胰腺癌靶向治疗进展共29页

16Alzheimers＇cation and training 2012［EB /OL ］.Available from ：http ：//.au /south-australia /education--training-in-sa.aspx.17Brodaty H ，Cumming A.Dementia services in Australia 〔J 〕．Int J Ger Psych ，2010；25（9）：887-95.18Goode B ，Booth G.Dementia care 〔M 〕.London ：Hodder Education ，2012：50-84.19Nasso J ，Celia L.Dementia care ：inservice training modules for long-term care 〔M 〕.NY ：Thomson Delmar Learning ，2007：265-311.20Bradley S ，De Bellis AM ，Guerin PB ，et al .Ｒe-enacted case scenarios demonstrate person-centred care in dementia for undergraduate health-care students 〔J 〕．Edu Gerontol ：An Int J ，2010；36：1-15.21De Bellis A ，Bradley S ，Wotherspoon A ，et al .Come Into my world-how to Interact with a person who has dementia ：an educational resource for undergraduate healthcare students on person-centred care 〔M 〕.Ade-laide ：Flinders University ，Hyde Park Press ，2009：15-28.22Wang G ，Cheng Q ，Zhang S ，et al .Economic impact of dementia in de-veloping countries ：an evaluation of Alzheimer-type dementia in Shang-hai ，China〔J 〕．J Alzheimer Dis ，2008；15（1）：109-15.23Sousa ＲM ，Ferri CP ，Acosta D ，et al .The contribution of chronic disea-ses to the prevalence of dependence among older people in Latin Ameri-ca ，China and India ：a 10/66dementia research group population-based survey〔J 〕．BMC Geriatrics ，2010；10：53-65.24Wei X ，Zakus D ，Liang H ，et al .The Shanghai case ：a qualitative eval-uation of community health reform in response to the challenge of popu-lation ageing 〔J 〕．Int J Heal Plan Manage ，2005；20（3）：269-86.25Hsueh KH ，Hu J ，Clarke-Ekong S.Acculturation in filial practices a-mong US Chinese caregivers 〔J 〕．Qualita Health Ｒes ，2008；18（6）：775-85.26Department of Health and Ageing.Ageing and aged care in Australia 〔Ｒ〕.Canberra ，2008.27Furlong KE ，Wuest J.Self-care behaviors of spouses caring for signifi-cant others with Alzheimer＇s disease ：the emergence of self-care worthi-ness as a salient condition 〔J 〕．Qualitat Health Ｒes ，2008；18（12）：1662-72．〔2012-11-09收稿2013-07-10修回〕（编辑赵慧玲/张慧)胰腺癌治疗的研究进展丁雷张平（吉林大学第一医院肝胆胰外科，吉林长春130021）〔关键词〕胰腺癌；治疗〔中图分类号〕Ｒ657.5〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2014）08-2298-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2014.08.139通讯作者：张平（1964-），男，教授，主要从事肝胆脾胰肿瘤临床与基础研究。

医药专论世界临床药物WORLD CLINICAL DRUGS V o l.41N O.ll•综述•胰腺癌药物治疗进展沈斐斐，李琦*(上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科，上海200080)摘要：胰腺癌（pancreatic cancer)是消化系统常见恶性肿瘤，恶性程度高、预后差，发病率和死亡率几乎•致。

