STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展

肝癌的发展ꎮ在我们的研究中ꎬ生物信息分析和荧光素酶报告分析显示ꎬｍｉＲ－３７０－３ｐ是胶质瘤细胞中Ｌｎ￣ｃＲＮＡＨ１９的潜在靶点ꎮ此外ꎬＬｎｃＲＮＡＨ１９的上调与胶质瘤组织中ｍｉＲ－３７０－３ｐ的下调密切相关ꎮ在本研究证实了ｍｉＲ－３７０－３ｐ是ＬｎｃＲＮＡＨ１９的直接靶点ꎮ生物学功能研究表明下调ｍｉＲ－３７０－３ｐ促进了Ｔ９８Ｇ细胞增殖和侵袭ꎮ此外上调ＬｎｃＲＮＡＨ１９靶向ｍｉＲ－３７０－３ｐ促进了Ｔ９８Ｇ细胞增殖和侵袭ꎬ降低了Ｔ９８Ｇ细胞的放疗敏感性ꎮ越来越多的研究表明ＲＡＦ１参与了各种癌症的发展ꎮ如Ｚｈｉ等发现吉非替尼通过ＲＡＦ１/ＥＲＫ通路逆转胰腺癌细胞系的多药耐药[１４]ꎮ在人类结直肠癌中ꎬ抑制ＲＡＦ１激酶活性恢复根尖基极性并损害肿瘤生长ꎮＣｉｒｃＡＧＦＧ１通过ｍｉＲ－３７０－３ｐ/ＲＡＦ１信号促进宫颈癌进展[１５]ꎮ在本研究发现ｍｉＲ－３７０－３ｐ靶向ＲＡＦ１ꎬ下调ＲＡＦ１表达后抑制了Ｔ９８Ｇ细胞增殖和侵袭ꎬ提高了Ｔ９８Ｇ细胞的放疗敏感性ꎬ在胶质瘤发展过程中也发挥了重要作用ꎮ总之ꎬ在胶质瘤组织和细胞中ꎬｌｎｃＲＮＡＨ１９和ＲＡＦ１表达上调ꎬ而ｍｉＲ－３７０－３ｐ表达下调ꎮ我们的研究结果表明ꎬｌｎｃＲＮＡＨ１９可以通过结合ｍｉＲ－３７０－３ｐꎬ进而上调ＲＡＦ１的表达ꎬ促进胶质瘤细胞的增殖和转移ꎬ这可能是胶质瘤治疗的一个很有前景的靶点ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀陈怡东ꎬ邱晓光.２０１８年脑胶质瘤放化疗进展[Ｊ].中华医学信息导报ꎬ２０１９ꎬ３４(１):１４.[２]㊀邢士军ꎬ王莉ꎬ张丽君.ＩＶＩＭ－ＭＲＩ对人脑胶质瘤的病理分级及ＩＤＨ１基因突变的评估价值[Ｊ].中国临床神经外科杂志ꎬ２０２０ꎬ２５(１２):１０~１３.[３]㊀曹美香ꎬ王奉淼ꎬ周素敏.同步高压氧治疗联合放化疗在脑胶质瘤术后患者中的应用[Ｊ].齐鲁护理杂志ꎬ２０２０ꎬ４８４(１６):８４~８７.[４]㊀ＤｉｎｇＹＭꎬＣｈａｎＥＣꎬＬｉｕＬＣꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ:Ｉｍ￣ｐｏｒｔａｎｔｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｍｙｏ￣ｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈａｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ４７(１１):１７８３~１７９０.[５]㊀ＳｈｅｎＹꎬＰｅｎｇＸꎬＳｈｅｎＣ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｉｍ￣ｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｌｎｃＲＮＡｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎａｔｕｒｅｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０２０ꎬ１１２(３):２６４０~２６４６.[６]㊀ＷａｎｇＣꎬＫｅＳꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＬｎｃＲＮＡＧＡＳ５ｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｉｎｇＰＴＥＮｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＧｅ￣ｎｏｍｉｃｓꎬ２０２０ꎬ２９５(１):２５１~２６０.[７]㊀ＺｈａｎｇＪꎬＬｉＸＹꎬＨｕＰꎬｅｔａｌ.ｌｎｃＲＮＡＮＯＲＡＤｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｉＲ－２０２－５ｐ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２６(９):１４１１~１４１８.[８]㊀ＦｕＺꎬＣｈｅｎＣꎬＺｈｏｕＱꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＴＩＰｍｏｄｕｌａｔｅｓｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｉｎｈｕｍａｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＨＯＸＡ９[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１(４１０):６８~８１. [９]㊀ＨｕａＱꎬＬｖＸꎬＧｕＸꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓｉｎｌｎｃＲＮＡＨ１９ａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓꎬ２０１６ꎬ３１(５):５３１~５３８. [１０]㊀ＳｕｎＨꎬＷａｎｇＧꎬＰｅｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｈ１９ｌｎｃＲＮＡｍｅｄｉａｔｅｓ１７β－ｅｓｔｒａｄｉｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎＭＣＦ－７ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ３３(６):３０４５~３０５２.[１１]㊀潘力雄ꎬ陈忠平ꎬ李永强ꎬ等.人脑胶质瘤细胞放射敏感性的实验研究[Ｊ].中国临床神经外科杂志ꎬ２００４ꎬ９(４):２８３~２８５.[１２]㊀ＬｉｕＳꎬＱｉｕＪꎬＴａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡ－Ｈ１９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｅｃｔｏｐｉｃｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｂｙｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＩＴＧＢ３ｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－１２４－３ｐ[Ｊ].ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ３８１(２):２１５~２２２.[１３]㊀ＤａｎｇＳꎬＭａｌｉｋＡꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＳＮＨＧ１５ｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｓｔｏｉｍｍｕｎｏ－ｅｓｃａｐｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ１４１/ＰＤ－Ｌ１[Ｊ].ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ２４(１３):８５４７~８５５６.[１４]㊀ＸｉａｏＺꎬＤｉｎｇＮꎬＸｉａｏＧꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔ￣ａｎｃｅｂｙｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｉａＲＡＦ１/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ[Ｊ].ＡｎａｔＲｅｃ(Ｈｏｂｏｋｅｎ)ꎬ２０１２ꎬ２９５(１２):２１２２~２１２８.[１５]㊀ＷｕＦꎬＺｈｏｕＪ.ＣｉｒｃＡＧＦＧ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓ￣ｓｉｏｎｖｉａｍｉＲ－３７０－３ｐ/ＲＡＦ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＢＭＣＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１９(１):１０６７~１１０９.ʌ文章编号ɔ１００６－６２３３(２０２１)１２－１９４３－０６ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３信号通路调控人口腔癌ＫＢ细胞增殖侵袭和转移周㊀涛ꎬ㊀钱㊀永ꎬ㊀刘韦淞ꎬ㊀邓㊀达ꎬ㊀赵方腾ꎬ㊀姜垂广(海南省肿瘤医院头颈外科ꎬ㊀海南㊀海口㊀５７０３１２)ʌ基金项目ɔ海南省卫生健康行业科研项目ꎬ(编号:１８Ａ２００１０７)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨ＣＯＸ－２在人口腔癌ＫＢ细胞中的表达量及其调控癌细胞增殖㊁侵袭和转移的作用机制ꎮ方法:利用ｑＲＴ－ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＣＯＸ－２在人口腔癌和癌旁正常组织㊁人口腔癌ＫＢ细胞和人口腔上皮ＨＩＯＥＣ细胞中的差异表达ꎮ通过慢病毒转染ꎬ建立ＣＯＸ－２高表达的ＫＢ细胞系或加入ＣＯＸ２抑制剂(塞来昔布)后ꎬＲＴ－ｑＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测细胞系中ＣＯＸ－２的表达水平ꎬＣＣＫ－８法检测细胞增殖能力ꎬＴｒａｎｓｗｅｌｌ检测细胞的侵袭能力ꎬＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析细胞内ＥＭＴ相关蛋白的表达ꎬＥＬＩＳＡ方法检测细胞培养液中ＰＧＥ２的含量ꎬＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＫＢ细胞系ＪＡＫ㊁ｐ－ＪＡＫ㊁ＳＴＡＴ３和ｐ－ＳＴＡＴ３蛋白的表达ꎮＰＧＥ２受体ＰＴＧＥＲ２抑制剂(ＡＨ６８０９)或ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路抑制剂(ＡＧ４９０)作用ＫＢ细胞系后ꎬ检测ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ能力ꎮ结果:与癌旁正常组织相比ꎬ人口腔癌组织中ＣＯＸ－２表达明显升高(Ｐ<０.０５)ꎬ与ＨＩＯＥＣ细胞相比ꎬＫＢ细胞中ＣＯＸ－２表达明显升高(Ｐ<０.０１)ꎮ成功构建了ＣＯＸ－２高表达的ＫＢ细胞系ꎬ过表达ＣＯＸ－２促进了ＫＢ细胞增殖㊁侵袭与ＥＭＴꎬ使ｐ－ＪＡＫ和ｐ－ＳＴＡＴ３蛋白表达明显上升ꎬ且上调了细胞培养液中ＰＧＥ２表达ꎮＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用ＫＢ细胞能明显抑制ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ的促进作用ꎮ结论:ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３信号通路促进人口腔癌ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴꎮʌ关键词ɔ㊀ＣＯＸ－２ꎻ㊀ＰＧＥ２ꎻ㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ꎻ㊀口腔癌ꎻ㊀增㊀殖ꎻ㊀侵㊀袭ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀㊀㊀㊀ʌｄｏｉɔ１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００６－６２３３.２０２１.１２.