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《2023年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：胰腺癌的诊断、治疗和随访》意见要点陈哲然，辛磊，王洛伟海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433通信作者：王洛伟，********************（ORCID： 0000-0002-6647-786X）摘要：2023年9月欧洲肿瘤内科学会在Amals of Oncology上发表了“2023年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：胰腺癌的诊断、治疗和随访”。
该指南围绕胰腺癌（PC）的流行病学、诊断和治疗等方面提出建议。
该指南指出了PC的高危人群与建议筛查方法，明确了PC的诊断流程和各种影像学、分子生物学检查手段，提出了各型PC适宜的治疗方法。
本文对该指南进行摘译，介绍了指导意见中PC临床诊疗的相关指导，以期为临床实践提供参考依据。
关键词：胰腺肿瘤；诊断；治疗学；诊疗准则；欧洲Key points in pancreatic cancer： ESMO clinical practice guideline for diagnosis， treatment and follow-up （2023）CHEN Zheran，XIN Lei，WANG Luowei.（Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Navy Medical University， Shanghai 200433， China）Corresponding author： WANG Luowei，********************（ORCID： 0000-0002-6647-786X）Abstract：In September 2023，the European Society for Medical Oncology published Pancreatic cancer：ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis， treatment and follow-up in Annals of Oncology. The guideline provides recommendations on the epidemiology， diagnosis， and treatment of pancreatic cancer （PC）. The guideline highlights the high-risk populations of PC and recommended screening methods，clarifies the diagnostic process of PC and various radiological and molecular biology tests，and mentions the appropriate treatment methods for different types of PC. This article makes an excerpt of this guideline and introduces related recommendations for the clinical treatment of PC， in order to provide a reference for clinical practice.Key words：Pancreatic Neoplasms； Diagnosis； Therapeutics； Practice Guideline； Europe2023年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发表了有关胰腺癌（PC）临床评估和管理实践的指南［1］。
胰腺癌二级预防的策略及再思考
王兴鹏
【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》
【年(卷),期】2001(010)001
【摘要】@@为何要提出这一命题?rn 首先，从流行病学角度来看，在过去的20年中，欧美等发达国家胰腺癌的发病率始终徘徊于9～10例/10万人口，居高不降。
日本国在90年代早期9.8例/10万人口。
在我国，如上海市，1963年胰腺癌的年发病率为1.3例/10万人口，1977年为4例/10万人口，1996年上升为9.6例/10万人口，1998年为9.8例/10万人口。
表明我国经济较发达地区胰腺癌的发病率已与西方国家水平持平。
【总页数】4页(P29-32)
【作者】王兴鹏
【作者单位】上海市第一人民医院、
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.胰腺癌微环境治疗策略的进展与思考 [J], 卓萌;焦锋;王理伟
2.胰腺癌二级预防的策略及再思考 [J], 王兴鹏
3.深度思考：十问2010年我国农药工业——对2010年几个关键问题的再思考对2010年几个关键问题的再思考一对2010年几个关键问题的再思考——对2010年几个关键问题的再思考2010年几个关键问题的再思考 [J], 韩永奇
4.《中国肿瘤临床》文章荐读:胰腺癌微环境治疗策略的进展与思考 [J],
5.小剂量阿斯匹林二级预防脑再梗塞215例观察 [J], 徐修森;付军;胡小红;金红;黄於球
