阳性乳腺癌的治疗策略不断优化。
本文拟对今年抗 HER-2 药物的现状进行简单梳理。
是否上市：国产曲妥珠单抗于 2020 年 7 月和 8 月相继获得欧盟委员会及中国国家药品监督管理局批准上市，成为首个获得中欧均批准的国产单抗生物类似药。
是否纳入医保：目前该药已完成上海、江苏、山东和四川等省份的医保准入和多家医院进院工作。
适应证：用于 HER-2 阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。
临床研究：经过由中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河教授牵头的国际多中心、随机、对照III 期临床研究的验证，国产曲妥珠单抗与原研曲妥珠单抗在HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学相当。
优点：国产曲妥珠单抗更注重临床实践的灵活剂量调整，不但具备150 mg 规格的常规剂型，而且有 60 mg 规格的补充剂型，将进一步为患者节约医疗费用。
更重要的是不含防腐抑菌剂，更符合中国及欧盟药典的要求。
是否上市：2020 年 6 月 19 日，注射用伊尼妥单抗正式获得国家药品监督管理局批准。
是否纳入医保：目前，伊尼妥单抗已进入《2020 年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，据医保局8 月发布的2020 年医保目录调整工作方案，年底将公布最终名单。
适应证：用于治疗 HER-2 过度表达的转移性乳腺癌。
临床研究：该药物获批主要基于一项随机、对照、开放、多中心平行设计的Ⅲ期临床试验，该试验评价伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER-2 过度表达的转移性乳腺癌（MBC）的临床疗效和安全性（研究结果见图 1)。
乳腺癌的分子分型与靶向治疗方法引言乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤之一，且在发展中国家的女性中呈上升趋势。
针对乳腺癌的治疗方法不断改进，其中一项重要的进展是乳腺癌的分子分型与靶向治疗方法。
通过了解乳腺癌患者不同亚型的遗传变异特征和致病机制，我们能够更有针对性地采取治疗策略，提高患者生存率和生活质量。
一、乳腺癌分子分型1.1 分子表观遗传学近年来，科学家们通过对乳腺癌基因组进行广泛研究，发现了几种不同的亚型。
其中最常见的亚型包括雌激素受体（ER）阳性、人皮生长因子受体2（HER2）阳性和三阴性。
这些亚型具有不同的遗传变异特征和致病机制。
1.2 ER阳性乳腺癌ER阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70％，其特点是肿瘤细胞表面过量表达雌激素受体，依赖雌激素的生长刺激。
荷尔蒙治疗（如雌激素受体调节剂和合成酶抑制剂）是常用的治疗方法，通过干扰乳腺癌细胞对雌激素的信号传导来抑制肿瘤发展。
1.3 HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌约占20％-25%的乳腺癌，具有高度增殖和侵袭能力。
HER2基因突变导致HER2受体过度表达，触发异常信号传导并促进肿瘤形成与生长。
靶向治疗药物如曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌患者，有效改善了预后。
1.4 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌没有ER、PR或HER2受体的表达，并且具有较高的浸润性和较差的预后。
由于目前缺乏特异性靶向治疗手段，在临床治疗中仍存在挑战。
科学家们正在努力研究三阴性乳腺癌的分子特征，以找到新的靶向治疗方法。
二、乳腺癌靶向治疗方法2.1 靶向化学药物随着对乳腺癌发病机制的深入了解，许多针对特定分子靶点的化学药物被开发出来。
这些药物可以选择性地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒性副作用。
例如，目前广泛应用于HER2阳性乳腺癌治疗的曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种抗HER2单克隆抗体，能够选择性地结合到HER2受体上，并通过多种机制介导肿瘤细胞凋亡和免疫效应。
- 15 -①广东省东莞市人民医院 广东 东莞 523059通信作者：温润耀TCH新辅助化疗方案对HER2阳性乳腺癌的疗效及对患者ER、PR、HER2表达的影响温润耀①【摘要】 目的：探讨TCH 新辅助化疗方案对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的疗效及对患者ER、PR、HER2表达的影响。
方法：选择2019年1月-2020年3月在本院进行治疗的78例乳腺癌患者。
按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组39例。
对照组接受TAC 方案，观察组接受TCH 方案。
比较两组患者的疗效、FACT-B 评分、不良反应发生情况。
结果：观察组干预后ER、PR 水平均高于干预前和对照组，Ki-67、HER2、CEA、CA15-3水平均低于干预前和对照组，差异均有统计学意义（P <0.05）。
观察组干预后TGF-β1、VEGF 水平均低于干预前和对照组，差异均有统计学意义（P <0.05）。
观察组总有效率为97.44%，高于对照组的76.92%，差异有统计学意义（P <0.05）。
治疗后，两组FACT-B 评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P <0.05）。
观察组不良反应发生率为7.69%，低于对照组的25.64%，差异有统计学意义（P <0.05）。
结论：TCH 新辅助化疗方案治疗HER2阳性乳腺癌疗效显著，能够促进HER2下降和ER、PR 升高，且安全性良好。
【关键词】 HER2阳性乳腺癌 TCH 新辅助化疗 ER PR Influence of Efficacy and Levels of ER, PR, HER2 in HER2 Positive Breast Cancer by TCH Neoadjuvant Chemotherapy Regimen/WEN Runyao. //Medical Innovation of China, 2021, 18(13): 015-019 [Abstract] Objective: To investigate the efficacy of TCH neoadjuvant chemotherapy regimen on human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive breast cancer and its effect on ER, PR and HER2 expression in patients. Method: A total of 78 patients with breast cancer who received treatment in our hospital from January 2019 to March 2020 were selected. According to random number table method, the patients were divided into observation group and control group, 39 cases in each group. The control group received TAC regimen, and the observation group received TCH regimen. The efficacy, FACT-B score and the incidence of ADR were compared between the two groups. Result: After intervention, the levels of ER and PR in the observation group were higher