残留溶剂 (一)

溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。

溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。

溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。

2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。

样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。

3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。

溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。

4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。

5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。

溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。

6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。

该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。

7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。

因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。

以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。

在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。

同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。

usp[467] 有机挥发性杂质残留溶剂限度残留溶剂：不得残留Ⅰ级已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质残留溶剂：应在限度内Ⅱ级动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性残留溶剂：低潜在毒性溶剂Ⅲ级对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂 PDEs上限为≥ 50mg/天）表 1 Ⅰ级残留溶剂溶剂浓度限度（ ppm）不良反应苯2致癌物四氯化碳4中毒和外周脑组织损害1，2- 二氯乙烷5中毒1，1- 二氯乙烷8中毒1，1，1- 三氯乙烷1500环境危害Ⅱ级残留溶剂表 2 Ⅱ级残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ ppm）乙腈 4.1410氯苯 3.6360氯仿0.660环己烷38.838801，2- 二氯乙烯18.718701，2- 二甲氧乙烷 1.0100N，N-二甲基乙酰胺10.91090N，N-二甲基甲酰胺8.88801，4- 二氧六环 3.83802- 乙氧基乙醇 1.6160乙二醇 6.2620甲酰胺 2.2220己烷 2.9290甲醇30.030002- 甲氧基乙醇0.550甲基丁基（甲）酮0.5502- 己酮甲基环己烷11.81180二氯甲烷 6.0600N-甲基吡咯烷酮 5.3530硝酸甲烷0.550吡啶 2.0200环丁砜 1.6160四氢呋喃7.2720 1，2，3，4- 四氢化萘 1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯 *21.72170 *通常含有 60%间- 二甲苯， 14%对 - 二甲苯， 9%邻- 二甲苯和 17%乙苯Ⅲ级残留溶剂表 3Ⅲ级残留溶剂（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）醋酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯正丁醇乙酸甲酯2- 丁醇3- 甲基 -1- 丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮叔丁基甲基醚甲基异丁基酮异丙基苯2- 甲基 -1- 丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1- 戊醇乙酸乙酯1- 丙醇乙醚2- 丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸表 4其它残留溶剂（缺乏足够的毒物学方面的资料）1， 1- 二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1， 1- 二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2， 2- 二甲氧基丙烷溶剂己烷异辛烷三氯醋酸异丙醚三氟醋酸除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（μ g/g ）氯仿601，4- 二氧杂环己烷380二氯甲烷600三氯乙烷80附录 