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doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0977胰腺炎——癌转化的表观遗传学研究进展岳铭，徐海燕*，张晓飞，王理伟Research Progress in Epigenetics of Pancreatitis-cancer Transformation YUE Ming, XU Haiyan *, ZHANG Xiaofei, WANG Liwei Department of Oncology, State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China (*: Contributed Equally as the First Author)CorrespondingAuthor:WANGLiwei,E-mail:*******************.cn收稿日期：2020-08-18；修回日期：2020-12-18基金项目：上海市青年科技英才扬帆计划（20YF144 6400）；上海市领军人才计划资助项目（075）；上海市临床重点专科资助项目（肿瘤科）；上海交通大学创新团队资助作者单位：200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，癌基因与相关基因国家重点实验室，上海市肿瘤研究所通信作者：王理伟（1964-），男，博士，主任医师，主要从事消化系统肿瘤多学科综合治疗及分子靶向和精准医疗，E-mail: l ******************.cn作者简介：岳铭（1997-），女，博士在读，主要从事胰腺肿瘤的基础和临床研究；徐海燕（1991-），女，博士在读，主要从事胰腺炎——癌转化相关研究（*：并列第一作者）·专家论坛·0 引言胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，五年生存率不足10%，诊断和治疗非常困难。
胰举胰动王理伟教授：ASCO两大研究探索胰腺癌未来新航向在2021年ASCO大会上，晚期胰腺导管腺癌和局部进展期胰腺癌的研究新进展如何？胰腺癌是恶性程度较高的消化道肿瘤之一，起病隐匿、进展迅速[1]。
胰腺癌的早期诊断较为困难，大多数患者确诊时已属晚期，丧失手术机会。
即使患者行手术切除，5年生存率仍低于20%，预后不容乐观[1,2]。
近年来，随着医疗水平的不断提高，胰腺癌治疗领域取得了突飞猛进的发展，针对2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布的两项研究结果，“医学界”邀请上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授进行专业梳理和点评。
ctDNA血浆分析指导晚期胰腺癌临床决策，有助于预测临床预后胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺癌发病率的90%，其治疗效果及预后极差。
外科手术切除是目前唯一有效的治疗方法，但遗憾的是，很多患者发现时已是晚期，仅有20%-30%的患者有手术切除的机会[3]。
因此，肿瘤早期的明确诊断至关重要，然而，目前还没有可靠的筛查工具来识别高危患者。
近年来，DNA形式的血液生物标志物对癌症诊断和治疗方案指导方面显示出巨大的潜力，循环肿瘤DNA（ctDNA）逐渐成为一项新的潜在检测手段，可将PDAC从非恶性疾病中验证出来。
2021年ASCO大会的一项回顾性分析纳入了在妙佑医疗国际诊所治疗的104例PDAC患者，收集了140份样本，在2017年至2020年的常规临床诊疗期间，所有患者均进行了ctDNA分析。
该研究分析了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与ctDNA检测结果的关联[4]。
研究结果显示，PDAC各部位（肝、骨、肺、腹膜）的转移情况与KRAS及TP53等生物标记物存在一定的关联。
图1. 各部位转移发生率与突变存在的关系2种或2种以上的体系突变与较短的PFS和OS相关，这可能意味着有基因突变的PDAC患者预后更差。
图2. PFS、OS与突变存在的关系相比局部晚期疾病，CCND2、SMAD、KRAS和TP53突变更易出现在转移性疾病中。
2011年胰腺癌进展回眸作者：上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心崔玖洁王理伟胰腺导管上皮细胞癌（简称胰腺癌）是一种致死性极高的疾病（发病率/死亡率为1/0.95）。
2011年最新全球肿瘤统计资料显示，其发病率逐年升高，预计2011年将有26.6万例患者死于胰腺癌。
胰腺癌已成为一种严重危害人类健康的疾病，越来越多的学者加入胰腺癌的研究领域，使相关研究取得了重大进展。
本文回顾2011年胰腺癌从基础到临床的研究进展，以期为胰腺癌诊治和进一步研究提供些许思路。
转化性研究随着生物医学研究的不断进步，研究方法和技术的创新，胰腺癌的基础和转化性研究取得重大进展，某些研究成果甚至颠覆了传统观点，为胰腺癌的预防、诊断和治疗提供了新的思路和方法。
早期诊断标志物胰腺癌的发生与发展是遗传和表遗传突变不断积累的过程。
近年来，全基因组测序研究显示从胰腺癌发生至患者死亡须历经约20年, 这颠覆了胰腺癌在早期即发生转移的传统观点，提示医生将拥有一个很宽的时间窗对胰腺癌进行预防、早期诊断和治疗。
故须加强胰腺癌早期诊断标志物的研究。
目前，早期诊断标志物的研究主要包括：①抗体微阵列平台，学者发现血清蛋白中差异表达c-MET与胰腺癌患者的分期及其存活率等密切相关；②微小RNA（miRNA），研究表明miRNA-196a、miRNA-200a和b在胰腺癌患者的血清中高表达，可能成为早期诊断的标志物；③基因标志物，学者发现8个分布于3个染色体区域的单核苷酸多态性（SNP）与胰腺癌的发病风险增高相关；两个SNP 位于染色体13q22.1的非转录区及Kruppel样转录因子KLF5和KLF12之间；KLF5在胰腺癌中过表达，介导非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信号传导通路；④蛋白标志物，学者发现UL结合蛋白2（ULBP2）与糖类抗原-199（CA-199）联合诊断胰腺癌结果最佳；⑤胰液中的标志物，研究显示基质金属蛋白酶9（MMP-9）在胰腺癌患者的胰液中表达上调，提示其可能成为胰腺癌早期诊断的标志物。
王理伟：胰腺癌药物临床研究新思路新策略
一、胰腺癌流行病学与诊疗现况
根据CA: A Cancer Journal of Clinicians杂志报道 2018 年全球胰腺癌新发病例超过45 万，死亡超43 万，以死亡/发病比（mortality to incidence）计算为0.94，位居常见肿瘤第一位；在中国胰腺癌同样是常见肿瘤中死亡率第六位的恶性肿瘤，所带来的疾病负担不容小觑。
纵观过去十余年中美两国的M/I 数据，胰腺癌始终呈现“发病率增高、死亡率高、复发转移率高”的“三高”状态，又由于其隐匿性和高度恶性，表现出“早期诊断率低，手术切除率低，5 年生存率低”的“三低”局面。