than those of before intervention and the control group, and the levels of Ki-67, HER2, CEA and CA15-3 in the observation group were lower than those of before intervention and the control group, the differences were statistically significant (P <0.05). The levels of TGF-β1 and VEGF in the observation group after intervention were lower than those before intervention and control group, the differences were statistically significant (P <0.05). The total effective rate of the observation group was 97.44%, which was higher than 76.92% of the control group, the difference was statistically significant (P <0.05). After treatment, FACT-B scores of both groups were higher than before treatment, and observation group was higher than control group, the differences were statistically significant (P <0.05). The incidence of ADR in the observation group was 7.69%, which was lower than 25.64% in the control group, the difference was statistically significant (P <0.05). Conclusion: The TCH neoadjuvant chemotherapy regimen has significant efficacy in the treatment of breast cancer with positive HER2, and can promote the decrease of HER2 and the increase of ER and PR, with good safety. [Key words] HER2 positive breast cancer TCH neoadjuvant chemotherapy ER PR First-author ’s address: Dongguan People ’s Hospital, Dongguan 523059, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.004 乳腺癌在女性中有着比较高的发病率，属于恶性肿瘤之一，转移率和死亡率均较高的，该疾病的发生发展严重威胁者女性健康。
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.8 April 2024195伊尼妥单抗后线治疗DS-8201经治失败的HER2阳性乳腺癌1例报告金奕滋 林明曦 张 剑▲复旦大学附属肿瘤医院肿瘤大内科 复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032[摘要]抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗。
针对患者在多线抗HER2治疗耐药后的治疗策略仍然在探索中。
本文报道1例乳腺癌术后多发转移患者，辅助治疗及一线治疗采用以曲妥珠单抗为基础的治疗方案，后经历多线抗HER2治疗失败，包括以吡咯替尼为基础的治疗、抗体偶联药物（ADC）治疗（A166、DS-8201）等。
在第七线时应用伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨治疗。
患者症状在第一次疗效评价时即达到部分缓解。
随访至2023年4月，患者无疾病进展生存期已10个月。
伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨应用于该例DS-8201经治失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者依然具有良好疗效。
[关键词]伊尼妥单抗；优替德隆；吉西他滨；DS-8201；抗HER2治疗；HER2阳性乳腺癌[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0195-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.47A case report of HER2-positive breast cancer with failed treatment of DS-8201 with post treatment with InitumumabJIN Yizi LIN Mingxi ZHANG JianDepartment of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Phase ⅠClinical Trial Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China[Abstract] Anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy is the standard treatment for patients with advanced breast cancer with positive HER2. The treatment strategy for patients who are resistant to multi-line anti-HER2 therapy is still being explored. A case of breast cancer with multiple metastases after operation is reported in this paper. The adjuvant therapy and first-line therapy are based on trastuzumab, and then fail to receive multi-line anti-HER2 therapy, including the treatments based on pyrrolitinib and antibody-drug conjugates (ADC) therapy (A166, DS-8201), etc. Initumumab combined with Utedelon and Gemcitabine is applied in the seventh line. The patient achieves partial remission at the first efficacy evaluation. Follow-up until April 2023 showed the patient’s disease-free survival time has been 10 months. Initumumab combined with Utedelon and Gemcitabine still has good efficacy on this case of HER2 positive advanced breast cancer who fails to be treated by DS-8201.[Key words] Initumumab; Utedelon; Gemcitabine; DS-8201; Anti-HER2 therapy; HER2 positive breast cancer▲通讯作者根据2022年国家癌症中心报道，乳腺癌每年新发病例数约30.6万例，发病率位居女性癌症第一[1]。
