糖原磷酸化酶系统的遗传缺陷

《医学生物化学》第4章糖代谢重点难点《医学生物化学》第4章糖代谢-重点难点一、糖类的生理功用：①氧化供能：糖类是人体最主要的供能物质，占全部供能物质供能量的70%；与供能有关的糖类主要是葡萄糖和糖原，前者为运输和供能形式，后者为贮存形式。

②作为结构成分：糖类可与脂类形成糖脂，或与蛋白质形成糖蛋白，糖脂和糖蛋白均可参与构成生物膜、神经组织等。

③作为核酸类化合物的成分：核糖和脱氧核糖参与构成核苷酸，DNA，RNA等。

④转变为其他物质：糖类可经代谢而转变为脂肪或氨基酸等化合物。

二、糖的无氧酵解：糖的无氧酵解是指葡萄糖在无氧条件下分解生成乳酸并释放出能量的过程。

其全部反应过程在胞液中进行，代谢的终产物为乳酸，一分子葡萄糖经无氧酵解可净生成两分子ATP。

糖的无氧酵解代谢过程可分为四个阶段：1.活化(己糖磷酸酯的生成)：葡萄糖经磷酸化和异构反应生成1,6-双磷酸果糖(FBP)，即葡萄糖→6-磷酸葡萄糖→6-磷酸果糖→1,6-双磷酸果糖(F-1,6-BP)。

这一阶段需消耗两分子ATP，己糖激酶(肝中为葡萄糖激酶)和6-磷酸果糖激酶-1是关键酶。

2.裂解(磷酸丙糖的生成)：一分子F-1,6-BP裂解为两分子3-磷酸甘油醛，包括两步反应：F-1,6-BP→磷酸二羟丙酮+3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮→3-磷酸甘油醛。

3.放能(丙酮酸的生成)：3-磷酸甘油醛经脱氢、磷酸化、脱水及放能等反应生成丙酮酸，包括五步反应：3-磷酸甘油醛→1,3-二磷酸甘油酸→3-磷酸甘油酸→2-磷酸甘油酸→磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸。

此阶段有两次底物水平磷酸化的放能反应，共可生成2×2=4分子ATP。

丙酮酸激酶为关键酶。

4.还原(乳酸的生成)：利用丙酮酸接受酵解代谢过程中产生的NADH，使NADH重新氧化为NAD+。

即丙酮酸→乳酸。

三、糖无氧酵解的调节：主要是对三个关键酶，即己糖激酶(葡萄糖激酶)、6-磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶进行调节。

生物化学答疑库15.血红蛋白亚基和亚基的空间结构均与肌红蛋白相似，但肌红蛋白中的不少亲水残基在血红蛋白中被疏水残基取代了，这种现象能说明什么问题。

[答] 肌红蛋白以单体的形式存在，血红蛋白以四聚体的形式存在，血红蛋白分子中有更多的亲水残基，说明疏水作用对于亚基之间的结合有重要意义。

16.简述蛋白质溶液的稳定因素，和实验室沉淀蛋白质的常用方法。

[答] 维持蛋白质溶液稳定的因素有两个：（1）水化膜：蛋白质颗粒表面大多为亲水基团，可吸引水分子，使颗粒表面形成一层水化膜，从而阻断蛋白质颗粒的相互聚集，防止溶液中蛋白质的沉淀析出。

（2）同种电荷：在pH≠pI的溶液中，蛋白质带有同种电荷。

若pH＞pI，蛋白质带负电荷；若pH<pI，蛋白质带正电荷。

同种电荷相互排斥，阻止蛋白质颗粒相互聚集而发生沉淀。

沉淀蛋白质的方法，常用的有：（1）盐析法，在蛋白质溶液加入大量的硫酸铵、硫酸钠或氯化钠等中性盐，去除蛋白质的水化膜，中和蛋白质表面的电荷，使蛋白质颗粒相互聚集，发生沉淀。

用不同浓度的盐可以沉淀不同的蛋白质，称分段盐析。

盐析是对蛋白质进行粗分离的常用方法。

（2）有机溶剂沉淀法：使用丙酮沉淀时，必须在0～4℃低温下进行，丙酮用量一般10倍于蛋白质溶液的体积，蛋白质被丙酮沉淀时，应立即分离，否则蛋白质会变性。

除了丙酮以外，也可用乙醇沉淀。

此外，还可用加重金属盐，加某些有机酸，加热等方法将样品中的蛋白质变性沉淀。

20.蛋白质变性后，其性质有哪些变化？[答] 蛋白质变性后，氢键等次级键被破坏，蛋白质分子就从原来有秩序卷曲的紧密结构变为无秩序的松散伸展状结构。

即二、三级以上的高级结构发发生改变或破坏，但一级结构没有破坏。

变性后，蛋白质的溶解度降低，是由于高级结构受到破坏，使分子表面结构发生变化，亲水基团相对减少，容易引起分子间相互碰撞发生聚集沉淀，蛋白质的生物学功能丧失，由于一些化学键的外露，使蛋白质的分解更加容易。