尽管手术治疗是目前胰腺癌唯一的治愈手段，但仅有少数患者拥有手术机会，对于绝对部分的局部进展期和晚期胰腺癌患者，全身治疗至关重要。
药物治疗（1）延缓复发时间，延长生存时间（2）带来临床获益，提高生活质量，成为了综合治疗的重要组成部分。
近年来胰腺癌新药临床研究步伐加速，成果颇丰，从1997 年确立吉西他滨为主的化疗方案到2019 年POLO 研究首个基于生物标志物的靶向药物奥拉帕利维持治疗，20 多年的时间里为晚期一二线等、辅助治疗乃至新辅助治疗提供了一系列可选择的方案。
同时从2012 年CSCO 成立胰腺癌专家委员会，旨在促进胰腺癌多学科规范化和个体化治疗，到2019 年《CSCO 胰腺癌诊疗指南Version2》发布，胰腺癌诊疗领域打通了临床研究到规范促进完整线路。
在未来，胰腺癌基础和临床研究继续大力发展，新药研究将为胰腺癌的诊疗带来可期的改变。
二、胰腺癌基础与临床研究概况
近年来，胰腺癌领域的研究风生水起，对比 2013-2018 年高水平研究的发表情况是 1995-2000 的 2-4 倍，同时全球开展的胰腺癌相关临床研究注册数量也呈现出巨大涨幅，其中在中国注册的相关研究已超过 300 项，这些研究主要集中在新药的 I/II 期研究中，其中靶向治疗、免疫治疗等热点也是值得期待的相关临床试验占比超过了20%，
相比传统药物的评价，更多的新药、新方案的研究带来更多的新动力。
胰腺癌的转化研究领域更呈井喷之势，在遗传特征、恶性进展、炎癌转化等多个方面带来了可供转化的机会。
三、胰腺癌临床药物研究新策略
1、现有药物的新组合与应用
2018年12月，新英格兰杂志刊登了可切除胰腺癌术后辅助国际多中心随机3期临床试验 PRODIGE24/CCTG PA.6的最新研究结果，在完全切除的胰腺癌患者中，使用改良FOLFIRINOX方案的辅助化疗比吉西他滨单药的无病生存期（21.6 个月vs 12.8 个月）和总生存期（54.4 个月 vs 35 个月）显著提高，但改良FOLFIRINOX方案的毒性显著高于吉西他滨治疗。
另一项 2019 年APACT研究白蛋白紫杉醇联合吉西他滨辅助化疗的III 期临床研究则在独立评审委员会评价中未达到 DFS 的显著差异终点。
2、抗胰腺癌间质与微环境治疗
胰腺癌组织含有大量致密间质，其中也包括大量的而透明质酸，PEGPH20是一种聚乙二醇化重组人透明质酸酶，能够靶向间质透明质酸，在I、II 期研究中联合吉西他滨对高表达透明质酸患者具有较好的疗效，目前已经开展III 期临床研究。
传统的胰腺癌疗效评估中肿瘤的客观有效率通过肿瘤退缩进行评估，而抗CTGF 人重组抗体pamrevlumab 联合 GA 方案在局部进展期胰腺癌中的研究则提出了新的评估方法：a. 治疗结束时 CA19-9水平降低超过50%；b. 治疗结束时 PET 检查 SUVmax 降低至少30%；c. 根据 RECIST1.1标准达到 PR 或CR；d. 根据NCCN达到可切除或交界可切除。
相较于传统的疗效评估方法，该方式提高了手术切除的可能性，为更多患者符合手术条件创造了更多机会，但仍需要在更大的患者群众进行验证。
3、抗胰腺癌免疫治疗
尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境和低肿瘤突变负荷而被认为对免疫疗法具有抗性，破坏这种免疫抑制网络并促进免疫细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。
现有免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功。
通过诱导或增强肿瘤特异性T细胞应答，包括：增加抗原特异性应答（如通过疫苗接种），改善肿瘤相关抗原的T细胞识别（通过T 细胞受体选择或设计）以及靶向免疫抑制性肿瘤微环境提示胰腺癌免疫治疗依旧存在希望。
在临床研究中，免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒药物可能增加治疗效果，在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂的联合治疗具有潜在作用，CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法，大量的相关临床研究结果值得期待。
4、基于分子分型的精准治疗
随着TCGA 计划的完成和基因组转录组测序技术的发展，基于分子分型的精准治疗在多个癌种中获得了极大的发展，胰腺癌的信号通路也逐渐得以阐明，根据全基因组测序，可将其分为稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型，其中的不稳定型由于其 DNA 损伤修复相关基因突变，使其对铂类治疗更加敏感。
而PARP 抑制剂则针对具有胚系 BRCA基因突变的人群，在含铂方案一线化疗16周（未进展）后维持治疗获益（维持治疗7.4 个月vs 3.8 个月）。
作为第一个在Biomarker-selected 的胰腺癌人群中的 III 期临床研究，POLO 研究在ASCO 会议报道的同时将研究结果同步发表于新英格兰杂志，亦可见其重大研究意义。
作者介绍
王理伟
临床肿瘤学二级教授、主任医师博士生导师、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任、仁济医院MDT专家委员会主任委员、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长、上海医学会肿瘤专科分会副主任委员、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。
主要从事消化系统肿瘤的临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究；2006年入选上海市浦江人才；2012年入选上海市优秀学科带头
人；2017年入选上海领军人才。
主持包括自然基金重大研究计划在内的 5 项国家自然基金项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》副主编、《Cancer Research》《JHO》《肿瘤》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文80余篇，他引1000余次。
