计算机在药物研究中的应用

第六章计算机在药物研究中的应用✧计算机在新药开发中的应用✧计算机在中药方剂研究中的应用✧药物信息数据库的建设一、计算机在新药开发中的应用近年，一方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、计算机科学等学科的迅速发展，为寻找新药提供了新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域出现了崭新的面貌；另一方面，随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进一步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的15%～20 %，组织庞大的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究出现的新理论、新技术迅速运用到新药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂与激活剂以及通道的阻滞剂等一系列新药，在当今发现新药越来越困难的情况下，使世界每年首次上市的新药仍能保持在40～50个左右，2002年上市新药25个。

我国虽在实施药品专利与行政保护后，重视与加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期难见成效，90年代上市新药仅有2个，所占世界份额极低。

对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。

由于我国长期以仿制国外药品为主，不重视新药筛选及相关基础研究，筛选模型落后，技术方法旧，但近年，已建立了药物研究所和北大药物研究中心为核心的药物筛选中心。

近年虽开始加强药物筛选工作，研究建立了一些新的筛选模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期难见成效，这种矛盾还将会随时间的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作的“瓶颈”。

但不少单位应用计算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如：◇药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要阶段性成果。

◇中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实现了高通量药物筛选活性数据的计算机处理，明确了处理药物筛选活性数据的着眼点及一般过程，为提高数据处理的效率、增加其科学性提供了一条切实可行的措施。

1、新药开发的途径（1）临床发现临床发现新药带有明显的时代色彩。

古代在我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似的传说。

民族传统药物学都是在临床使用中形成的。

即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药，这一过程至今仍在持续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也是新药发现的过程。

从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。

例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。

又如，抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。

（2）新药筛选筛选虽然不是发现新药的唯一途径，但是对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径，特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药筛选，低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。

一项统计数字表明，发现一个新药后，临床前药理、毒理学研究平均需要3.5年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要2.5年，三者相加平均12年。

企图从这几个发展阶段上缩短周期，加快新药上市的速度是很困难的。

这几个阶段周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批管理法规要求的限制。

因此，新药研制机构，特别是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注在新药发现过程上，在新药筛选上投入大量人力、财力，并大量使用现代新技术。

其结果不但促使新药筛选迅速成长为学术专业，也使其发展成为一种产业。

例如，国外已有专门从事药物筛选的公司进行合同或商业服务，还有专门公司研制生产和供应药物筛选用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。

供筛选用的自动化、半自动化的仪器设备以及管理和数据处理用的计算机软件等均有商品供应。

从概念上讲，现代药物筛选是发现有活性的化学物质。

这点与传统的药物筛选概念有很大区别。

传统的或经典的药物筛选常常使用药效学指标，或者与药效学指标相混同，形成药物筛选就是药效学初步评价的模式，从其结果中以直接推测其治疗领域。

这种筛选概念和模式在历史上曾发挥巨大作用。

随着科学技术的发展，这种筛选越来越显示出其局限性，例如，它不适于高效率筛选大量化合物，尤其不适于微量化合物的筛选，像组合化学库根本无法用这种办法筛选。

又如很多疾病没有适合的动物模型，无法用药效学指标筛选，限制了新药发展研究的领域等。

具有如下的特点和规律：(1)药物筛选自始至终是一个综合学科反复研究的过程，需要不同学科的人员，如化学家、药理学家、分子生物学家等协调共事。

(2)新药发现研究过程，大致可分为导向化合物发现、同系物评筛后的专利化合物和构效关系研究优化出候选化合物等三个发展阶段。

每一阶段筛选方法和指标也不尽相同，这种不同既体现在工作效率上，也体现在研究容上。

例如导向化合物筛选中的目的在于发现有活性物质，具体方法应适合大规模、高通量的筛选，绝大多数均采用体外试验指标；专利化合物研究阶段应更多考虑符合专利申报的要求；确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗领域等，应安排整体动物或疾病的动物模型的评价。