22.凝胶过滤和SDS-PAGE 均是利用凝胶，按照分子大小分离蛋白质的，为什么凝胶过滤时，蛋白质分子越小，洗脱速度越慢，而在SDS-PAGE中，蛋白质分子越小，迁移速度越快？[答] 凝胶过滤时，凝胶颗粒排阻Mr较大的蛋白质，仅允许Mr较小的蛋白质进入颗粒内部，所以Mr较大的蛋白质只能在凝胶颗粒之间的空隙中通过，可以用较小体积的洗脱液从层析柱中洗脱出来。

糖原贮积病Ⅰ型是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍糖原贮积病Ⅰ型的病理病因，糖原贮积病Ⅰ型主要是由什么原因引起的。

*一、糖原贮积病Ⅰ型病因*一、发病原因糖原贮积病Ⅰ型系由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所引起。

*二、发病机制人体的肝肾肠黏膜中存在葡萄糖-6-磷酸酶，该酶可促使6-磷酸葡萄糖分解成葡萄糖和磷酸。

当此酶缺乏时，肝脏不能将糖原、乳酸、氨基酸分解成葡萄糖造成空腹低血糖。

其结果促使脂肪大量动员，肝内合成三酰甘油，致血液中三酰甘油增高，甚至发生脂肪肝。

又由于脂肪酸在肝内氧化不全，血液中乳酸升高，血中乳酸不能逆行生成糖原致血中乳酸增加，又因糖旁路代谢增加，致尿酸合成增加，而致血液中尿酸升高。

因淀粉-1、6-糖苷酶仍能分解糖原释放葡萄糖，所以糖原的异生作用也比较强。

糖原贮积病的分类：1.0型尿二磷葡萄糖-糖原转移酶缺陷。

临床表现为肝肿大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。

2.Ⅰ型葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷。

临床表现为肝大、低血糖、酮中毒、酸中毒。

3.Ⅱ型 -1，4-糖苷酶缺陷。

心脏增大、心力衰竭、巨舌，肌无力。

4.Ⅲ型多糖-1，6-糖苷酶和(或)果糖-1，4 1，4-转葡萄糖苷酶缺陷。

临床表现为肝大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。

5.Ⅳ型多糖-1，4 1，6-转葡萄糖苷酶缺陷。

临床表现为肝、脾大，肝硬化。

6.Ⅴ型肌肉磷酸化酶缺陷。

临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。

7.Ⅵ型肝磷酸化酶缺陷。

临床表现为肝大、低血糖。

8.Ⅶ型磷酸果糖激酶缺陷。

临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。

9.Ⅷ型磷酸己糖异构酶缺陷。

临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。

10.Ⅸa型磷酸化酶激酶缺陷。

临床表现为肝大、低血糖。

11.Ⅸb型磷酸化酶激酶缺陷。

12.Ⅹ型磷酸化酶激酶缺陷。

临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。

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代谢性肌病可致糖原累积病*导读：糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。

……是一组由于细胞内ATP合成及能量转运的生化通路异常而产生的一组疾病，主要与糖原、脂质或线粒体代谢异常有关。

临床主要表现为骨骼肌的功能障碍，如运动不耐受、肌肉痉挛性疼痛，甚至肌肉分解坏死，临床可伴或不伴其他脏器功能障碍。

肌酶谱和肌电图常可提示肌源性损害，当合并有神经肌肉同时受累时， SFEMG测定有助于识别肌病的存在，最后确诊需要病理学检查，具体的分型需要生化和基因检测。

代谢性肌病通常由糖原代谢异常、脂质代谢异常和线粒体呼吸链异常所致，共同特点是运动不耐受，但不耐受出现的时间对鉴别具有重要意义。

1.糖原累积病临床特点是运动不耐受、痉挛性疼痛及肌球蛋白血症，其他脏器包括肝脏、肾脏、心脏及脑也可受累。

在12种糖原累积病中，除Ⅰ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏)外，其余10种均有神经肌肉受累，4种糖原累积病以骨骼肌症状为主，即Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和Ⅺ型，而Ⅱ和Ⅷ型表现为肌病或多脏器受累，其他糖原累积病组织学切片可见到糖原在受累组织有沉积。

近期又发现了第13种糖原累积病，与肌肉内β烯醇化酶缺乏有关，临床也表现为运动不耐受和肌痛。

治疗方面应避免高强度活动，轻度活动可减缓心血管功能的衰退，有报道对McAdle病，采用肌酸治疗可提高骨骼肌功能，高蛋白饮食可增加支链氨基酸用于肌肉的氧化过程，并有益于损伤肌肉的恢复。

2.脂质沉积病脂肪酸氧化异常所致疾病有以下四点：急性的代谢紊乱;主要累及如心脏、骨骼肌和肝脏;发作性的低血酮、低血糖;以及血浆和组织中肉毒碱水平或酯化肉毒碱百分比的变化。