００２ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２ＡｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｔｏＲｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＩｎｖａｓｉｏｎａｎｄＭｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆＫＢＣｅｌｌｓｉｎＨｕｍａｎＯｒａｌＣａｎｃｅｒＺＨＯＵＴａｏꎬＱＩＡＮＹｏｎｇꎬＬＩＵＷｅｉｓｏｎｇꎬｅｔａｌ(ＨａｉｎａｎＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨａｉｎａｎＨａｉｋｏｕ５７０３１２ꎬＣｈｉｎａ)ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＯｂｊｅｃｔｉｖｅ:ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＯＸ－２ｉｎｈｕｍａｎｏｒａｌｃａｎｃｅｒＫＢｃｅｌｌｓａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ:ＴｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＯＸ－２ｉｎｈｕｍａｎｏｒａｌｃａｎｃｅｒａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓꎬｈｕｍａｎｏｒａｌｃａｎｃｅｒＫＢｃｅｌｌｓａｎｄｈｕ￣ｍａｎｏｒａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌＨＩＯＥＣｃｅｌｌｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｑＲＴ－ＰＣＲａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ.ＴｈｅＫＢｃｅｌｌｌｉｎｅｗｉｔｈｈｉｇｈＣＯＸ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｏｒＣＯＸ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)ｗａｓａｄｄｅｄꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣＯＸ－２ｉｎＫＢｃｅｌｌｌｉｎｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＲＴ－ｑＰＣＲａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔꎬＣＣＫ－８ａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬＴｒａｎｓｗｅｌｌａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎꎬａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＭＴ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｅｌｌｓꎬＰＧＥ２ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｍｅｄｉｕｍｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＥＬＩＳＡꎬａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＪＡＫꎬＰ－ＪＡＫꎬＳＴＡＴ３ａｎｄＰ－ＳＴＡＴ３ｐｒｏｔｅｉｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔ￣ｅｒｎｂｌｏｔ.ＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬａｎｄＥＭＴｏｆＫＢｃｅｌｌｓｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄａｆｔｅｒＰＧＥ２ｒｅｃｅｐｔｏｒＰＴＧＥＲ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ＡＨ６８０９)ｏｒＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ＡＧ４９０)ａｃｔｅｄｏｎＫＢｃｅｌｌｌｉｎｅｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ:ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＯＸ－２ｉｎｈｕｍａｎｏｒａｌｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎａｄｊａｃｅｎｔｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓ(Ｐ<０.０５).ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＨＩＯＥＣｃｅｌｌｓꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＯＸ－２ｉｎＫＢｃｅｌｌｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ(Ｐ<０.０１).ＫＢｃｅｌｌｌｉｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈＣＯＸ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｅｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ.ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＯＸ－２ｐｒｏｍｏｔｅｄｐｒｏ￣ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄＥＭＴｏｆＫＢｃｅｌｌｓꎬｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ－ＪＡＫａｎｄｐ－ＳＴＡＴ３ｐｒｏ￣ｔｅｉｎｓꎬａｎｄｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＧＥ２ｉｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｍｅｄｉｕｍ.ＡＨ６８０９ｏｒＡＧ４９０ｃｏｕｌｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄＥＭＴｏｆＫＢｃｅｌｌｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ:ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２ａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄＥＭＴｏｆＫＢｃｅｌｌｓｉｎｈｕｍａｎｏｒａｌｃａｎｃｅｒ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＣＯＸ－２ꎻ㊀ＰＧＥ２ꎻ㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ꎻ㊀Ｏｒａｌｃａｎｃｅｒꎻ㊀Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎻ㊀Ｉｎｖａｓｉｏｎ㊀㊀口腔上皮癌是世界上第六大最常见的癌症ꎬ其预后很差ꎬ每年有超过５０％的病例被诊断为口腔上皮癌[１]ꎮ研究发现口腔上皮癌的侵袭潜能与预后不良密切相关[２]ꎮ一些研究者已经证实深部浸润前的高恶性分级对口腔上皮癌的颈部区域淋巴结转移和预后具有预测价值ꎮ因此ꎬ为了改善口腔上皮癌患者的预后ꎬ必须阐明其潜在的侵袭机制和新的治疗策略ꎮ近些年越来越多的研究发现ＣＯＸ－２在喉部鳞状细胞癌㊁乳腺癌㊁肺癌㊁胃癌㊁食道癌㊁结肠癌㊁卵巢癌㊁肝癌等多种癌症中均有过表达ꎬ且生存率低㊁预后差[３]ꎮ此外ꎬ研究发现ＣＯＸ－２可促进细胞增殖㊁血管生成㊁肿瘤侵袭和转移[４]ꎮ据报道ＣＯＸ－２可抑制细胞凋亡和免疫反应ꎮ吲哚美辛通过下调ＣＯＸ－２抑制人胰腺星状细胞的增殖和活化[５]ꎮ另外ꎬ在胃癌和乳腺癌中ꎬＣＯＸ－２的表达与ＶＥＧＦ－Ｃ和淋巴管密切相关ꎬ提示ＣＯＸ－２与肿瘤转移有关[６]ꎮＣＯＸ－２介导肿瘤间质催乳素信号以启动肿瘤发生ꎮ但是有关ＣＯＸ－２具体调控口腔上皮癌发展的机制尚不明了ꎮ本研究主要通过分析ＣＯＸ－２调控口腔上皮癌ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ的作用机制ꎬ进一步阐明ＣＯＸ－２在口腔上皮癌发展过程中发挥的关键作用ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀主要材料:人口腔上皮癌组织和癌旁正常组织均来自本医院ꎬ样本的采取经过了患者和家属的同意ꎬ并保存在－２０ħ备用ꎮ人口腔上皮癌细胞(ＫＢ细胞)及其人永生化口腔上皮细胞(ＨＩＯＥＣ细胞)来自中国科学院上海细胞库ꎻＤＭＥＭ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ－ｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ'ｓｍｅｄｉｕｍ)培养基㊁胎牛血清㊁青霉素㊁链霉素和胰蛋白酶来自购自Ｇｉｂｃｏ公司ꎻＢＣＡ蛋白定量试剂盒㊁ＣＣＫ－８试剂盒和ＳＤＡ－ＰＡＧＥ试剂盒来自上海碧云天生物科技有限公司ꎻ荧光定量ＰＣＲ试剂盒购自日本ＴａｋａｒａꎻＴｒｉｚｏｌ来自美国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司ꎻ塞来昔布(ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)和ＡＨ６８０９来自美国ＡＰＥｘＢＩＯ公司ꎻＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ｐ－ＪＡＫ㊁ｐ－ＳＴＡＴ３抗体购自ＡｂｃａｍꎻＤＡＢ显色试剂盒来自北京中杉金桥生物科技有限公司ꎻＣＯＸ－２抗体来自ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ公司ꎮ１.２㊀方㊀法１.２.１㊀细胞培养和细胞转染:取ＫＢ细胞和ＨＩＯＥＣ细胞ꎬ用加入１０％ＦＢＳ㊁１％青霉素及链霉素的ＤＭＥＭ培养基培养ꎬ细胞放在３７ħ㊁５％ＣＯ２㊁饱和湿度的恒温培养箱中生长ꎬ待细胞融合度达９０％左右时ꎬ用０.２５％胰酶进行消化和传代培养ꎮ传代的细胞铺于细胞培养板中ꎬ待细胞汇合达７５％时ꎬ用Ｔｕｒｂｏｆｅｃｔ试剂按照说明书转染质粒ꎮ１.２.２㊀慢病毒转染:取长满后的ＫＢ细胞ꎬ用０.２５％胰酶进行消化ꎬ将稀释后的细胞接种于２４孔板中ꎬ加入含１０％ＦＢＳ的ＤＭＥＭ培养基ꎬ待细胞汇合至７５％时ꎮ用辅助质粒(ＧＡＧ㊁ＲＥＶ㊁ＶＳＶ－Ｇ)和目的基因转染细胞ꎬ培养２４ｈꎬ去上清ꎬ将２ｍＬＡｄｖａｎｃｅｄＤＭＥＭꎬ４０μＬ血清ꎬ４０μＬＬ－Ｇｌｕꎬ２０μＬ１ˑｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｄｅｆｉｎｅｄｌｉｐｉｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅꎬ２μＬ０.０１ｍｍｏＬ/Ｌ胆固醇和２μＬ０.０１ｍｍｏＬ/Ｌ蛋黄卵磷脂混匀后加入细胞ꎬ４８ｈ后收集上清液ꎮ将收集的慢病毒和５００μＬ含１００ｍＬ/ＬＦＢＳ的ＤＭＥＭ培养基混合ꎬ添加到ＫＢ细胞中ꎬ加入浓度为６μｇ/ｍＬ的聚凝胺ꎬ显微镜观察细胞出现绿色荧光ꎬ添加终浓度为５μｇ/ｍＬ的嘌呤ꎬ观察细胞发光数量达到９０％以上ꎬ收取细胞系进行检测ꎮ１.２.３㊀细胞增殖测定:取长满后的ＫＢ稳转细胞系ꎬ用０.２５％胰酶进行消化ꎬ将稀释后的ＫＢ细胞铺于９６孔板ꎬ每孔１００μＬꎬ９６孔板细胞置于常规培养箱中培养ꎬ细胞分为处理组和未处理组ꎬ皿底细胞观察为７０％~８０％时ꎬ分别用ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ㊁ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０处理细胞ꎬ于３７ħ㊁饱和湿度和５％ＣＯ２培养箱静置４８ｈꎬ将１０μＬＣＣＫ－８工作液加入细胞中ꎬ慢慢晃匀后置于细胞培养箱持续培养２ｈꎬ取出细胞培养板ꎬ在酶标仪上读取各孔细胞在４５０ｎｍ处的吸光值ꎮ１.２.４㊀细胞侵袭实验:取长满后的ＫＢ稳转细胞系ꎬ用０.