新版GMPAPI指南介绍

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API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备（6）
计算机化系统： • 可参见GAMP5指南：风险分析与生命周期方法 • 核心关注点：权限分配、数据安全（存储与备份）、审查追踪（Audit Trial）、灾难恢复 • 手工输入数据的复核（Sign off) • Excel 表格用于特定计算是也应验证 • • 如果有即时打印系统，或同时有手工记录，可以减少计算机化系统对质 量影响的关键程度 变更有按变更流程执行
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API指南重点探讨的问题 – 物料管理（1）
物料管理的基本原则 • • • • 从标准上控制：物料标准的建立、使用、更新 从源头上控制：供应商的管理（供应商筛选、评估、批准、监控、变更、及质量协议 从流程上控制：从采购到使用（采购、运输、接受、表示、状态、储存、采样、测试、 放行、发放、使用或最终处置等） 从记录上控制：相关程序的建立及全环节记录的可追溯性
API指南重点探讨的问题 – 质量管理(3)
产品年度回顾 目的是评估质量趋势与工艺稳定性， 发现持续改进的机会 QA主导，研发、生产、QC、物料、设 备等部门参与 使用统计工具对数据进行分析，有观 点，有结论。可以使用商业软件如： Minitab、JMP等 上年度行动计划跟踪及本年度改进计 划制定 批次多少不是是否进行APR的判断标 准 公司相关部门分享，管理评审会议的 总结 自检 自我诊断、自我提高、纠正预防的手 段 鼓励企业真正自检，监管部门通常不 要求提供 明确的流程，有资质人员，全方位覆 盖，交叉进行，防止熟视无睹 自检与外部检查的比对，持续改进流 程 CAPA制定与跟踪的严肃性 自检报告的公司内分享 自检与日常监督的互补
API指南的框架（1）
根据新版GMP正文及API附录，参考ICH Q7A，结合业界重点关注 问题
1 前言 2 质量管理 3 人员 4 厂房与设施 5 设备 6 文件与记录 7 物料管理 8 生产和过程控制 9 原料药和中间体的包装和贴签 10 储存和发运 11 实验室控制 12 验证 13 变更控制 14 不合格品与物料再利用 15 投诉与召回 16 采用传统发酵工艺生产原料药 的特殊要求 17 无菌原料药
API指南的框架（2）

适用于原料药的生产，即通过化学合成、细胞培养或发酵提取、天然资源回 收，或通过以上工艺的结合而得到的原料药，包括无菌原料药和非无菌原料药 结构上与GMP通则较为对应，内容上偏重原料药特点，共性部分可参照其他的 配套指南，如：质量体系、物料和实验室控制、厂房设施设备 委托生产和委托检验的内容，参见质量系统GMP实施指南3.5.4 委托生产与实 验室控制系统GMP实施指南8. 委托检验的管理 原料药代理商/中间商/贸易商/分销商/分装商和再贴签商暂时没有涵盖。 用于临床的原料药，在我国有关注册管理法规中有明确的要求，也没有讨论。 指南中的案例代表了部分最佳实践，反映了业界的一些思考和认识，供企业与 监管机构参考使用，但不应机械地作为执行的标准模板。
胞毒性等 • 厂房用途：单品种，多品种，多用途 • 对产品特性，对工艺的理解
API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备(2)
图纸管理 • GMP重点关注竣工图 • • 指南中以实例的方式展示了图纸管理的良好规范；包括质量与工程，生产 部门的共同责任 特别强调变更后图纸的更新
公用系统： • 洁净区温湿度控制： 产品特性，工艺要求，其他因素（人体舒适度，如B 级区因更衣需要可适当控制温度偏低一点。 节能考虑） • • • • • • 空调运行状态与值班状态 技术夹层的高度与结构应充分考虑维护保养的需要 设计安装时考虑操作，排空，清洗的便利与需要， 特别注意单向阀的使用 监控频率基于风险控制的要求，在线与离线结合。 防尘防爆 根据工艺需要与产品用途选用工艺用水，工艺用水应有标准并定期检测

