Nur77在肺癌中的研究进展

Nur77在肺癌中的研究进展

作者：韩谊 莫黎芳 李小玲 覃春艳 蒋玉洁

来源：《中国医学创新》2024年第03期

【摘要】 核受体Nur77是立早基因NR4A1编码的产物，在包括肺癌在内的多种肿瘤组织中表达，并广泛参与肿瘤的生物学进程。肺癌发病率高，发病机制复杂，早期不易发现，治疗效果差，是人类常见的恶性肿瘤之一。大量研究显示Nur77在肺癌发生发展、侵袭转移、凋亡、免疫调节及治疗等方面扮演着重要角色。本文主要概述Nur77在肺癌中的研究进展。

【关键词】 Nur77 NR4A1 肺癌

Research Progress of Nur77 in Lung Cancer/HAN Yi， MO Lifang， LI Xiaoling， QIN

Chunyan， JIANG Yujie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： -155

[Abstract] The nuclear receptor Nur77 is a product encoded by the immediate early gene

NR4A1， which is expressed in various tumor tissues including lung cancer， and is widely involved

in the biological process of tumors. Lung cancer is one of the common human malignant tumors with

high incidence， complex pathogenesis， difficult to find in the early stage and poor treatment effect.

A large number of studies have shown that Nur77 plays an important role in the development，

invasion and metastasis， apoptosis， immune regulation and treatment of lung cancer. This article

reviews the research progress of Nur77 in lung cancer.

[Key words] Nur77 NR4A1 Lung cancer

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Affiliated

Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.036

2022年发布的癌症统计数据显示，中国2022年肺癌死亡率约占癌症相关死亡人数的1/5[1]，肺癌是全球发病率和死亡率均较高的癌症，且发病率仍呈上升趋势。肺癌在组织学上可分为小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung

carcinoma，NSCLC）两大类。NSCLC占80%～85%，其可细分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。由于肺癌发病隐匿，多数患者初次就诊时已处于中晚期，并伴有局部或远处转移，虽然手术、化疗、放疗和新的辅助治疗技术在不断改进，但患者的预后仍然较差，5年生存率为15%～25%[2]。核受体Nur77在肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发展、凋亡密不可分。本文主要归纳Nur77在肺癌中的促生长进展、侵袭转移，促凋亡及免疫调节中的作用，为Nur77抗肺癌作用机制研究奠定基础理论。 1 Nur77的分子结构与生物学特性

Nur77（也称为NGFIB、TR3、TIS1、NAK-1或N10）是由立早基因NR4A1编码的蛋白，属于类固醇/甲状腺/视黄酸受体超家族的成员，NR4A家族包含Nur77（NR4A1）、Nurr1（NR4A2）、Nor-1（NR4A3）3个成员。Nur77结构上具有典型的核受体特征，由N端的反式激活域（trans-activation domain，TAD）、DNA结合域（DNA-binding domain，DBD）和C端的配体结合域（ligand binding domain，LBD）组成，由于在非典型LBD中存在巨大的疏水侧链，同时又缺乏传统的共激活剂结合位点，故至今尚未发现它的特异内源性配体，因此被归入孤儿核受体的范畴。NR4A1可通过三种方式与DNA结合调控靶基因的表达：（1）形成NGFI-B应答元件（NGFI-B response element，NBRE），序列：AAAGGTCA；（2）与Nur-应答元件（Nur-response element，NurRE）元件（序列：TGATATTTX6AAATGCCA）以同二聚體或异二聚体的形式与其他家族成员结合[3]；（3）NR4A1与类视黄醇X受体（retinoid X

receptor，RXR）形成异源二聚体，然后结合到DR5应答元件上产生转录激活（序列：AGGTCA-NNNAA-AGGTCA）[4]。虽然目前尚未发现其天然配体，但其可受多种胞内、胞外刺激及特异性激动剂/拮抗剂的调控，参与细胞生长、分化、凋亡、自噬、代谢、衰老和免疫等生理调控[5-9]。研究发现Nur77是多种肿瘤发生发展的关键参与者和调节因子[10]，在肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中均有异常表达[11-15]，与肿瘤的发生、侵袭和迁移、凋亡密切相关。

2 Nur77在肺癌中的表达

在人类正常肺组织中，Nur77低表达或不表达，而在肺癌组织中Nur77呈高表达[15]，在体外细胞实验中，Nur77在A549、H460、H1299、DMS53、H526、H2171等多种人源NSCLC、SCLC细胞系亦显著表达，并发现其定位于细胞核中[16]。Nur77表达水平高低、亚细胞定位变化，使其在肺癌中发挥多效调节作用。

3 Nur77与肺癌发生和进展密切相关

NSCLC的多项相关研究显示，Nur77发挥促癌作用[15-18]。Nur77在不同组织类型的肺癌中均为高表达，与此同时，Nur77表达也与肺癌患者预后有关，Nur77高表达与患者生存期呈负相关。在A549和H460细胞实验中，敲除Nur77可抑制肺癌细胞生长并诱导细胞凋亡[16]。在表皮生长因子、尼古丁刺激下，Nur77表达上调，H460细胞亦随之显著增殖[17-18]。由此可知，Nur77对肺癌细胞的生长有促进作用，与肺癌发生、进展密切相关。