乳腺癌分子分型与治疗研究乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其分子分型对于治疗方案的选择和预后判断具有重要意义。
目前，主要采用经典的分子分型分类方法，并在此基础上进行临床应用和转化研究，取得了一定的成果。
然而，针对不同亚型的治疗效果还不够理想，因此需要进一步探究乳腺癌分子分型与治疗的研究。
一、经典乳腺癌分子分型经典乳腺癌分子分型主要是按照ER、PR和HER2三个指标进行分类，分为四个亚型：LumA、LumB、HER2、三阴性。
LumA 性质较为温和，具有较好的预后和较低的转移率，对于具有ER、PR双阳性且HER2阴性的患者有效；LumB也是ER、PR双阳性且HER2阴性，但其肿瘤活性更高，预后也相对较差；HER2阳性亚型表现为HER2高表达或HER2基因扩增，预后较差；而三阴性亚型由于没有经典靶向治疗手段，因此预后差，转移率高。
二、分子分型与治疗的研究现状1. LumA/LumB亚型的治疗对于LumA和LumB亚型的乳腺癌，内分泌治疗是首选。
靶向治疗手段包括ER阻断剂和PI3K抑制剂，辅助化疗治疗效果较好。
此外，研究显示与HER2阴性的LumB患者联合应用内分泌治疗和化疗，预后较好。
2. HER2阳性亚型的治疗对于HER2阳性的乳腺癌，引入HER2靶向治疗可以显著提高预后。
已经上市的药物包括曲妥珠单抗、拉普利帕、帕妥珠单抗和扎妥珠单抗等。
此外，联合应用化疗也可以有效地降低复发率和转移率。
3. 三阴性亚型的治疗三阴性乳腺癌预后较差，治疗效果也较差，因此成为研究的重点方向。
目前，有研究显示PD-L1抗体结合化疗可以提高治疗效果，但还需要进一步验证；PARP抑制剂被证明可以提高三阴性乳腺癌患者的疾病进展生存期，但其中仅适用于BRCA1/2基因突变的患者。
三、进一步探究分子分型与治疗研究的方向1. 大规模临床研究的开展目前的乳腺癌分子分型和治疗研究主要是在小规模研究基础之上，需要采用更大规模的随机临床研究验证结果的可靠性和普适性。
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约 33 万妇女死于 乳腺癌 [1] ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明 显。约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2(Human epidermal growth factor receptor 2 ， HER2 )阳性。 HER2+ 乳 腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3] °HER2是 表皮生长因子受体家族 (EGFR/HER1 ， HER2， HER3， HER4) 中 4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性， 通过激活下游 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和 增殖过程。针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近 年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗 HER-2 单克隆抗体， 95% 来自人和 5% 来自鼠的 IgG 抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于 HER-2 的细胞外受体， 通过降低细胞膜 HER-2 蛋白浓度、阻断 HER-2 介导的信号 转导通路、 加速 HER-2 受体蛋白降解、 参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡， 以及通过 ADCC 诱 导机体杀死肿瘤细胞。 曲妥珠单克隆抗体是作为针对 HER-2 靶点设计的首个分子靶向药物， 明显提高了 HER-2 阳性乳腺 癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目 前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration ，FDA ）批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗 [4] 。 对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效， 其作为一线 药物的有效率为 26%，HER-2 （3+）患者有效率为 35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为 15%，其中 HER-2 （ 3+）患者 有效率为 18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量 [5] 。曲妥 珠单抗联合应用化疗药物治疗 HER-2 过度表达的乳腺癌也 可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有 相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培 他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为 24%〜86%[6]。紫杉类 中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 [7] ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效 率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床 常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲 妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势 [6]。对于激素受体阳性的患者，也可以 采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略
四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HER2+ 早期乳腺癌的大 型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 风险显著降低。 HERA 研究中结果显示： 1 年治疗组的疾病 复发风险降低 36%，死亡风险降低 34%[7] 。亚组分析显示无 论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组 的复发风险均同等程度降低， 4 年的更新随访结果显示 1 年 的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌患 者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预 后也得到了提高 [8-9] 。 B-31 和 N-9831 研究比较了多柔比星 +环磷酰胺（ AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗 1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风 险下降 52%，死亡风险下降 33%[10] 。曲妥珠单抗与紫杉醇 同时应用较序贯应用的复发风险还能降低 23%。因此，建议 曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用 [11] 。 BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH 方案治疗，另一组为 TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使 用 1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的 AC-T 方案化疗。