储存与发运 实验室控制 验证 变更控制 不合格品与物料再利用 投诉与召回 采用传统发酵工艺生产原料 药的特殊要求 无菌原料药

问与答
2010版GMP API指南介绍
指南总揽与概要介绍 分专题重点问题讨论 Q & A

2010版GMP指南总揽与概要介绍
整体撰写的背景、原则和特色 指南的整体框架结构 API指南撰写思路与过程 API指南的框架 指南的问题和不足
API指南重点探讨的问题 – 人员
人员资质与培训 • 资质：学历、培训与实践经验 • 直接主管的责任，质量部的责任，员工本人的责任 • 入职培训 • 上岗培训与上岗批准 • • • • • 转岗培训与上岗批准 培训计划与效果评估：矩阵工具 培训需求的收集：新要求，偏差，审计，投诉，基本GMP 的反复灌输，无菌生产人员的微生物知识等等 培训效果的评估：考核，日常监督检查情况，审计情况 API人员培训和防护的特殊要求

API指南重点探讨的问题 – 前言 起始物料

显著的结构片段 确定的化学结构和特征 可控制量标准 决策树 注册批准 官方认识的不断变化
举例: 他唑巴坦与 6APA
API指南重点探讨的问题 – 质量管理（1)
• 质量体系有效性：确保法规符合性，持续改进，客户关系与现 场检查 参见质量管理体系指南 新版GMP引入 ISO9001:2008和 ICH Q10理念
指南的整体框架结构（2）
3. 结构化设计： 剂型指南内容按“章、节、项”三级结构统一编号，进而从背景介绍、法规要求、 技术要求、实施指导、实例分析及要点备忘六个层面展开 各指南按照统一的、结构化的格式，独立地编写和交叉引用，便于指南本身的质 量控制和持续改进。
API指南撰写思路与过程
15个月，约30万字，8家中外企业的20多位专家，5次集中研讨和20余次电话 研讨会（不完全统计）。 指南的撰写研究，大致可分为下面四个阶段：
2010版GMPAPI指南介绍
王卫兵 2011.10.28
2010版GMP API指南介绍

指南总揽与概要介绍 分专题重点问题讨论

前言 质量管理 人员 厂房与设施 设备 文件与记录 物料管理 生产和过程控制 原料药和中间体的包装与贴签

API指南重点探讨的问题 – 文件与记录（1）
参考质量体系指南
文件管理的生命周期
ISO文件层级架构
API指南重点探讨的问题 – 文件与记录（2）
• • 质量标准：内控标准与注册标准、目标市场原则、辅助物料标准 设备使用日志： 使用、清洁、消毒或灭菌、维修与维护、校准 主要或关键设备 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 核心：可追溯性和正确性 标签管理受控 寄库后发货前再包装，应有包装记录 如果包装印刷在外包装上，可拍照放到批记录中或留包装实物 生产工艺规程：可以使批记录母本，企业自定 批生产记录及批包装记录：关键是原始性 实验室控制记录 ：关键是受控 批生产记录审核：检查清单、审核内容、有关偏差处理、变更相关批次 的放行