２５％胰酶进行消化ꎬ将稀释后的ＫＢ细胞铺于１２孔板ꎬ观察密度为７０％~８０％时ꎬ分别用ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ㊁ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０处理细胞ꎬ长满后进行消化制成细胞悬液ꎬ将１００μＬ融化的Ｍａｔｒｉｇｅｌ基质加入Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ上室ꎬ上室中加入１ˑ１０５个的细胞悬液ꎬ下室中加入６００μＬ完全ＤＭＥＭ培养基ꎬ置于培养箱中培养２４ｈꎬ取出小室ꎬ加入４％多聚甲醛进行固定ꎬ取ＰＢＳ加入其中进行洗涤ꎬ再加入０.１％结晶紫染色ꎬ２０ｍｉｎ后随机选取５个视野中的细胞进行观察和计数ꎮ１.２.５㊀ＥＬＩＳＡ检测细胞培养液中ＰＧＥ２表达:将长满后的ＫＢ稳转细胞系用０.２５％胰酶消化ꎬ铺于９６孔板ꎬ在常规培养箱中培养ꎬ皿底细胞观察为７０％~８０％时ꎬ用ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ处理细胞ꎬ同时设置未处理组作为对照ꎬ于３７ħ㊁饱和湿度和５％ＣＯ２培养箱静置４８ｈꎬ用ＥＬＩＳＡ试剂盒检测细胞培养液中ＰＧＥ２表达ꎮ１.２.６㊀ｑＲＴ－ＰＣＲ:收取分别用ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ㊁ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０处理后处于对数期的ＫＢ稳转细胞系ꎬ加入Ｔｒ￣ｉｚｏｌ提取细胞总ＲＮＡꎬ在紫外风光光度计下读取ＲＮＡ浓度和纯度ꎬ取Ａ２６０/２８０值在１.８~２.０范围内的ＲＮＡ样品ꎬ根据反转录二步法将ＲＮＡ反转为ｃＤＮＡꎮ以ｃＤＮＡ为模板ꎬ使用ＳＹＢＲＲｅａｌ－Ｔｉｍｅ试剂盒进行ｑＲＴ－ＰＣＲꎬ重复３个复孔ꎬ以ＧＡＰＤＨ为内参ꎬ使用２－әәＣｔ法分析结果ꎮ引物见表１ꎮ１.２.７㊀Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ:收取分别用ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ㊁ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０处理后处于对数期的ＫＢ稳转细胞系ꎬ加入裂解液在冰上充分裂解ꎬ用ＢＣＡ试剂盒定量上清蛋白的浓度ꎬ每孔取５０μｇ蛋白进行点ＳＤＳ－ＰＡＧＥ凝胶电泳ꎬ蛋白分离后通过湿转仪器将蛋白转移到ＰＶＤＦ膜上ꎮ加入５％的脱脂奶粉进行过夜封闭ꎬ封闭完成后ＰＶＤＦ膜在相应的的一抗中过夜孵育ꎬ加入ＴＢＳＴ清洗５次ꎬ再和二抗在室温条件下孵育２ｈꎬ加入ＴＢＳＴ清洗ꎬ清洗干净后用ＥＣＬ试剂盒进行蛋白曝光ꎮ表１㊀引物序列引物序列(５'－３')ＣＯＸ－２－ＦＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＴＡＣＧＧＴＴＣＯＸ－２－ＲＣＴＧＴＴＧＴＧＴＴＣＣＣＧＣＡＧＣＣＡＧＡＴＴＧＡＰＤＨ－ＦＣＡＡＧＧＡＣＣＴＣＴＡＣＧＣＣＡＡＣＡＣＧＡＰＤＨ－ＲＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＴＧＡＴＣＴＴ１.３㊀统计学分析:用ＳＰＳＳ１６.０软件进行统计分析ꎮ多组间比较采用单因素方差分析ꎬ组间两两比较采用ＬＳＤ－ｔ检验ꎬＰ<０.０５时ꎬ表示差异显著或极显著ꎮ２㊀结㊀果２.１㊀ＣＯＸ－２在口腔上皮癌组织和口腔上皮癌ＫＢ细胞中表达上调:由图１Ａ和１Ｂ结果可知ꎬ和癌旁正常组织相比ꎬ口腔上皮癌组织中ＣＯＸ－２的基因和蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０５)ꎮ由图１Ｃ和１Ｄ结果可知ꎬ和ＨＩＯＥＣ细胞相比ꎬＫＢ细胞中ＣＯＸ－２基因和蛋白表达量明显升高(Ｐ<０.０１)ꎮ以上结果表明ＣＯＸ－２在口腔上皮癌组织和口腔上皮癌ＫＢ细胞中表达上调ꎮ图１㊀ＣＯＸ－２在口腔上皮癌组织和口腔上皮癌ＫＢ细胞中表达上调Ａ:ＲＴ－ｑＰＣＲ检测ＣＯＸ－２在癌旁正常组织和口腔上皮癌组织中的基因表达量ꎻＢ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＣＯＸ－２在癌旁正常组织和口腔上皮癌组织中的蛋白表达量ꎻＣ:ＲＴ－ｑＰＣＲ检测ＣＯＸ－２在ＨＩＯＥＣ和ＫＢ细胞中的基因表达量ꎻＤ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＣＯＸ－２在ＨＩＯＥＣ和ＫＢ细胞中的蛋白表达量２.２㊀过表达ＣＯＸ－２促进ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ:由图２Ａ可知ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞中ＣＯＸ－２的基因表达量明显高于Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ细胞(Ｐ<０.０１)ꎮ由图２Ｂ－２Ｃ可知ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞中ＣＯＸ－２的蛋白表达量明显高于Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ细胞(Ｐ<０.０１)ꎬ说明过表达ＣＯＸ－２的ＫＢ稳转细胞系构建成功ꎮ由图２Ｄ－２Ｈ结果可知ꎬ和Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞增殖能力明显提高(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞侵袭数目明显增加(Ｐ<０.０１)ꎬＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显下降(Ｐ<０.０１)ꎮ和Ｌｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２＋ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ细胞增殖能力明显降低(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞侵袭数目明显减少(Ｐ<０.０１)ꎬＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显下降(Ｐ<０.０１)ꎮ表明ＣＯＸ－２能够增强ＫＢ细胞的增殖㊁侵袭和ＥＭＴꎮ图２㊀过表达ＣＯＸ－２促进ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴＡ:ＲＴ－ｑＰＣＲ检测ＣＯＸ－２在Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ和Ｌｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞中的基因表达量ꎻＢ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＣＯＸ－２在Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ和Ｌｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞中的蛋白表达量ꎻＣ:ＣＯＸ－２蛋白相对表达量ꎻＤ:ＣＣＫ－８检测过表达ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞活力的影响ꎻＥ:ＫＢ细胞侵袭数目ꎻＦ:Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ检测过表达ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞侵袭的影响ꎻＧ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测过表达ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞内Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ表达量的影响ꎻＨ:Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白的相对表达量２.３㊀ＣＯＸ－２上调ＫＢ细胞内ＰＧＥ２表达和激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路:由图３Ａ－３Ｃ可知ꎬ和Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞内ＰＧＥ２表达明显提高(Ｐ<０.００１)ꎬｐ－ＪＡＫ/ＪＡＫ比值明显增加(Ｐ<０.０１)ꎬｐ－ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ３比值明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬ和Ｌｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２＋ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ细胞内ＰＧＥ２表达明显降低(Ｐ<０.００１)ꎬｐ－ＪＡＫ/ＪＡＫ比值明显降低(Ｐ<０.０１)ꎬｐ－ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ３比值明显降低(Ｐ<０.０１)ꎮ表明ＣＯＸ－２能够上调ＫＢ细胞内ＰＧＥ２表达和激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路ꎮ图３㊀ＣＯＸ－２上调ＫＢ细胞内ＰＧＥ２表达和激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路Ａ:ＥＬＩＳＡ检测过表达ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞中ＰＧＥ２表达的影响ꎻＢ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测过表达ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路的影响ꎻＣ:ｐ－ＪＡＫ/ＪＡＫ和ｐ－ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ３比值２.４㊀ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞明显抑制了ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ:由图４Ａ－４Ｅ结果可知ꎬ和Ｌｅｎｔｉ－ＧＦＰ细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞增殖能力明显提高(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞侵袭数目明显增加(Ｐ<０.０１)ꎬＮ－ｃａｄ￣ｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显下降(Ｐ<０.０１)ꎮ和Ｌｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２细胞相比ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２＋ＡＨ６８０９细胞增殖能力明显降低(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞侵袭数目明显减少(Ｐ<０.０１)ꎬＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显下降(Ｐ<０.０１)ꎬＬｅｎｔｉ－ＣＯＸ－２＋ＡＧ４９０细胞增殖能力明显降低(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞侵袭数目明显减少(Ｐ<０.０１)ꎬＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显上升(Ｐ<０.０１)ꎬＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达量明显下降(Ｐ<０.