4 Nur77在肺癌中的作用及分子机制

4.1 Nur77促进肺癌细胞增殖 Nur77对肺癌细胞的存活与增殖发挥重要的促进作用，其亚细胞定位是关键，Nur77在细胞核中起作用以诱导细胞增殖，而作用于线粒体时诱导细胞凋亡。Nur77表达上调，可促进肺癌细胞的有丝分裂，进而促进肺癌细胞增殖，Nur77 DNA结合区和反式激活区在该过程中发挥不可或缺的作用[17]。Nur77不仅可以通过形成p300/Nur77/Sp1复合物上调生存素的表达，促进肺癌细胞增殖，而且还通过抑制p53，诱导AMPK/mTORC1通路活化，以促进肺癌细胞的增殖[15]。

4.2 Nur77促进肺癌血管生成

血管生成作为恶性肿瘤最主要的生物学特征，为肿瘤发生发展所必需。新血管生成受肿瘤细胞、活化巨噬细胞、内皮细胞、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成因子、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）等各种细胞及细胞因子的影响。CXC趋化因子的调节，以及外界刺激因素的影响，包括代谢应激（缺氧、低pH值、低血糖）、机械性应激和免疫、炎症反应等，诱导异常血管生成，进一步促进肿瘤转移。Nur77是病理性血管生成的重要介质，Nur77基因敲除小鼠在VEGF、组胺或血清素作用下，它的肿瘤生长、血管生成和微血管通透性几乎都被抑制；进一步实验发现，Nur77转录激活域TAD和DBD对诱导内皮细胞迁移、通透性增加及肌动蛋白应激纤维的形成至关重要[17-19]。Zhao等[20]研究发现Nur77能通过破坏内皮细胞-内皮细胞连接的稳定性，诱导微血管通透性增加及血管生成。在肿瘤及炎症等疾病中发现的活化血管生成的整合素β4，亦在内皮细胞-基底相互作用和细胞迁移中起重要作用。Nur77上调整合素β4的表达，并通过Nur77→整合素β4→PI3K→Akt→FAK这一信号通路调控人脐静脉内皮细胞的迁移[21]。Nur77具有促进肿瘤血管生成的作用，但其深层分子机制的研究仍有待进一步阐明。

4.3 Nur77促进肺癌转移

远处转移是恶性肿瘤的生物学特性，肿瘤发生转移后将明显缩短患者生存期，也是抗肿瘤治疗失败的主要原因。肺癌容易向全身各部位转移，但相比之下SCLC较NSCLC更易发生远处转移。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是细胞由上皮表型向间质表型转变的过程，上皮细胞在转变后中可以获得侵袭性与移行性。EMT是肿瘤转移的重要机制之一。缺氧诱导的Nur77通过激活PI3K/Akt信号通路，从而诱导EMT[18]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EMT诱导因子，NR4A1在TGF-β/TGF-β受体/PKA/MKK4和-7/JNK通路级联磷酸化诱导下，核输出，并形成NR4A1活性复合物，进一步诱导蛋白酶体依赖性降解SMAD7，抑制TβR1多泛素化，促进肺癌细胞迁移、EMT[22-23]。NR4A1抑制剂经αvβ6-ERK-ETS1通路抑制肺癌A549细胞EMT，该途径可被NR4A1拮抗剂1，1-二（3’-吲哚基）-1-（对取代苯基）甲烷（C-DIM）化合物阻断[24]。以上研究表明NR4A1可能具有促进肺癌转移的功能。

4.4 Nur77抑制肺癌细胞存活 4.4.1 促进细胞周期阻滞 细胞周期传统上分为两个主要阶段：间期和有丝分裂期（M期）。间期包括G1，S和G2三个亚期，G1期主要进行RNA和蛋白质的生物合成，为S期DNA合成做准備，S期完成DNA复制，G2期是指DNA复制结束至有丝分裂的起始阶段，随后，染色体准确、匀速的分裂为2个子细胞，至此M期结束，完成一个完整的细胞周期。如部分细胞不进入下一个周期，则暂时退出细胞周期，进入G0期，在有丝分裂原的作用下，细胞G0期发育到G1期。细胞周期失调与肿瘤的发生、发展和转移密切相关[25]，因此，改变细胞周期分布、诱导细胞周期阻滞被认为是一种有效的抗癌方法。最初，在Li等[26]的研究下发现Nur77的表达在AHPN/ cd437诱导的A549细胞G0/G1阻滞和细胞凋亡中起关键作用，随后Hao等[27]进一步验证，Nur77在激动剂Amoitone B作用下，诱导肺癌细胞G1期阻滞，显著促进细胞凋亡。Nur77 LBD与TMHA37结合性强，二者结合后诱导肺癌细胞A549阻滞在G2/M期[28]。双吲哚甲烷化合物类似物C-DIM-5是Nur77的激活剂，可抑制A549从G0/G1期向S期过渡[29]。除了能阻滞肺癌细胞的细胞周期，Nur77对其他癌细胞也有相似作用。在头颈部鳞状细胞癌中，SPDEF与NR4A1的启动子区结合后，促进其转录，诱导AKT、MAPK、NF-κB信号通路的抑制，诱导G0/G1细胞周期阻滞[30]。