指南的问题和不足
时间紧，任务重，绝大多数作者都是利用业余时间，自身水平所限 内容高度、百度文库度和广度参差不齐 专题讨论有局限性，凝练升华不够 技术叙述多，系统科学论述较少 各分册同时起草，交叉引用少，矩阵式设计利用不充分 ……
2010版GMP API指南介绍
指南总揽与概要介绍 分专题重点问题讨论 问与答
设备维护保养与清洁： • • • • • 设备维修与预防性维护保养 CIP与SIP 阶段性生产（campaign based production)与清洗消毒 批间清洗与转产清洗 基于风险的维护实践
校准 • 校准与鉴定的区别： 目的、对象、性质、依据、方式、周期、内容、结论、法律效力均不同 • 校准与日常检查（daily check) • 校准周期应按照风险分析的原则确定 GMP关键仪表 GMP相关仪表 GEP相关仪表 GMP相关仪表校准不合格应按偏差处理
API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备（4）
设备设计、选型、安装、改造和维护中基于风险分析的方法应考虑的因素： • • • • • • • 原料药用途 设备用途 原料药的特征 对工艺的理解 识别出关键工艺步骤及关键工艺参数 潜在的污染 防护级别
URS 的应用：特别关注材质、介质、润滑油。
API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备（5）
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ICH Q10制药质量体系模型图
药物研发
技术转移 研究产品
商业化生产
产品终止
管理职责 监控 CAPA 变更管理系统 管理评审
知识管理 质量风险管理管理
制药质量体系元素 支持工具
API指南重点探讨的问题 – 质量管理(2)
质量目标： • 企业文化与战略定位 • 质量方针 • 质量目标的制定与分解 • SMART原则 目标与指标 • 质量目标的沟通与跟踪 • 质量损失≤100万 产品质量投诉率≤0.5% 产品召回次数 0 …….. • 质量目标举例：一次合格率≤ 99.5% 机构与职责: • • • 明确的组织机构图及汇报关系 确保质量部门独立行使职责 书面的职位描述（JD），结合公司的组 织机构设置，按照GMP要求制定，不 能照搬条款 关键职责需要明确：产品放行，文件审 核与批准，质量相关事项处理的参与和 决定（投诉，变更，偏差，供应商管理 等） 职责的沟通与认可
整体撰写的背景、原则和特色
配合新版GMP实施，参考国外，结合国内，汇聚实际经验，供企业和 监管机构参考
实用性：紧扣新版GMP，针对企业和检查员的使用注重基本要求和问题 指导性：接轨国际，引导方向，结合现状，引导行业达到国际水平 科学性：参考包括US-FDA、EMA、WHO等在内的药监机构、组织协会以 及药企的指导原则、技术标准和文件290余份 可操作性：结合实际，通过实例讨论问题 权威性：15个月，70余家中外药企和药监部门，160余位专家，26次集中 研讨，130余次电话会议，3部产品类及6部公共系统类指南，总计180余万 字 “C”性（Current）：不是固定不变，为制药行业各种声音提供平台，随着 行业的发展和反馈持续改进
指南的整体框架结构（1）
1. 框架： 整套指南目前共有6部，包括3部产品类及3部公共系统指南（见下表， 矩阵式设计：体现GMP基本元素与不同剂型之间相互交叉引用的体系结构，基 于国内外GMP前沿趋势和有效实践的创新，结合新版GMP药品质量管理体系化 概念的同时，保证表述自洽，避免冗余
2. 范围： 仅包括制剂、化学药品和API内容，暂不涉及生物制品和中成药、中药饮片区 别于化学药物或制剂的内容；
API指南重点探讨的问题 – 质量管理(4)
质量风险管理 • 请参见质量管理体系指南 有关章节 • 是一个方法论，是工具， 不是目的 • 在企业的各项活动中应用： 偏差，变更，公用系统的 监控频率，供应商管理， 产品引入，工艺控制的风 险分析，控制策略，CCP的 识别等等 • 基于科学的判断，基于数 据的支持 • 根据对象确定工具运用， 不必求全。 举例：
举例：培训矩阵
API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备(1)
原料药企业对关键步骤、操作和工艺的理解
厂房设施设计、选址、施工: • 建议制定项目URS： 先设计后施工， • • • • 改造项目与新建项目的不同 概念设计、基础设计与详细设计 EHS要求：产品特点，周围环境，市 政规划，潜在污染与防护级别 地质条件，气候条件（温度，湿度， 风向等） 产品用途： 普通非无菌原料药， 用于无菌制剂的非无菌原料药， 无菌原料药 特殊原料药：青霉素类，激素类，细
API指南重点探讨的问题 – 厂房设施与设备（3）
隔离要求： • • • • • 高致敏性原料药生产：专用生产区，专用设备，空气处理系统及工艺设备 高活性或细胞毒性原料药生产： 也应在专用生产区进行，除非经验证能控 制 以上产品生产推荐使用隔离装置，不能采用时，应使用密闭设备并采取有 效防护。 三废处理应特别注意灭活。排风采用净化处理（喷淋+过滤） 指南中用案例说明高致敏性产品转产普通产品的要求