０１)ꎮ表明ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞明显抑制了ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴꎮ图４㊀ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞明显抑制了ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴＡ:ＣＣＫ－８检测ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞后ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞活力的影响ꎻＢ:ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞后ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞侵袭的影响ꎻＣ:ＫＢ细胞侵袭数目ꎻＤ:Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＡＨ６８０９或ＡＧ４９０作用细胞后ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞内Ｅ－ｃａｄ￣ｈｅｒｉｎ㊁Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ表达量的影响ꎻＥ:Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白的相对表达量３㊀讨㊀论口腔上皮癌是世界上最常见的肿瘤之一ꎬ其发病率和死亡率都在迅速上升ꎬ但其预后仍不理想ꎮ然而ꎬ口腔癌相关蛋白和基因的调控网络尚不清楚ꎬ限制了临床治疗的改进ꎬ充分地了解参与恶性行为的蛋白可能有助于改善口腔癌的治疗ꎮ近些年的研究表明ＣＯＸ－２能够作为人类疾病的关键调节因子ꎮ如通过抑制ＣＯＸ－２过表达的癌细胞中的ｄｅｌｔａ－５去饱和酶来抑制癌细胞的迁移和侵袭ꎮ本研究首先发现ＣＯＸ－２在口腔癌组织和ＫＢ细胞中表达上调ꎬ与上述研究结果一致ꎬＣＯＸ－２在口腔癌ＫＢ细胞中作为癌基因发挥作用ꎮ我们建立了ＣＯＸ－２的稳转细胞系ꎬ进一步研究表明过表达ＣＯＸ－２促进了ＫＢ细胞的增殖㊁侵袭和ＥＭＴꎬ而用塞来西布抑制ＣＯＸ－２后ꎬ明显下调了ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ的促进作用ꎮ研究结果提示ＣＯＸ－２在口腔癌发展中具有重要作用ꎬ有望成为肿瘤治疗的新靶点ꎮ后续研究发现ＣＯＸ－２上调ＫＢ细胞内ＰＧＥ２表达和激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路ꎮＰＧＥ２作为花生四烯酸ＣＯＸ－２的主要催化产物ꎬ是ＣＯＸ－２的下游产物ꎬ且ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２通路在肿瘤发生中起关键作用ꎮ有文献报道乙型肝炎病毒Ｘ蛋白可通过ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２信号通路促进了乙肝相关性肝细胞癌发展和转移ꎮ研究发现ＰＧＥ２具有４中受体ꎬ而其中ＰＴＧＥＲ２在ＰＧＥ２参与的肿瘤发展中具有关键作用ꎬ抑制剂作用ＰＴ￣ＧＥＲ２能够下调ＰＧＥ２对肿瘤发展的调控作用ꎮ我们研究发现ＣＯＸ－２能够上调ＫＢ细胞内ＰＧＥ２表达ꎬ塞来西布抑制ＣＯＸ－２表达后ꎬ发现细胞培养液中ＰＧＥ２表达量明显降低ꎮ考虑到ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２轴在肿瘤发展中的关键作用ꎬ我们用ＡＨ６８０９抑制了ＰＧＥ２受体ＰＴＧＥＲ２的表达ꎬ进一步探讨了ＫＢ细胞系的生物学功能ꎬ结果发现ＣＯＸ－２对ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴ的促进作用明显受到抑制ꎮ这些年的研究发现ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路在癌症增殖㊁侵袭和转移过程中发挥了关键作用ꎬ如丹参酮Ｉ通过抑制ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３信号通路抑制骨肉瘤的生长和转移[７]ꎮ癌相关成纤维细胞通过分泌ＩＬ－１１靶向ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３/Ｂｃｌ２途径促进胃癌化疗耐药[８]ꎮ而且研究表明在肝癌细胞中ꎬＣＯＸ－２和ＪＡＫ/ＳＴＡＴ通路密切联系ꎬ抑制ＣＯＸ－２的过度表达可能影响ＪＡＫ/ＳＴＡＴ细胞信号转导通路的活性[９]ꎮ此外还发现小檗碱通过ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２介导的ＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３信号通路抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移[１０]ꎮ此外文献报道在肝细胞癌(ＨＣＣ)中ꎬＴＬＲ４信号促进ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２/ＳＴＡＴ３正反馈环路ꎬ参与ＨＣＣ进展[１１]ꎮＡＴＰγＳ通过/ＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３/ｃｐｌ(２)信号通路诱导Ａ５４９细胞中ＣＯＸ－２的表达和ＰＧＥ(２)的产生ꎮ考虑到ＣＯＸ－２/ＰＧＥ２与ＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３信号通路在肺癌㊁直肠癌等癌症中发挥的关键作用ꎬ我们猜想在口腔癌ＫＢ细胞中ꎬＣＯＸ－２/ＰＧＥ２也可能通过ＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３信号通路发挥作用ꎮ因此我们用ＡＧ４９０抑制了ＫＢ细胞内ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３通路ꎬ发现能够过表达ＣＯＸ－２后ꎬＫＢ细胞的增殖㊁侵袭和ＥＭＴ能力明显下调ꎮ研究结果表明ＣＯＸ－２/ＰＥＧＥ/ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３轴在口腔癌ＫＢ细胞发展中发挥了关键作用ꎬ值得进一步深入的研究ꎮ综上所述ꎬ该研究表明ＣＯＸ－２在口腔癌ＫＢ细胞中高表达ꎬＣＯＸ－２/ＰＧＥ２激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ３信号通路促进人口腔癌ＫＢ细胞增殖㊁侵袭和ＥＭＴꎮ本研究结果为口腔癌患者的靶向治疗提供了新的研究方向ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀王伊婷ꎬ何永文.口腔鳞状细胞癌相关长链非编码ＲＮＡ调控肿瘤细胞上皮－间充质转化的研究进展[Ｊ].国际口腔医学杂志ꎬ２０１８ꎬ４５(６):２１~２５.[２]㊀毕也ꎬ周童ꎬ贾颜鸿ꎬ等.ＭＭＰ－１４在口腔癌患者预后及转移的临床病理学研究[Ｊ].口腔医学ꎬ２０１８ꎬ３８(８):６８５~６８９.[３]㊀ＪｉａｎｇＷꎬＹａｎＹꎬＣｈｅｎＭꎬｅｔａｌ.Ａｓｐｉｒｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖ￣ｉｔｙｏｆｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｂｙａｂｒｏｇａｔｉｎｇｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆＮＦ－κＢｔｏｔｈｅＣＯＸ－２ｐｒｏｍｏｔｅｒ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０２０ꎬ１２(１):６１１~６２７.[４]㊀ＨａｓｈｅｍｉＧｏｒａｄｅｌＮꎬＮａｊａｆｉＭꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｃａｎｃｅｒ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９ꎬ２３４(５):５６８３~５６９９.[５]㊀ＳｕｎＬꎬＣｈｅｎＫꎬＪｉａｎｇＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＯＸ－２[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ３９(５):２２４３~２２５１.[６]㊀张建军ꎬ邹建平ꎬ马晓雁ꎬ等.胃癌组织中ＣＯＸ－２㊁ＮＦ－κＢ及ＶＥＧＦ的表达及与血管生成的关系[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(１２):１２６３~１２６６.[７]㊀ＷａｎｇＷꎬＬｉＪꎬＤｉｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴａｎｓｈｉｎｏｎｅＩｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＪＡＫ/ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ２３(９):６４５４~６４６５.[８]㊀ＭａＪꎬＳｏｎｇＸꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｐｒｏ￣ｍｏｔｅｔｈｅｃｈｅｍｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｓｅｃｒｅ￣ｔｉｎｇＩＬ－１１ｔａｒｇｅｔｉｎｇＪＡＫ/ＳＴＡＴ３/Ｂｃｌ２ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１９ꎬ５１(１):１９４~２１０.[９]㊀赵军艳ꎬ郑艳敏ꎬ李轩.ＣＯＸ－２和Ｐ－ＳＴＡＴ＿３ꎬＰ－ＳＴＡＴ＿５在肝癌细胞株ＳＭＭＣ－７７２１中的表达及意义[Ｊ].中国组织化学与细胞化学杂志ꎬ２０１１ꎬ２０(２):１４４~１４７.[１０]㊀ＬｉｕＸꎬＪｉＱꎬＹｅＮꎬｅｔａｌ.Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅ￣ｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａＣＯＸ－２/ＰＧＥ２ｍｅｄｉａ￣ｔｅｄＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２３４７８.[１１]㊀ＬｉｎＡꎬＷａｎｇＧꎬＺｈａｏＨꎬｅｔａｌ.ＴＬＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓａＣＯＸ－２/ＰＧＥ２/ＳＴＡＴ３ｐｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｌｏｏｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ(ＨＣＣ)ｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ５(２):ｅ１０７４３７６.ʌ文章编号ɔ１００６－６２３３(２０２１)１２－１９４８－１０胃癌外泌体ｌｎｃＲＮＡＣＡＳＣ１１调控ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ通路诱导Ｍ２型巨噬细胞极化周安付１ꎬ㊀谭㊀琰１ꎬ㊀张惠晶２(１.海南医学院第一附属医院消化内科ꎬ㊀海南㊀海口㊀５７０１０２２.中国医科大学附属第一医院内镜科ꎬ㊀辽宁㊀沈阳㊀１１０００１)ʌ摘㊀要ɔ目的:探究胃癌外泌体ｌｎｃＲＮＡＣＡＳＣ１１对Ｍ２型巨噬细胞极化的影响及机制ꎮ方法:人单核细胞ＴＨＰ－１加入ＰＭＡ诱导其分化为Ｍ０型巨噬细胞ꎬＭ０型巨噬细胞和胃癌细胞ＭＧＣ－８０３中转染空白质粒(Ｖｅｃｔｏｒ组)和ｌｎｃＲＮＡＣＡＳＣ１１过表达质粒(ｌｎｃＲＮＡＣＡＳＣ１１组)ꎬｑＲＴ－ＰＣＲ转染后巨噬细胞中ｉＮＯＳ㊁ＣＤ１６㊁ＣＤ２０６㊁Ａｒｇ－１㊁Ｙｍ１㊁ＴＮＦ－α㊁ＩＬ－１β㊁ＴＧＦ－β和ＩＬ－１０ｍＲＮＡ的表达ꎬ流式细胞术检测ＣＤ２０６＋ＣＤ１４＋细胞比例ꎮ提取人胃粘膜细胞ＧＥＳ－１㊁人胃癌细胞株ＭＧＣ－８０３㊁ＳＧＣ７９０１㊁ＭＫＮ４５以及ʌ基金项目ɔ海南省卫生健康行业科研项目ꎬ(编号:２０Ａ２００１７０)ꎻ国家自然科学基金项目ꎬ(编号:８１８６０６５０)ʌ通讯作者ɔ张惠晶。

