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靶向治疗
索拉非尼联合DTIC与DTIC单药比较的多 中心随机双盲对照Ⅱ期临床研究结果显 示,总生存和无远处转移生存有统计学意 义。TMZ联合索拉非尼治疗进展期黑色 素瘤的Ⅱ期临床试验结果:对于未用过 TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,而 TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。
靶向治疗
贝伐单抗联合DTIC,正在研究之中,尚无定 论。贝伐单抗联合厄洛替尼疗效欠佳。
基因治疗
3 癌基因信号通路的阻断:使用反义寡 核苷酸技术,通过给带有人黑素瘤的SC ID小鼠注射c myc反义寡核苷酸来 定位c myc基因,结果表明c myc 表达减少,肿瘤生长减缓、转移率低、生 存率提高。
基因治疗
4 肿瘤细胞内插入基因编码的细胞因子 或共刺激分子:将细胞因子导入肿瘤细胞 内,再将转染了基因的瘤细胞接种到动物 体内,瘤细胞分泌细胞因子通过特异或非 特异的免疫反应来杀伤肿瘤。
靶向治疗
早期临床研究显示,靶向药物单药治疗 晚期恶性黑色素瘤疗效不理想,联合化疗 后疗效明显提高。索拉非尼、贝伐单抗、 Oblimersen(抗bcl 2单抗)、CTLA 4单抗、 CCI 779、热休克蛋白都在联合化疗进行 相关临床试验,多数与达卡巴嗪单药联合 效果最佳,与泰素、卡铂两药联合效果不 理想。
放射治疗
恶性黑素瘤细胞存在一定的放射抗拒性,也许是 由于继发于皮肤的正常黑色素细胞反复受到D NA损伤,因而产生有效的DNA修复机制所致。 放射生物学细胞存活曲线具有较宽的“肩区”, 故多年来常用较大分割剂量照射,但是离体细胞 的实验数据不一定完全适用于活体病变细胞,大 分割照射的临床效果并不令人满意,对较长期存 活的患者更是如此。Fenig研究小分割剂 量放疗的作用,69例放疗患者中,300cGy/次 与>300cGy/次的反应率分别为52%、35%。
辅助性化学治疗
近年来, 已有部分被口服替莫唑胺所替代,替莫唑胺可 更好的透过血脑屏障。目前替莫唑胺常用于联合化疗。 值得注意的是, 替莫唑胺联合a-干扰素对比替莫唑胺单 药的前瞻性多中心Ⅲ期随机试验的结果。试验共入组 271例患者,联合组总的客观反应率(ORR)显著高于单 药组,为24 1%vs.13 .4%,中位生存时间无显著差异,为9. 7个月vs.8. 4个月,在1年时评估可发现两组间有25%的 生存差异,但其代价是治疗毒性显著增加,主要毒性是 血细胞减少。
免疫治疗
白细胞介素2和α干扰素是对恶性黑素瘤有较强活性 的生物因子。IFN -α是目前惟一被FDA认可有 效的生物制剂。Ascierto等用IFNα-2b 低剂量治疗(3MU/d,2次/周×3年)也有积极效果,与高 剂量应用比较患者更易于接受。高剂量毒副反应大, 一般适用于淋巴结阳性患者及淋巴结阴性但肿瘤厚度 >4mm的患者。化疗与免疫治疗联用常有一些可结 果。Grimm等比较CVD方案(DDP+VLB+D TIC)与CVD+IL 2、IFN α2b(CVB+Bi o)方案,观察到CVB+Bio治疗组患者中67%(6/9) 有生物效应,而单独CVD治疗组未见到此现象。
恶性黑色素瘤治疗(2)
概论
恶性黑素瘤(malignantmela noma)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是 一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发 病率为全身恶性肿瘤的1%~2%,其恶性程度高, 预后差,大多数患者在10年内死亡。早期诊断 及正确处理对预后有重要意义。浅表性黑素瘤 患者的5年存活率接近100%,而肿瘤厚度>3m m的患者5年存活率不足60%,皮肤病医师应引 起足够的重视。
辅助性化学治疗
另外一项值得关注的联合治疗是替莫唑胺联合 反应停。反应停是一种具有免疫调节活性的抗 血管生成药物。反应停治疗脑转移的Ⅱ期临床 试验终止,因为试验组仅入组了16例患者,但1例 患者不明原因猝死,3例出现肺栓塞,第5例出现 深静脉血栓。目前已禁止替莫唑胺联合反应停 治疗黑色素瘤脑转移伴有血栓高危风险的患者。
临床分期
现行美国癌症联合会AJCC分期标准, 分期体系侧重于病变厚度。Ⅰ期,黑素瘤 病变<1.5mm;Ⅱ期,病变厚度>1.5mm,两 期均无淋巴结转移;Ⅲ期有局部淋巴结转 移或局部播散转移;Ⅳ期有远处转移。
辅助性化学治疗
晚期黑色素瘤预后差,尚无有效的治疗 手段,以个体化的综合治疗为原则。据统 计远处皮肤淋巴结转移患者中位生存为 15月,肺转移为8个月,肝、脑转移均为4个 月,骨转移为6个月。总体中位生存为7 .5 月,2年生存率15%,5年生存率约5%。达 卡巴嗪(DTIC)仍是化疗药物中的“金标 准”,一般认为客观有效率15%~20%。
内分泌治疗
黑素瘤细胞表达雌激素受体,这是他莫 昔芬(TAM) 激素阻滞治疗的理论基础。 但合用TAM方案研究结果不一致,有 人认为TAM的应用价值值得怀疑,有 关TAM治疗恶性黑素瘤的作用仍有很 大争议。或许,TAM治疗恶性黑素瘤有 特殊的作用环节,并不适用于所有治疗方 案中。
放射治疗
有人对早期病变(<6cm3)用低剂量中子照射后 再予电子束照射,效果较为明显,有效率 100%(5/5),显效率60%(3/5)。Lee等回顾分 析338例恶性黑素瘤患者后指出危险因素包括 临床可见肿大淋巴结、淋巴结>3个或任何一个 淋巴结>3cm,在淋巴结切除后应考虑放射治 疗。而放射治疗的总剂量(>40Gy)对预后也有 重要影响。放疗主要适用于表浅病变,对脑、骨 的转移病变常有较好的姑息治疗效果。
基因治疗
1 自杀基因导入黑素瘤细胞:自杀基因 疗法最常用的是单纯疱疹病毒源性的胸 腺嘧啶核苷激酶基因,它能把抗病毒药物 更苷洛韦转化为一种毒性代谢物。将带 有胸腺嘧啶核苷激酶基因的逆转录病毒 载体选择性导入肿瘤细胞,然后加GCV 治疗,增加肿瘤细胞对GCV的敏感性,提 高抗肿瘤效应。
基因治疗
2 抑癌基因的治疗:临床研究最多的是 p53基因,该基因是人类癌症最常见的肿 瘤抑制基因突变体。虽然该基因的点突 变在黑素瘤中很少见,但黑素瘤细胞中该 基因的过度表达不仅导致表达p53突变 体的肿瘤细胞凋亡,而且也使野生型的细 胞凋亡。