手术治疗是 胰腺癌惟-较为有效的治疗手段，但即使T-术干预也极易复发，且胰腺癌起病隐匿，早期无典型症状，约80%的患者在初 次诊断时就已处于晚期。

提高胰腺癌患者的临床疗效、改善预后，很大程度h依赖于全身系统性治疗。

本文就胰腺癌目前药 物治疗进展作一综述。

关键词：胰腺癌；化疗；靶向治疗；免疫治疗中图分类号：R735.9 文献标志码：A文章编号：1672-9188(2020)11-0850-05DOI：10.13683/j.wph.2020.11.003Advances in medical treatment of pancreatic cancerSHEN Fei-fei, LI Qi*{Department o f O ncology, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiaotong University School o f M edicine, Shanghai 200080, China)Abstract: Pancreatic cancer is one of the most malignant solid tumor and has poor prognosis. The incidence and mortality rate of pancreatic cancer are almost the same. Surgical treatment is the only way to cure pancreatic cancer. But the relapse rate of pancreatic cancer was high even after the surgery. In addition, 80% of patients lost the chance of surgical treatment when they were first diagnosed. Systemic treatment is important to improve the clinical efficacy and prognosis of patients with pancreatic cancer. This article reviewed the advances in medical treatment of pancreatic cancer.Key words: pancreatic cancer; chemotherapy; targeted therapy; immunotherapy胰腺癌（pancreatic cancer)是消化系统常见恶性肿瘤，亦是目前恶性程度最高的肿瘤之一。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.07.029网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210204.1559.009.h t m l(2021-02-04)胰腺癌干细胞作为胰腺癌治疗靶点的研究进展*刘旭,董勤综述,王震侠,赵建国ә审校(内蒙古医科大学附属医院肝胆胰脾外科,呼和浩特010050)[摘要]胰腺导管腺癌(P D A C)是胰腺癌最常见的类型,其总体生存期为6~12个月,5年生存率低于7%,这主要是由于该肿瘤的早期局部侵袭和转移,以及肿瘤内存在的一种高度可塑性的肿瘤干细胞(C S C s)㊂C S C s是肿瘤内具有干细胞特性的一个小亚群,在P D A C中,占胰腺所有肿瘤细胞的不到1%,但其可使P D A C 产生化疗耐药㊁增强致瘤能力,并且还和肿瘤的发生㊁发展㊁转移有着密切的联系㊂越来越多的证据支持C S C s 作为P D A C诱导细胞的存在,并且正在努力开发针对这些细胞的治疗策略㊂该文总结了目前对胰腺癌干细胞(P C S C)的认识及近年来的研究进展,概述以P C S C为靶点治疗P D A C的研究现状㊂[关键词]肿瘤干细胞;胰腺导管腺癌;靶向治疗[中图法分类号] R657.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)07-1212-05 R e s e a r c h p r o g r e s s e s o f p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s a st h e r a p e u t i c t a r g e t s o f p a n c r e a t i c c a n c e r*L I U X u,D O N G Q i n,WA N G Z h e n x i a,Z HA O J i a n g u oә(A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f I n n e r M o n g o l i a M e d i c a l U n i v e r s i t y,H u h e h o t,I n n e r M o n g o l i a010050,C h i n a)[A b s t r a c t] P a n c r e a t i c d u c t a l a d e n o c a r c i n o m a(P D A C)i s t h e m o s t c o mm o n t y p e o f p a n c r e a t i c c a n c e r, w i t h a n o v e r a l l s u r v i v a l o f6-12m o n t h s a n d a5-y e a r s u r v i v a l r a t e o f l e s s t h a n7%,w h i c h i s m a i n l y d u e t o t h e e a r l y l o c a l i n v a s i o n a n d m e t a s t a s i s o f t h e t u m o r,a n d a k i n d o f h i g h l y p l a s t i c t u m o r s t e m c e l l s(C S C s)e x i s t i n g i n t h e t u m o r.C S C s a r e a s m a l l s u b s e t o f s t e m c e l l s w i t h t u m o r c h a r a c t e r i s t i c s.I n P D A C,t h e y a c c o u n t f o r l e s s t h a n1%o f a l l t u m o r c e l l s i n t h e p a n c r e a s,b u t t h e y c a n m a k e P D A C r e s i s t a n t t o c h e m o t h e r a p y,e n h a n c e t u-m o r i g e n i c i t y,a n d a l s o c l o s e l y r e l a t e d t o t h e o c c u r r e n c e,d e v e l o p m e n t a n d m e t a s t a s i s o f t u m o r s.M o r e a n d m o r e e v i d e n c e s u p p o r t s t h e e x i s t e n c e o f C S C s a s P D A C i n d u c