[收稿日期]223　[作者简介]刘洋(2),男,湖北潜江人,助教,硕士,从事肿瘤生化研究与教学工作。

STAT3与恶性肿瘤 刘　洋　(长江大学医学院,湖北荆州434023)[摘要]S TA T3是信号传导与转录激活因子家族(signal tra nsduction and activato rs of tra nscription ,STATs )的重要成员。

S TAT3在人类多种肿瘤组织异常表达,并与肿瘤的发生、血管新生、免疫逃避等密切相关。

[关键词]S TA T3;肿瘤;治疗[中图分类号]R730122[文献标识码]A [文章编号]167321409(2008)042R090204STA T3是信号传导与转录激活因子家族(signal t ransduct io n and acti vators of t ranscript ion ,S TA Ts )的重要成员,是一类由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活的转录因子。

近年来,多项研究结果显示,STA T3在多种肿瘤组织和细胞系中异常表达,与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡密切相关[1]。

Darnell 等提出,许多致瘤的信号通路都集中在一套核转录因子上,靶向单一的转录因子即能阻断一群上游基因突变引起它的持续激活,转录因子应是抗癌的理想靶点。

基于此,STA Ts 家族特别是S TA T3已成为癌症治疗上最有希望的靶点之一[2]。

1　STAT3的跨膜信号传导STA T3位于17q2111,其DN A 全长4815bp ,含24个外显子。

S TA T3蛋白由750～795个氨基酸组成,分子量约为8992kDa 。

其结构可分为6个功能区:N 端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA 结合域、连接区、SH2结构域和C 端的转录活化区[3]。

在正常细胞中,细胞因子和生长因子与受体作用,受体通过激活自身或相关酪氨酸激酶如JA K (Janus K inase family)激酶和SRC 家族激酶活性,激酶磷酸化受体胞质区的酪氨酸残基,S TA T3单体的S H2结构域识别并结合磷酸化的酪氨酸残基而聚集,S TA T3单体上的705位酪氨酸残基随即被受体自身或相关酪氨酸激酶磷酸化,磷酸化的STA T3单体二聚化形成二聚体,变成有活性的STA T3。

1、项目名称：中药白藜芦醇在胰腺癌中抗癌作用机制的新发现——Src-STAT3信号通路2、研究前景分析胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，近年来，胰腺癌发病率呈上升趋势，胰腺癌死亡率已居美国恶性肿瘤死亡的第四位，据统计2012年美国的新发胰腺癌病例43920例（男性22090例，女性21830例），预计死亡37390例，发病率和死亡率相当接近[1]。

我们知道，胰腺癌不仅恶性程度高，而且起病隐匿，进展迅速，因此预后极差，五年生存率只有5%～6%。

手术是胰腺癌患者获得长期生存的唯一的手段，然而由于多数患者首次诊断已发生局部或远处转移，只有15%～20%的患者能够获得手术机会，这部分患者中也有80%的患者有可能出现术后转移，发生局部和远处复发者中位生存期分别为7个月和3个月[2-5]。

至今为止，胰腺癌仍然是预后最差的肿瘤之一，也是当前国内外医学界面临的重大难题。

由于胰腺癌可手术切除率低，多数患者采用放疗、化疗或者放化疗联合等治疗手段。

由于胰腺属于腹膜后器官，位置较深，对放射线不敏感，放疗不能明显改善进展期胰腺癌的预后，因此化疗是进展期胰腺癌尤其是已发生远处转移的晚期患者唯一的选择。

氟尿嘧啶（5-FU）是第一种广泛治疗进展期胰腺癌的药物，但总体反应率仅为20%。

吉西他滨是自1997年以来治疗进展期胰腺癌的标准化疗药物，能够缓解病人的临床症状，临床收益率（CBR）为24％，与氟尿嘧啶（5-FU）相比，仅轻微延长中位生存期，从4.4个月延长到5.6个月。