(3)药物筛先大量应用现代科学技术，如大分子结构测定技术、生物技术、组合化学技术、天然生物分离提纯技术、药物合理设计技术、生化及分子药理学技术以及电子计算机自动化技术等。

(4)为了提高新药发现的机率，根据化合物的来源和性质，综合应用不同的筛选手段，例如，从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）筛选导向化合物，使用随机筛选法（random screening）;利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价，使用经验式重复筛选法（trial and error empirical screening）;靶标药物的评价则使用药物合理设计与筛选（rational design and screening）;从组合化学库中寻找有作用或有效化合物，则使用组合化学库的群集筛选（massscreening of combinatorial chemistry）等。

近年来，国际上创新药物研究发展迅速，并呈现出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如基因组学、蛋白质组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和确证药物作用新靶点。

二是一些新兴学科越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中。

化学、物理学、结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得新药研究的面貌发生了重大变化，出现了一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术。

这些研究进展和综合集成，将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。

创新药物研究的发展趋势主要表现在：✧药物作用新靶标的发现药物大多通过与人体“靶标”分子的相互作用而产生疗效，药物作用靶点的寻找，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。

新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。

目前治疗药物的作用靶点共483个。

随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的进展，大量与疾病相关基因将被发现，据预测，到2010年药物作用的靶标分子可能急剧增加到5000种，创新药物研究将具有广阔的前景。

✧新的筛选模型和筛选技术的研究在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。

近20年来，许多药物作用的受体已被分离、纯化，一些基因的功能及相关调控物质被相继阐明，这就使得许多在生命活动中发挥重要作用的生物大分子可以直接成为大规模药物筛选的新模型，使得药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平。

筛选方法和技术发生了根本性的变化，出现了高通量筛选的新技术、综合应用自动控制的机器人，基于新的科学原理的检测手段和计算机信息系统等技术、以酶活性、受体结合及受体功能的变化作为检测指标，在极短时间即可完成庞大数量的化合物活性筛选，大大加速了新药的寻找和发现过程。

✧结构生物学、生物信息学和药物分子设计结构生物学是从分子生物学和生物化学中分离出来的一门新兴学科，其主要方向是利用X射线衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子-大分子和生物小分子-小分子间的相互作用奠定基础。

生物信息学是一门关于生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。

人类基因组计划和蛋白质计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。

而从这些纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。

生物信息学还可用于药物作用机制、药物代动力学以及药物毒性的研究。

计算机辅助药物设计包括：基于配体的药物设计；基于受体的药物设计；基于机制的药物设计。

计算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法是虚拟药物筛选。

它利用各种计算方法对化合物数据库进行“筛选”，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现步伐。

✧组合化学和组合生物催化新技术目前组合化学发展的一种趋势是和合理药物设计相结合，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，增加库中化合物的多样性。

目前研究的热点，是根据受体生物分子结合部位的”，这将大大提高组合化学库的质量和筛选效率。

组合生物催化是将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。

组合化学和组合生物催化新技术大大加快了新化合物的产生速度，经过良好设计的组合化学库还可大大提高化合物结构的多样性，从而提高寻找新药的速度和效率。

2、高通量药物筛选活性数据的计算机处理技术传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法,通过体、体外的多种实验方法,评价药用样品的药理活性。

但是,由于传统的药理实验方法需要消耗大量样品,使用大量实验动物,参加实验的技术人员具有较熟练的操作技能,而且筛选样品量有限,劳动强度大,不能适应大量样品的同时筛选。

高通量药物筛选是在传统的筛选技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等高新技术,建立的一套更适合于药物筛选的技术体系。

高通量药物筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的新的技术体系,它以分子水平和细胞水平的实验方法为基础,以微板形式作为实验工具载体,以自动化操作系统执行实验过程,以灵敏快速的检测仪器采集实验数据,以计算机对实验获得的数据进行分析处理,在同一时间对数以千、万计的样品进行检测,并以相应的数据库支持整个技术体系的正常运转。