1 本章节所述残留溶剂表溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOHⅢ级丙酮2- 丙酮，丙醛 -2-CH3COCH3Ⅲ级酮乙腈CH3CNⅡ级苯甲醚甲氧基苯Ⅲ级苯安息油Ⅰ级1- 丁醇正丁醇 , 丁基 -1-CH3(CH2)3OHⅢ级醇2- 丁醇2- 丁基醇 , 丁基CH3CH2CH(OH)CH3Ⅲ级-2- 醇醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3Ⅲ级叔丁基甲基醚2- 甲氧基 -2- 甲基(CH3)3COCH3Ⅲ级丙烷四氯化碳四氯甲烷CCl4Ⅰ级氯苯Ⅱ级氯仿三氯甲烷CHCl3Ⅱ级枯烯异丙基苯 ,(1- 甲Ⅲ级基乙基)苯环己烷Ⅱ级1,2- 二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2ClⅠ级1,1- 二氯乙烷1,1- 二氯乙烯H2C=CCl2Ⅰ级1,2- 二氯乙烷1,2- 二氯乙烯ClHC=CHClⅡ级1,2- 二甲氧基乙二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3Ⅱ级烷N,N-二甲基乙酰DMA CH3CON(CH3)2Ⅱ级胺N,N-二甲基甲酰DMF HCON(CH3)2Ⅱ级胺二甲亚砜DMSO(CH3)2SOⅢ级1,4- 二氧杂环己Ⅱ级烷乙醇CH3CH2OHⅢ级2- 乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OHⅡ级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3Ⅲ级乙二醇1,2- 二羟基乙烷HOCH2CH2OHⅡ级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3Ⅲ级甲酸乙酯HCOOCH2CH3Ⅲ级甲酰胺HCONH2Ⅱ级甲酸HCOOHⅢ级庚烷正庚烷CH3(CH2)5CH3Ⅲ级己烷正己烷CH3(CH2)4CH3Ⅱ级醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2Ⅲ级醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2Ⅲ级甲醇CH3OHⅡ级2- 甲氧基乙醇甲基溶纤剂CH3OCH2CH2OHⅡ级醋酸甲酯CH3COOCH3Ⅲ级3- 甲基 -1- 丁醇异戊基醇(CH3)2CHCH2CH2OHⅢ级甲基丁基 ( 甲) 酮2- 己酮CH3(CH2)3COCH3Ⅱ级甲基环己烷Ⅱ级二氯甲烷CH2Cl2Ⅱ级甲基乙基 ( 甲) 酮2- 丁酮CH3CH2COCH3Ⅲ级甲基异丁基 ( 甲)MIBK CH3COCH2CH(CH3)2Ⅲ级酮2- 甲基 -1- 丙醇异丁基醇(CH3)2CHCH2OHⅢ级N-甲基吡咯烷酮1- 甲基 -2- 吡咯烷Ⅱ级酮硝基甲烷CH3NO2Ⅱ级戊烷正戊烷CH3(CH2)3CH3Ⅲ级1- 戊醇CH3CH2CH2OHⅢ级2- 戊醇(CH3)2CHOHⅢ级醋酸丙酯CH3COOCH2CH2CH3Ⅲ级吡啶Ⅱ级环丁砜四氢噻吩 1,1- 二Ⅱ级氧化物四氢呋喃环氧戊烷Ⅱ级1,2,3,4- 四氢化Ⅱ级萘甲苯Ⅱ级1,1,1- 三氯乙烷甲基氯仿CH3CCl3Ⅰ级三氯乙烯1,1,2- 三氯乙烯HClC=CCl2Ⅱ级二甲苯 *Ⅱ级*通常含有 60%间- 二甲苯， 14%对 - 二甲苯， 9%邻- 二甲苯和 17%乙苯ep 残留溶剂表一 . 第一类残留溶剂溶剂极限浓度（ ppm）涉及苯2致癌物质四氯化碳4有毒、对环境有害的1， 2- 二氯乙烷5有毒1， 1- 二氯乙烷8有毒1， 1， 1- 三氯乙烷1500环境表二第二类残留溶剂溶剂PDE（ mg/天）浓度极限（ ppm）乙腈 4.1410氯苯 3.6360氯仿0.660环己烷38.83380 1， 2- 二氯乙烷18.718701， 2- 二甲氧基乙烷 1.0100N,N- 二甲基乙酰胺10.91090N,N- 二甲基甲酰胺8.88801， 4- 二氧杂环己烷 3.8380 2- 乙氧基乙醇 1.6160乙二醇 6.2620甲酰胺 2.2220己烷 2.9290甲醇30.03000 2- 甲氧基乙醇0.550甲基丁基酮0.550甲基环己烷11.81180二氯甲烷 6.0600 N-甲基吡咯烷酮 5.3530硝基甲烷0.550吡啶 2.0200环丁砜 1.6160四氢呋喃7.2720四氢化奈 1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯 *21.72170* 通常含有60%间二甲苯， 14%对二甲苯， 9%邻二甲苯，和17%乙苯表三第三类残留溶剂（在药品、辅料、药物制剂中受到乙酸丙酮苯甲醚1- 丁醇2- 丁醇乙酸丁酯叔- 丁基甲基醚异丙基苯二甲基亚砜乙醇乙酸乙酯乙醚甲酸乙酯甲酸GMP或其它质量要求的限制）庚烷乙酸异丁酯乙酸异丙酯乙酸甲酯3- 甲基 -1- 丁醇甲乙酮甲异丁酮2- 甲基 -1- 丙醇戊烷1- 戊醇1- 丙醇2- 丙醇乙酸丙酯表四其它残留溶剂（没有充分毒物学数据）1， 1- 二乙氧基丙烷甲异丁酮1， 1- 二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2， 2- 二甲氧基丙烷溶剂已烷异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸附录 1标准中所列的溶剂清单溶剂别名结构分类乙酸醋酸CH3 COOH第三类丙酮2- 丙酮CH3 