联合化疗增加了细胞毒性，仍未能显著延长中位生存期，近年来胰腺癌对化疗药物的耐药现象也不容忽视。

因此改善化疗的耐药性或寻找新的高效化疗药物是目前医学界重大战略任务。

中药白藜芦醇（Resveratrol,Res）的化学名称为3，4，5-三羟基二苯乙烯，结构类似于雌激素乙菧酚，是一种非黄酮多酚类物质，广泛存在于葡萄、花生，桑葚、虎杖、坚果和多种植物根部，其中以红葡萄皮中含量最为丰富[6,7]。

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021,43(1): 93-102DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0012STAT3在结直肠癌发生发展中的作用机制李菲菲张祉薇于宏杰张晓晓#(上海中医药大学附属普陀医院中医肿瘤科，上海200062)摘要 结直肠癌(colorectal cancer,C R C)是消化道最常见的恶性胖瘤之一■，临床治持策略主 要是通过手术切除结合术后化持。

信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,S T A T3)是细胞内重要的转录因子，由750〜795个氨基酸组成(约92 k D a)。

结直肠癌的 发生发展过程与多条异常活化的信号通路有关。

大量研究表明，在结直肠癌组织中异常高度活化 的S T A T3,可以促进细胞增殖、抑制凋亡，并介导血管的生成，以及肿瘤侵袭和转移等过程。

近年 来S T A T3已成为结直肠癌研究的热点，是结直肠癌诊治的潜在靶点。

该文就近年来众多学者对于 S T A T3的相关研究，从S T A T3的结构，激活与失活方式及其抑制剂等在结直肠肿瘤中的作用进行阐 述。

关键词信号转导及转录激活因子3;结直肠癌；进展；综述The Mechanism of STAT3 in the Development of Colorectal CancerLI Feifei,Z H A N G Zhiwei,Y U Hongjie,Z H A N G Xiaoxiao*(Oncology Department o f Traditional Chinese Medicine, Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University o fTraditional Chinese Medicine. Shanghai 200062, China)Abstract C R C(colorectal cancer)is one of the most c o m m o n malignant tumors in the digestive tract.T h e clinical treatment strategy is based on surgical resection combined with postoperative chemotherapy.S T A T3 (signal transducer and activator of transcription3) i s an important transcription factor in cells,and i s c o m p o s e d of750-795 amino acids(about 92 k D a).T h e occurrence and development of colorectal cancer are related to several abnormal activated signaling pathways.A large n u m b e r of studies have s h o w n that S T A T3,which is abnormally highly ac­tivated in colorectal cancer tissues,can promote cell proliferation,inhibit apoptosis,and mediate angiogenesis,as well as tumor invasion and metastasis,etc.In recent years,i t has b e c o m e a research hotspot in colorectal cancer and a potential target for diagnosis and treatment of colorectal cancer.In this paper,recent studies on S T A T3 and the status of S T A T3 in colorectal tumors are reviewed.Keywords signal transducer and activator of transcription3;colorectal cancer;advances;review结直肠癌(colorectal cancer，C R C)作为临床常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率及死亡率分别在全 球癌症排名中高居第三及第二位。

IL-6/STAT3信号通路与肝癌研究进展①柳辉郭乐②丁淑琴李元姜中佳（宁夏医科大学临床医学院，银川750004）中图分类号R735.7文献标志码A文章编号1000-484X（2021）13-1656-07［摘要］IL-6是一种多效细胞因子，主要通过IL-6/STAT3信号通路发挥生物学效应。

IL-6在肿瘤微环境中含量丰富，异常激活的IL-6/STAT3信号通路可通过影响肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和凋亡等过程参与肝细胞癌（HCC）发生发展。

靶向药物可通过阻断该信号通路显著抑制肝癌细胞恶性生物学行为，miRNAs可多靶点作用于IL-6/STAT3信号通路，抑制肝癌发生发展。

深入了解IL-6/STAT3信号通路与HCC的关系有助于阐明其发病机制，并为HCC治疗提供新方向。

［关键词］IL-6；STAT3；IL-6/STAT3信号通路；肝细胞肝癌Progress in research on IL-6/STAT3signaling pathway and liver cancerLIU Hui，GUO Le，DING Shu-Qin，LI Yuan，JIANG Zhong-Jia.School of Clinical Medicine，Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China［Abstract］IL-6is a pleiotropic cytokine that exerts its biological effects mainly through IL-6/STAT3signaling pathway.IL-6 is abundant in tumor microenvironment，and abnormally activated IL-6/STAT3signaling pathway can participate in occurrence and development of hepatocellular carcinoma（HCC）via multiple processes affecting tumor cell proliferation，migration，invasion，angio‐genesis and apoptosis.Targeting drugs can significantly inhibit malignant biological behavior of liver cancer cells by blocking this signal pathway.miRNAs can act on IL-6/STAT3signaling pathway with multiple targets to inhibit occurrence and development of liver cancer.Understanding relationship between IL-6/STAT3signaling pathway and HCC can help elucidate its pathogenesis and provide new directions for treatment.［Key words］IL-6；STAT3；IL-6/STAT3signaling pathway；Hepatocellular carcinoma肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝脏常见肿瘤，恶性程度较高，临床治疗难度大，且预后极差。