脂质沉积病发病涉及以下几方面：肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酸转移酶(CPT)缺乏、肉毒碱-无环肉毒碱移位酶及β-氧化酶缺乏。

原发性肉毒碱缺乏与肉毒碱转运体的基因变异有关，而继发性肉毒碱缺乏包括多种原因。

1糖酵解：是指葡萄糖经由果糖1,6-二磷酸和3-磷酸甘油酸转变为丙酮酸，同时产生ATP的一系列反应。

2发酵：营养分子产能的厌氧降解3巴斯德效应：在酵母葡萄糖发酵中，厌氧条件下葡萄糖的消耗速率和总量都要高于有氧时的数倍。

4底物/无效循环：一对相反方向的反应同时进行的循环，如糖酵解中果糖-6-磷酸的磷酸化生成果糖-1,6-二磷酸，与其逆反应同时进行。

在代谢道路上是无效循环，可导致发热或增强代谢信号的作5 糖原分解：糖原分解成葡萄糖或葡糖-1-磷酸的过程称为糖原的分解。

6磷酸解作用: 通过在分子内引入一个无机磷酸，形成磷酸脂键而使原来键断裂的方式7糖异生作用：由简单的非糖前体如丙酮酸转变为糖的过程。

8别构调节：酶分子的非催化部位与某些化合物可逆地非共价结合后发生构象的改变，进而改变酶活性状态9共价修饰：酶蛋白肽链上的一些基团可与某种化学基团发生可逆的共价结合，从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或者化学修饰10戊糖磷酸途径：其循环过程中，磷酸己糖先氧化脱羧形成磷酸戊糖及NADPH，磷酸戊糖又可重排转变为多种磷酸糖酯；NADPH则参与脂质等的合成，磷酸戊糖是核糖来源，参与核苷酸等合成11柠檬酸循环：发生在线粒体基质内，经由一系列脱氢及脱羧反应将乙醛-CoA最终氧化成CO2的单向循环途径。

乙醛酸循环：许多非脊椎类的物种能够经由一条三羧酸循环支路将乙醛盐转化为糖类的过程。

12糖醛酸途径：从葡萄糖-6-磷酸或葡萄糖-1-磷酸开始，经UDP-葡萄糖醛酸生成葡萄糖醛酸和抗坏血酸的途径13半乳糖血症：人类的一种基因型遗传代谢缺陷，是由于缺乏1-磷酸脂键而使原来键断裂的方式14呼吸电子传递链：由供氢体、传递体、受氢体以及相应的酶系统组成的生物氧化还原链，将氢或电子从NADH+H+等传递到O2。

同时释放出能量经ADP磷酸化产生ATP的过程。

15生物氧化：糖、脂、蛋白质等有机物在细胞中经过一系列的氧化分解，最终生成CO2和H2O等小分子物质，并释放出能量的过程。

第30卷第1期2021年1月上海海洋大学学报JOURNAL OF SHANGHAI OCEAN UNIVERSITYVol.30,No.lJan.,2021文章编号;1674-5566(2021)01-0011-101)01:10.12024/jsou.20190502644糖原贮积症V型斑马鱼疾病模型的构建及其表型分析黄姣心，霍锦倩23,刘姣心，祖尧心，张庆华心，李伟明“,任建峰W(1.上海海洋大学科技部海洋久物科学国际联合研究中心，I：海201306； 2.1：海海洋大学水产种质资源发掀9利用教育部重点实验室，上海201306； 3.±海海洋大学水产科学国家级实验教学示范中心，1:海201306； 4.密歇根州立大学渔业与野生动物系.密歇根东兰辛48824)摘要：建立肌型糖原磷酸化酶基因pygma和pygmb突变体斑马鱼疾病模梨，对人类PYGM基因突变导致的糖原贮积症V型(glycogen storage disease type V,GSD V)的研究具有重要意义利用CR1SPR/Cas9技术成功敲除了斑马鱼pygma和pygmb基因，分別获得pygmd-叫"和pygma"昕“两种纯合突变体，以及pygmb'■利两种纯合突变体.过碘酸希夫糖原染色(periodic acid Schiff slain)实验显示pygma Tfy pygmb-纯合突变体心脏和肌肉组织出现明显的糖原累积。

对野生型斑马鱼15个早期发育时间点以及12个成《1组织中pygma和pygmb基因表达分析显示.pygma和pygmb早期发育阶段表达模式相似，从24 hpf到125hpf,W基因表达量总体呈上升趋势，且pygmb的I：升幅度大于pygma的上升幅度。

在检测的12个组织中,pygma和pygmb只在少数儿个组织中冇明显表达pygma在肌肉组织中表达最高，其次为心脏和皮肤组织;pyg皿在心脏、脑、眼睛3个组织中高表达，在肌肉组织中也有表达，但表达量相对较低。