COCH3第三类乙腈CH3 CN第二类苯甲醚苯1- 丁醇2- 丁醇乙酸丁酯叔丁基甲醚四氯化碳氯苯氯仿异丙基苯环己烷茴香醚安息油丁-1- 醇丁-2- 醇醋酸丁酯2- 甲氧基 -2-甲基四氯甲烷异丙苯（ 1- 甲基乙基）苯环己胺第三类第一类3（CH2）3OH第三类CHCH3 CH2CH(OH)CH 3第三类CH3 2 ） 33第三类CO（CH CH(CH 3 ) 3COCH3第三类CCl 4第一类第二类CHCl 3第二类第三类1 ，2- 二氯乙烷1 ，1- 二氯乙烷二氯乙烯二氯甲烷1 ，2- 乙二醇二甲醚NN- 二甲基乙酰胺NN- 二甲基甲酰胺二甲基亚砜1,4-二氧六环乙醇二乙氧基乙醇二氯化乙烯CH ClCH2Cl第一类2偏二氯乙烯H2 C=CCl 2第一类二氯乙炔ClHC=CHCl第二类亚甲基氯CH2 Cl 2H3 COCH2CH2 OCH3第二类DMA CH3 CON(CH3) 2第二类DMF HCON(CH3 )2第二类DMSO HCON(CH3 )2第三类（1，4）二恶烷第二类CH3 CH2OH第三类溶纤剂CH3 CH2OCH2 CH2 OH乙酸乙酯醋酸乙酯CH3 COOCH2CH3第三类乙二醇1，2- 乙二醇HOCH2 CH2 OH乙醚二乙醚CH CH OCH CH3223甲酸乙酯HCOOCH2 CH3甲酰胺HCONH2甲酸HCONH2庚烷n- 庚烷CH3（CH2） 43CH正己烷n - 正己烷CH3（CH2） 43CH乙酸异丁酯醋酸异丁酯CH3 COOCH2CH(CH 3 ) 2乙酸异丙酯醋酸异丙酯CH3 COOCH(CH3) 2甲醇CH3 OH二甲醚CH OCH CH OH322乙酸甲酯醋酸甲酯CH3 COOCH3异戊醇3- 甲基 -1-丁醇(CH)2CHCH CH OH322甲丁酮2- 己酮CH3（CH2）3 COCH3甲基环己烷环己基甲烷丁酮2- 丁酮 MEK CH3 CH2COCH3丙酮醛MIBK CH3 COCH2 CH(CH 3 ) 2 2- 甲基 -1-丙醇异丁醇(CH 3 ) 2CHCH2 OHN-甲基吡咯烷酮硝基甲烷CH NO32戊烷n- 戊烷CH3（CH2）3 CH3正戊醇戊乙醇CH3（CH2）3 2CH OH 丙醇丙 -1-醇CH3 CH2CH2 OH2- 丙醇丙 -2-醇(CH 3 ) 2CHOH丙基乙酸丙基醋酸CH3 COOCH2CH2 CH3吡啶第二类第三类第三类第二类第三类第三类第二类第三类第三类第二类第三类第三类第二类第二类第三类第三类第三类第二类第二类第三类第三类第三类第三类第三类第二类环丁砜四亚甲基亚砜第二类四氢呋喃氧杂环戊烷第二类四氢萘1，2，3，4- 四氢萘第二类甲苯第二类1 ，1 ， 1- 三氯乙烷CH3 CCl 3第一类1 ，1 ， 2- 三氯乙烯HClC=CCl 2第二类二甲苯 *第二类*通常含有60%间二甲苯， 14%对二甲苯， 9%邻二甲苯，和17%乙苯限度标准一览表：药物中常见残留溶剂及其限度PDE值 (mg/限度（％）溶剂名称PDE值 (mg/限度（％）溶剂名称天）天）第一类溶剂（应该避免使用）第三类溶剂（ GMP或其他质量要求限制使用）苯0.00.0002醋酸50.00.5四氯化碳0.00.0004丙酮50.00.5 1, 2- 二氯乙烷0.10.0005甲氧基苯50.00.5cp限度标准一览表：药物中常见残留溶剂及其限度PDE值 (mg/限度（％）溶剂名称PDE值 (mg/限度（％）溶剂名称天）天）第一类溶剂（应该避免使用）第三类溶剂（ GMP或其他质量要求限制使用）苯0.00.0002醋酸50.00.5四氯化碳0.00.0004丙酮50.00.5 1, 2-二氯乙烷0.10.0005甲氧基苯50.00.51, 1-二氯乙烯0.10.0008正丁醇50.00.51, 1, 1-三氯乙烷15.00.15仲丁醇50.00.5第二类溶剂（应该限制使用）醋酸丁酯50.00.5乙腈 4.10.041叔丁基甲基50.00.5醚氯苯 3.60.036异丙基苯50.00.5氯仿0.60.006二甲亚砜50.00.5环己烷38.80.388乙醇50.00.5 1, 2- 二氯乙烯18.70.187醋酸乙酯50.00.5二氯甲烷 6.00.06乙醚50.00.51, 2-二甲氧基乙烷 1.00.01甲酸乙酯50.00.5 N, N-二甲基乙酰胺10.90.109甲酸50.00.5 N, N-二甲基甲酰胺8.80.088正庚烷50.00.5 1, 4- 二氧六环 3.80.038醋酸异丁酯50.00.5 2- 乙氧基乙醇 1.60.016醋酸异丙酯50.00.5乙二醇 6.20.0062醋酸甲酯50.00.5甲酰胺 2.20.0223- 甲基 -1-50.00.5丁醇正己烷 2.90.029丁酮50.00.5甲醇30.00.3甲基异丁基50.00.5酮2- 甲氧基乙醇0.50.005异丁醇50.00.5甲基丁基酮0.50.005正戊烷50.00.5甲基环己烷11.80.118正戊醇50.00.5N-甲基吡咯烷酮 5.30.484正丙醇50.00.5硝基甲烷0.50.005异丙醇50.00.5吡啶 2.00.02醋酸丙酯50.00.5四氢噻吩 1.60.016第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）②四氢化萘 1.00.011, 1-二乙氧基丙烷四氢呋喃7.20.0721, 1-二甲氧基甲烷甲苯8.90.0892, 2-二甲氧基丙烷1, 1, 2- 三氯乙烯0.80.008异辛烷二甲苯①21.70.217异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯醋酸三氟醋酸。