JAK2-STAT3信号通路在癌细胞中作用的研究进展解芸菲【摘要】JAK2-STAT3信号通路是多种细胞生长、存活、分化及凋亡功能发挥过程中重要的细胞内传导途径.总结分析了JAK2-STAT3信号通路在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、肝癌中细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程中的作用.【期刊名称】《石家庄职业技术学院学报》【年(卷),期】2018(030)002【总页数】4页(P22-25)【关键词】癌细胞;JAK2-STAT3;信号通路;作用【作者】解芸菲【作者单位】河北化工医药职业技术学院制药工程系,河北石家庄 050026【正文语种】中文【中图分类】R730.2Janus激酶(JAK)家族，现已发现4个成员：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一类非受体酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干细胞中外，JAK1，JAK2及JAK3几乎在所有的细胞中均有表达[1].作为JAK的底物，信号转导与转录激活因子(STAT)家族蛋白由7个不同基因编码的成员构成，分别为STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它们能选择、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截断发生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端区域.STAT蛋白经刺激后会发生不同的活化，从而在诸如细胞增殖、生长、分化及凋亡等多种生理过程中发挥重要作用.JAK-STAT信号通路，能快速将受体接收到的膜外刺激信号传导入细胞内，进而调控下游相关基因的表达，实现受体-JAK-STAT-靶基因激活的高效信号传导反应.细胞活素或生长因子在细胞表面与其受体结合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸残基磷酸化，进而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚体，而二聚体可迅速进入细胞核，调控下游相关基因表达或与其他转录激活因子相互作用调控下游基因表达.大量研究表明，JAK2-STAT3通路对多种癌细胞的增殖和凋亡有着重要的影响，该信号通路的持续激活与肿瘤的发生及耐药性密切相关.随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，已经成为我国城乡居民的第一位死因.因此，对JAK2-STAT3通路的作用进行研究的文献很多.本文即对JAK2-STAT3通路在癌细胞中作用的研究进展情况做一综述.1 JAK2-STAT3信号通路与乳腺癌乳腺癌是由乳腺上皮细胞基因改变致使细胞增生而引发的疾病.作为世界上最恶性的疾病之一，它在女性癌症中排名第一.据报道，JAK2-STAT3信号通路参与了乳腺癌的发展.STAT3的激活与非受体酪氨酸激酶的活化相关，JAK和Src激酶都可调节STAT3的异常活化[2]，因此，对这些途径进行刺激可导致STAT3的异常活化.最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3钙网蛋白反应轴的多种抑制剂损害了乳腺癌细胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，这就为乳腺癌提供了新的靶向治疗机会[3-4].对乳腺癌患者和良性乳腺病变患者的活检发现，高水平的STAT3表达与乳腺癌的早期发展有关，且细胞因子信号3 (SOCS3)基因表达的改变与其紧密相关[5].对乳腺癌细胞的研究发现，STAT3的过度表达降低了紫杉醇诱导细胞的凋亡几率.同时，在Mir-17-5p基因诱导的细胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表达，从而促进了细胞的凋亡[6].这表明，STAT3在乳腺癌细胞中发挥了抗凋亡的作用.2 JAK2-STAT3信号通路与胃癌胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，具有早期转移的特点.上皮细胞间充质转型(简称EMT,指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程)通常被认为是转移的准备步骤.大量研究指出，STAT3参与了胃癌的EMT.其可能的作用机制为：STAT3通过与非编码RNA的广泛相互作用，以及与其他信号通路的串联，促进了胃癌的上皮细胞间充质转型和侵袭性表型[7].极光激酶A(AURKA)作为胃癌细胞中常见的过表达基因，其过表达增强了STAT3的核易位，而AURKA基因的下调则分别降低了胃癌细胞中STAT3的核易位.在AURKA过表达的情况下，使用JAK2特异性抑制剂AZD1480或siRNA特异性沉默JAK2，可抑制AURKA介导的STAT3激活.研究结果表明，AURKA通过调节JAK2的表达和磷酸化水平来改变STAT3的活性，进而影响其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表达.有研究证实，AURKA-JAK2轴是AURKA调控STAT3活动的主要途径[8-9].同时大量体外研究指出，一些抗癌药剂通过对JAK2的阻断来抑制STAT3的磷酸化，进而调控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表达，最终诱导细胞凋亡并抑制胃癌细胞的增殖和迁移[10-11].在癌细胞异种移植的小鼠实验也证实了其对体内肿瘤生长的抑制作用[10].3 JAK2-STAT3信号通路与结直肠癌结直肠癌由于其高患病率和死亡率,是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一.同胃癌相似，结直肠癌中也存在STAT3参与的EMT[7].研究表明，STAT3是结直肠癌发展到晚期恶性肿瘤的关键.mir-1299可能是结直肠癌中STAT3的负调控因子,其过表达不仅可以下调STAT3通路，还可以抑制结直肠癌细胞的生长[12].JAK2-STAT3通路还参与了B7-H3介导的抗凋亡机制.B7-H3的过表达增加了结直肠癌细胞的耐药能力，并导致了其较高的生存率.对其作用的分子机制研究显示，B7-H3过表达增强了JAK2和STAT3的磷酸化，进而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表达.用JAK2特异性抑制剂AG490处理B7-H3过表达细胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表达均有所降低.这一发现表明，B7-H3的过表达通过上调JAK2-STAT3信号通路，来抑制结直肠癌细胞系的凋亡[13].另有研究发现，热休克蛋白90的抑制剂NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信号，并以剂量和时间依赖性的方式，下调其靶基因Mcl-1，诱导结直肠癌细胞凋亡.TRAIL已被证明可以诱导癌细胞凋亡，但结直肠癌细胞对这种配体具有抗性.进一步研究发现，NVP-AUY922介导的凋亡可以克服结直肠癌细胞中存在的TRAIL抵抗.这提示JAK2-STAT3信号通路很可能与TRAIL诱导的凋亡存在某种关联或协同作用[14].大量研究显示，新型化合物或重要提取物均可通过JAK2-STAT3信号通路对其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)进行调控，从而影响结直肠癌细胞的迁移和凋亡[15-17].这为结直肠癌的临床治疗提供了分子理论依据.4 JAK2-STAT3信号通路与肺癌近年来，肺癌因其发病率和死亡率的快速增长，已成为全球公共卫生的一个重大问题，也成为对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.蛋白酶体抑制、干扰多种细胞信号通路成为治疗癌症的主要策略.YSY01A作为一种新型药物，具有显著的抗肿瘤作用.在人类A549非小细胞肺癌细胞中，通过蛋白酶独立降解gp130和JAK2阻断STAT3信号，从而有效抑制癌细胞迁移和肺移植瘤生长，且对动物的不良影响较小[18].另有研究发现，STAT3抑制剂Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌细胞的凋亡率.进一步研究表明，Erasin通过拮抗STAT3的SH2域特殊结构，抑制STAT3活化，诱导埃罗替尼耐药的肺癌细胞凋亡[19].另一种STAT3抑制剂隐丹参酮(CTS)可特异性抑制STAT3在Y705位点的磷酸化，诱导A549肺癌细胞凋亡及自噬[20].在肺癌治疗中发现，从高良姜中分离出来的生物类黄酮高兰金(GG)，可在多种癌症中诱导癌细胞凋亡.GG可抑制人类肺癌细胞的耐药能力，并通过对p-STAT3/p65和Bcl-2通路的灭活，增强抗顺铂在肺癌细胞中的抗肿瘤作用[21].中药复方守宫散在Lewis肺癌小鼠上的活体研究表明，复方守宫散能抑制肿瘤生长，降低Lewis肿瘤细胞中JAK2和STAT3蛋白的表达水平，从而阻断JAK2-STAT3的信号通路[22].这些研究从分子机理及活体实验方面证明，JAK2-STAT3信号通路可作为肺癌治疗的潜在手段.5 JAK2-STAT3信号通路与肝癌与其他癌症相似，JAK2-STAT3信号通路也参与了肝癌发病分子的活动.STAT3抑制剂LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2细胞)诱导的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表达，并诱导肝癌和结直肠癌细胞的凋亡，抑制菌落形成和细胞迁移，降低细胞的生存能力.在小鼠模型体内研究发现，LY5抑制了STAT3的磷酸化和结直肠肿瘤的生长.研究表明，LY5是一种有效的STAT3抑制剂，可能是肝癌和结直肠癌的潜在候选药物[23].在高转移肝癌细胞系HCCLM3中，用siRNAs特异性沉默STAT3,可大大降低细胞的迁移和侵袭，这提示肝癌细胞的转移与STAT3存在重要关联[24].大量研究显示，多种抗癌制剂能与JAK2的半胱氨酸残基发生反应，导致JAK2失活，从而抑制STAT3激活，进而抑制STAT3信号，并诱导HepG2肝癌细胞凋亡[25-27].对另一种肝癌细胞Bel-7404的研究发现，三氧化二砷(ATO)结合CTS不仅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，还可下调STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并显著上调促凋亡蛋白Bak.进一步的体内研究表明，ATO联合CTS处理小鼠中的肿瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低肿瘤的生长速度.研究结果证明，在ATO联合CTS治疗肝癌中，JAK2-STAT3信号通路对Bel-7404细胞的凋亡发挥着重要的作用[28].6 结语JAK2-STAT3信号通路参与了多种癌细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程，并对其具有重大影响，但其具体的作用机制还需要进行进一步研究，如在作用过程中具体调控何种基因蛋白，或其他转录因子、信号通路是否参与其中等方面.对癌细胞及肿瘤患者样本的大量研究表明，多种癌细胞中均存在对JAK2-STAT3通路的持续激活，这提示该通路在癌细胞增殖及肿瘤发生中具有重要的研究意义，为癌细胞及肿瘤的靶向治疗提供了理论依据及实验基础.参考文献：[1] MUSSO T,JOHNSTON JA,LINNEKIN D,et al.Regulation of JAK3 Expression in Human Monocytes:Phosphorylation in Response to 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-1998-中国老年学杂志2021年5月第41卷肿瘤血管生成拟态的相关信号通路舒遵华1王珊珊2刘扬扬1张海洋2来庆娟2徐晓浩3刘铁军1熊壮1(长春中医药大学1附属医院肝脾胃病科，吉林长春130000；2中西医结合学院;3附属医院研发中心)〔关键词〕血管生成拟态;信号通路;肿瘤〔中图分类号〕R730.2〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2021)09-1998-03:doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2021.09.059血管生成拟态(VM)是一种全新肿瘤微循环模式，不同于目前所普遍接受的内皮依赖性血管生成模式。

VM管道内没有血管内皮细胞衬覆，而是肿瘤细胞模仿机体血管形成的管状类型，由瘤细胞形成的条索组成，可见血液在其中流动,该管道与宿主的血管相通,使肿瘤细胞获得血液供应,满足肿瘤生长、侵袭和转移的需要⑴。

人们曾一度认为血管生成是肿瘤供血的唯一方式〔2,3〕，然而VM的出现对经典肿瘤血管生成提出了挑战。

一系列研究证实VM与肿瘤生长、侵袭、转移及预后密切相关后〔4,5〕,肿瘤的微循环模式并不是只包括内皮细胞依赖的肿瘤血管生成。

VM通常发生于一些高侵袭性的肿瘤中,如原发性和转移性卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、神经胶质瘤等〔6〕。

恶性肿瘤的生长需要充足的血供支持,仅靠血管生成不足以满足生长需求,VM作为一种新型血供模式，为肿瘤的增殖、侵袭、转移提供了保障。

目前VM的研究已十分丰富，其中包括缺氧诱导因子(HIF)-la、血管内皮生长因子(VEGF)、Wnt/B-连环蛋白(catenin)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)、信号传导及转录激活蛋白(STAT)、Notch等信号通路。

但仍有很多具体的调控机制尚不清晰〔7〕。

本文主要探讨VM与多种信号通路的关系。

1HIF-1琢信号通路缺氧是肿瘤微环境的特征之一。

缺乏供血在快速生长肿瘤细胞中普遍存在,缺氧能促进肿瘤血管的生成,包括VM生成和血管生成，同时也促进肿瘤基金项目：国家自然科学基金资助项目(81804007)；吉林省中医药管理局资助项目(2019075)通信作者:熊壮(1984-),男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事消化病研究。

FGFR1、p-ERK及p-STAT3在乳腺癌中的表达与临床意义FGFR1、p-ERK及p-STAT3在乳腺癌中的表达与临床意义乳腺癌是世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增加。