随访 结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81% , 均显著高于对照组（ 75%）;5 年 OS 率分别为 92%和 91%， 均显著高于对照组 （87%）。两试验组之间 DFS和OS无显著 差异。不含蒽环类的 TCH 方案的心脏安全性优于 AC-TH 方 案［12］ 。 新辅助治疗达到病理学完全缓解( pathologic Complete Response pCR)与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅 助治疗HER2+乳腺癌能显著提高 pCR。相关实验表明T-FEC 方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗 组的 pCR( 60% vs 26% )和 3 年 DFS 率(100% vs %)显著 提高［13］。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳 癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点 是无事件生存期 (event-free survival，EFS)。研究结果显示 在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高 pCR(% vs %)和 3年EFS率(71% vs 56%)［14］。Meta分析的结果也显示在 HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗 方案明显优于单纯化疗方案 ［19］。 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种新的 HER-2 重组单克隆抗体，可与 HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止 HER2与Her家 族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既 对 HER-2 高表达的乳腺癌有效，也对 HER-2 低表达的乳腺 癌有效。 I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗， 具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗 效。 相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲 妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗 体联合常规化疗失败、 HER-2 阳性的转移性乳腺癌患者，采 用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反 应率为 %，临床反应率为 50% ，不良反应轻到中度，患者可 以耐受。 II 期随机、 双盲多中心临床研究 CLEOPATRA 表明， HER2 阳性转移性乳腺癌患者不良反应两组未见明显差异， 帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反应 [15-16] 。 2 酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼 拉帕替尼是同时抑制 HER2 和 HER1 的小分子酪氨酸 激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临 床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制 HER2+ 乳腺癌 细胞生长的作用。 2007 年美国 FDA 批准拉帕替尼上市，用 于治疗 HER-2 阳性的晚期乳腺癌， 是继曲妥珠单克隆抗体后 第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。 EGF100151 临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他 滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者 优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延 长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对 HER-2+ 乳 腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了 新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较 的 III 期临床研究证实 [17] ，对于 HER2+ 、既往曾接受过蒽 环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患 者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长 无进展生存期。 在 ASCO2012 年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研 究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的 一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长 PFS。两组的人群基本特征进行了平衡。每组约 40%的女性 在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中， 18%接受了曲妥珠单抗治疗， 约 20%接受了紫杉类治疗。 46% 的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为 1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗 的剂量是紫杉类治疗期间 2mg/kg （每周）或6mg/kg （每三 周），随后是6mg/kg （每三周）直到疾病进展。有一个潜在 的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替 尼组为 4 周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠 单抗组的中位 PFS分别为和个月（HR=; 95%CI :）o对于 HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗 组的中位PFS分别为 和个月（HR=;95%CI ：o总体生存期 无明显差异。拉帕替尼组出线更多的不良反应事件， %的女 性因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为 %。服用拉帕替尼更 常见腹泻、皮疹和厌食。 也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚 期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗， 与单用拉帕替尼比较， 能明显延长患者的无进展生存期 [18] 。 因此在 NCCN 指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性晚期乳癌， 推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗， 联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以选择 双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。