残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。

在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。

纯度和溶解度。

因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。

本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。

制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。

一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。

使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。

附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。

第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。

新的安全性资料的获得而调整。

含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。

应进行残留溶剂的检验。

也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。

虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。

如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。

2015版药典残留溶剂分类
在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。

然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。

因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。

2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：
1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。

这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。

2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。

这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。

3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。

这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。

4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。

这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。

5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。

这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。

对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。

同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。

总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。

溶剂残留方法学验证溶剂残留方法学验证是指在制药、化妆品、食品等工业生产中，对产品中残留溶剂进行检测的方法研究。

溶剂残留是指在产品制造过程中使用的溶剂没有完全蒸发或去除，残留在最终产品中的现象。

残留溶剂可能对人体健康造成危害，因此对溶剂残留进行准确的分析和检测是非常重要的。

1.溶剂残留的分析方法选择：根据待检测溶剂的物理性质、化学性质和毒性，选择合适的检测方法。

常用的方法包括气相色谱（GC）、液相色谱（LC）、质谱（MS）等。

此外，还需要选择合适的色谱柱、检测条件等。

2.样品的处理方法：对待检测样品进行适当处理，以提高分析方法的准确性和灵敏度。

样品处理方法包括提取、浓缩、净化等步骤。

3.方法的验证：通过对已知浓度的溶剂残留样品进行多次重复测定，验证方法的精密度、准确度、稳定性等指标。

根据不同的溶剂残留标准，对溶剂残留方法进行合格性验证。

4.溶剂残留限度的确定：根据国家或行业标准，确定溶剂残留的限度。

通过对溶剂残留样品进行测定，确定样品中溶剂残留的含量，并与溶剂残留限度进行比较，判断产品是否合格。

5.方法的应用：将验证合格的溶剂残留方法用于实际生产中，对批量产品进行溶剂残留检测。

定期对生产过程中的样品进行检测，确保产品的溶剂残留在允许范围内。

溶剂残留方法学验证的重要性在于保证产品的质量和安全性。

溶剂残留可能会对人体健康造成危害，比如致癌、变异等。

通过验证合格的溶剂残留方法，可以准确、快速地检测产品中的残留溶剂，确保产品符合国家和行业的标准要求。

同时，溶剂残留方法学验证也有助于改进产品的生产工艺。

通过对溶剂残留的检测，可以了解到溶剂在生产过程中的蒸发和去除情况，从而对生产工艺进行优化，减少残留溶剂的产生，提高产品的质量和竞争力。

综上所述，溶剂残留方法学验证是一项重要的质量控制技术，对各行业的工业生产都具有非常重要的意义。

通过合适的分析方法和验证步骤，可以准确地检测溶剂残留，确保产品的安全性和合规性。