目前，乳腺癌的治疗方法主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗等。

然而，尽管这些治疗方法在乳腺癌患者中取得了一定的疗效，但许多患者仍面临着肿瘤复发和转移的风险。

FGFR1是一种成员为酪氨酸激酶受体家族的受体酪氨酸激酶受体1，其在多种肿瘤中被发现过表达异常，并被研究者们认为与肿瘤的发生、发展和预后有着密切的关系。

最近的研究显示，FGFR1在乳腺癌中的异常表达与肿瘤的侵袭性和转移能力密切相关。

在乳腺癌细胞中，FGFR1的激活可以通过促进细胞增殖、阻滞细胞凋亡、促进血管生成等多种机制参与肿瘤的发展。

因此，FGFR1成为了一种被广泛研究的靶点。

p-ERK和p-STAT3分别是细胞内信号通路ERK和STAT3的磷酸化活性形式。

ERK信号通路是乳腺癌细胞中最常见和最重要的信号通路之一。

其激活可以促进细胞的增殖、抑制细胞凋亡并促进肿瘤的侵袭和转移。

STAT3信号通路也在乳腺癌中发挥重要作用。

其激活不仅促进肿瘤细胞的增殖和转移，还参与免疫逃逸和血管生成等多种肿瘤相关过程。

因此，p-ERK和p-STAT3被认为是乳腺癌的潜在治疗靶点。

针对以上信号通路的活性，近年来，研究者们开发了一系列针对FGFR1、p-ERK和p-STAT3的治疗药物。

这些药物主要通过抑制抗癌信号通路的活性来抑制肿瘤的发展。

然而，目前这些药物在临床应用中的疗效仍然有限。

因此，深入研究FGFR1、p-ERK和p-STAT3在乳腺癌中的表达与临床意义具有重要的指导意义。

通过大量的动物模型和临床样本研究，研究者们发现了乳腺癌患者中FGFR1、p-ERK和p-STAT3的异常表达与预后的关系。

例如，高表达的FGFR1与乳腺癌的肿瘤大小、淋巴结转移呈正相关。

p-ERK和p-STAT3的高表达与乳腺癌的复发、转移和预后不良相关。

STAT3信号转导通路及肿瘤治疗的方法李庆伟;褚丹;王继红【期刊名称】《沈阳师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2009(27)2【摘要】STAT3是一类由750～800个氨基酸组成的DNA结合蛋白,有αβγ三种亚型,它因可介导细胞的恶性转化而被确认为癌基因,STAT3在早期胚胎发育和骨髓细胞的分化中发挥着不可缺少的重要作用,此外它还参与了肿瘤的增殖、分化、血管生成、侵袭转移和免疫逃避等生理功能的调控.与STAT3相关的几条信号转导通路特别是Jak-STAT3信号转导通路在多种肿瘤细胞中均有激活,体内外阻断或抑制肿瘤细胞中STAT3的信号通路可抑制细胞恶性增殖和存活,并诱导细胞凋亡,而对正常细胞却无影响.【总页数】6页(P230-235)【作者】李庆伟;褚丹;王继红【作者单位】辽宁师范大学,生命科学学院,辽宁,大连,116029;辽宁师范大学,生命科学学院,辽宁,大连,116029;辽宁师范大学,生命科学学院,辽宁,大连,116029【正文语种】中文【中图分类】Q781【相关文献】1.新型STAT3信号转导通路抑制剂WP1193在体外对脑肿瘤干细胞生物学特性影响的研究 [J], 赛克;WK Alfred Yung;Fred Lang;Waldemar Priebe;HowardColman;陈忠平2.c-Src与p-STAT3信号转导通路在上皮性卵巢癌发生、发展的关系研究 [J], 杨晓荣;谭娜;黄佳佳;刘慧之;王凯;郑洪3.黄芩苷对结肠癌HT-29细胞移植瘤小鼠IL-6/STAT3信号转导通路的影响 [J], 董宏丹4.EGFR-STAT3信号转导通路与肿瘤 [J], 柏素云;王蔚林;李冠武;温博贵5.STAT3信号转导通路与肿瘤耐药研究进展 [J], 马向涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

国际老年医学杂志　２０２３年５月　第４４卷第３期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｙ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．３２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ吉林省科技发展计划项目（２０２１０１０１３２０ＪＣ）；吉林省发改委产业技术研究与开发项目（２０２０Ｃ０３４－２） 并列第一作者通讯作者：梁作文，电子邮箱ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ；李晶，电子邮箱ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎＳＴＡＴ家族在肿瘤中的作用及药物研发钟文韬１ 张　琦２ 李方琪１　严　婧２　梁作文３ 李　晶４１吉林大学第一医院，长春　１３００２１；２吉林大学第二医院，长春　１３００２１；３吉林大学第一医院男科，长春　１３００２１；４吉林大学基础医学院药理学系，长春　１３００２１ ［摘　要］　信号转导及转录激活因子（ＳＴＡＴ）家族参与免疫、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生以及多种细胞生理过程。

其中ＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ和ＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路在多种恶性肿瘤细胞中被激活，抑制ＳＴＡＴ３异常激活成为抗肿瘤药物研发的重要靶标。

本文对ＳＴＡＴ家族的生物学功能及其与肿瘤的关系，以ＳＴＡＴ家族分子为靶点的药物研发的进展作一综述。

［关键词］　信号转导与转录激活因子；肿瘤；药物研发 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０３ ０２０ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＳＴＡＴＦａｍｉｌｙｉｎＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＺｈｏｎｇＷｅｎｔａｏ１ ，ＺｈａｎｇＱｉ２ ，ＬｉＦａｎｇｑｉ１，ＹａｎＪｉｎｇ２，ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ３ ，ＬｉＪｉｎｇ４１ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；２ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｄｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ；ＬｉＪｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕ ｅｄｕ ｃｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｔｈｅｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ）ｆａｍｉｌｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐ ｏｐｔｏｓｉｓ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＴｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴａｎｄＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ３ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｋｅｙｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＳＴＡＴｆａｍｉｌｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｕｍｏｒｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｏｍｅｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＡＴｆａｍｉｌｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ；Ｔｕｍｏｒ；Ｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 信号转导及转录激活因子（Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）是细胞质中一种潜在的转录因子家族，在正常细胞和肿瘤细胞中均表达，不仅参与细胞分化、增殖、凋亡、免疫和炎症反应等正常的细胞生理过程，还能促进肿瘤的发生和进展。

B7-H3在肿瘤生长、耐药性生成及免疫治疗中的研究进展胡陈睿赵鑫（苏州大学附属第一医院普外科，苏州 215006）中图分类号R392.11 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）01-0202-06［摘要］B7H3（也称为CD276）是一种新近发现的免疫协同刺激分子，是免疫协同刺激分子B7家族中的一员。

由于B7-H3的受体目前还没有被确认，所以有关于其免疫功能以及胞内信号传递的具体作用机制尚未明确。

B7-H3在诸多恶性肿瘤中都有着极高的表达，这代表着其不但可以作为诸多恶性肿瘤的肿瘤标志物辅助临床诊断，而且可以作为肿瘤靶向治疗的有效靶点。

本篇综述主要介绍协同刺激分子B7-H3发展的历史，在各种恶性肿瘤发生发展与产生抗肿瘤药物的耐药性中可能发挥的作用，以及目前以B7-H3为靶点的治疗手段。

［关键词］协调刺激分子；B7-H3；恶性肿瘤；肿瘤耐药性；肿瘤靶向治疗Research progress of B7-H3 in tumor growth，drug resistance formation and immunotherapyHU Chenrui， ZHAO Xin. Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China［Abstract］B7-H3 （also known as CD276） is a newly discovered immune costimulatory molecule and a member of the B7 family of immune costimulatory molecules. Since the receptor of B7-H3 has not been identified yet， the specific mechanism of its immune function and intracellular signal transmission has not yet been clarified. B7-H3 is highly expressed in many malignant tumors， which indicates that not only B7-H3 can be used as a tumor marker for many malignant tumors to assist clinical diagnosis， which can be used as an effective target for tumor targeted therapy. This review mainly introduces the history of the development of the costimulatory mole‐cule B7-H3 and its possible role in the development of various malignant tumors and the development of anti-tumor drug resistance， as well as the current mainstream therapeutic approaches targeting B7-H3.［Key words］Costimulatory molecule；B7-H3； Malignant tumors；Tumor drug resistance；Tumor targeted therapy在肿瘤的发生发展过程中，免疫细胞无时无刻不参与其中，时刻识别癌变的细胞并将其灭杀，起到维持机体内环境稳定的重要作用。