e d c e l l s,a n d t h e e f f o r t s a r e b e i n g m a d e t o d e v e l o p t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s f o r t h e s e c e l l s.T h i s a r t i c l e s u mm a r i z e s t h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g o f p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s(P C S C)a n d t h e r e s e a r c h p r o g r e s s i n r e c e n t y e a r s,a n d a l s o u mm a r i z e s t h e r e s e a r c h s t a t u s q u o o f P C S C a s a t a r g e t i n t h e t r e a t m e n t o f P D A C.[K e y w o r d s]t u m o r s t e m c e l l s;d u c t a l a d e n o c a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s;t a r g e t e d t h e r a p y胰腺导管腺癌(p a n c r e a t i c d u c t a l a d e n o c a r c i n o-m a,P D A C)是胰腺癌(p a n c r e a t i c c a n c e r,P C)最常见的类型,并且P D A C的发病率呈逐年上升趋势,预计到2030年,它将成为癌症相关死亡的第二大原因, P D A C预后非常差,5年生存率低于7%[1]㊂该病的低生存率主要是由于高侵袭性,固有的化疗耐药性,以及缺乏有效的靶向治疗途径㊂大多数P D A C患者确诊时已是晚期,只有不到20%的患者有条件行手术治疗[2],所以,大多数患者必须接受化学药物治疗,但常用的化疗药物延长P D A C患者的生存期的效果并不理想㊂近年来,随着人们对P D A C的认识不断加深,越来越多的证据表明,P D A C的耐药和转移主要受肿瘤干细胞(c a n c e r s t e m c e l l s,C S C s)的影响㊂C S C s不仅在肿瘤的发生㊁发展过程中起着重要作用,在肿瘤的抗药性和转移中也起着至关重要的作用,对P D A C患者而言,C S C s可能是有效的新的治疗靶点㊂本文就近年来国内外对胰腺癌干细胞(p a n c r e a t i c c a n c e r s t e m c e l l s,P C S C)的研究进展进行综述,并分2121重庆医学2021年4月第50卷第7期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560384);内蒙古自治区科技计划项目(2019G G085);内蒙古自然科学基金项目(2019M S08025);内蒙古自治区草原英才创新人才团队项目(D C1900003486)㊂作者简介:刘旭(1995-),在读硕士,主要从事肝胆胰脾外科工作㊂ә通信作者, E-m a i l:d o c t o r1998z j g@163.c o m㊂析和讨论针对P C S C的治疗方案㊂1 C S C s干细胞是一种未分化的细胞,其主要特征是具有无限的增殖能力,使自我更新和分化为不同类型的细胞㊂无限的增殖潜能㊁自我更新和对凋亡的抵抗是癌细胞反映的干细胞特性㊂对于C S C s的来源有一种假设,即肿瘤内部存在一个层次结构,有一个独特的C S C s群维持着癌症进展[3]㊂自从人类第一次在体外分离出C S C s细胞后,C S C s几乎在所有实体肿瘤中被发现,包括P D A C[4]㊂目前C S C s的确切来源尚不清楚,但由于其功能与干细胞相似,许多学者认为其可能来自转化的干细胞或祖细胞,或通过存在于成人组织中的分化细胞的去分化而产生㊂在成人胰腺细胞中,即使是终末分化的细胞也表现出高度的可塑性㊂另外还有一种假说,认为癌细胞的可塑性在C S C s和非C S C s状态之间转换,是癌症维持和发展的原因,同时认为癌细胞的 干细胞性 可能是一种状态,而不是一个实体[5],即非C S C s可补充C S C s池,使P D A C患者体内的肿瘤细胞很难彻底清除,不能得到较好的治疗效果㊂C S C s的典型特征是他们的致瘤能力,虽然C S C s 在肿瘤内的细胞数量有限,但它们会促进肿瘤的生长,具有自我更新和产生异种癌细胞系的潜力㊂C S C s 不仅具有自我更新能力还有多分化能力,还具有缓慢的细胞周期动力学㊁通过药物外排转运体对化疗药物的有效处理㊁增加醛脱氢酶-1活性和改变线粒体的代谢等特点[6]㊂目前,在P D A C中,鉴定P C S C的方法主要有表面标记物检测,成球生长实验,侧群细胞检测㊂识别P C S C的最佳方法之一是在P C中使用流式细胞术检测C D44㊁C D24㊁E S A㊁C D133和c-m e t等细胞表面标记物㊂H E I D T等[4]在2007年首次使用流式细胞术分离出P C S C,认为C D44+C D24+E S A+是P C S C表面标记物,并认为其具有侵袭性和致瘤能力㊂为了更方便地在临床早期识别P C S C,可以通过血液标本进行检测,目前有一种方法可使用微流控平台对循环肿瘤细胞和C S C s进行分离,该平台依旧使用针对P C-S C表面标记物进行分离,可以可靠地分离C S C s,并评估肿瘤的进展,以及进行复发检测[7]㊂2 P C S C的表面标记物缺乏可靠的细胞表面标记物阻碍了P D A C患者的早期诊断,并且越来越多的证据表明,细胞表面标记物与P C的耐药㊁转移相关㊂最常见的鉴别方式是使用流式细胞术分离他们,包括C D24㊁C D44㊁C D133㊁c-m e t㊁乙醛脱氢酶1(a c e t a l d e h y d e d e h y d r o g e n a s e1, A L D H1)等㊂H E I D T等[4]的研究提示C D24+C D44+ E S A+干细胞亚群与自我更新能力及信号通路上调有关,同时他们还增加了肿瘤的生长潜力和侵袭性㊂尽管目前认为C D133+细胞比C D44+和C D24+细胞具有更多的致瘤和转移潜能,但更多的观点认为C D133表达对P D A C患者总生存期无明显影响㊂c-m e t是一种参与肿瘤生长和转移的新标记物㊂笔者发现,A L-D H1在正常和恶性的干细胞中活性明显增加,其可作为不良预后的一个预测指标㊂其他的P C S C表面标记物还有微管调节器D C L K1㊁o c t4㊁E p C AM等㊂但到目前为止并未有P C的100%特异性标记物,加上C S C s的异质性,使得早期检测P C S C变得异常困难㊂然而,P C S C中并不是某一特性标记物单独存在,往往都是几种标记物共表达㊂尤其是C D22㊁C D44㊁E S A三联体阳性在P C中的作用㊂最近的研究表明,其他C S C s标志物如D C L K1和C D133的表达可能与C D24㊁C D44㊁E p C AM阳性有关,这一观察结果表明P C中大多数C S C s标志物之间存在着较强的相关性[8]㊂此外,S K O D A等[9]发现,在生存期最短的患者肿瘤来源的细胞系中,C D24+C D44+E p C AM+ C D133+细胞比例最高㊂这些研究表明在P C中, C S C s表面标记物之间存在着广泛复杂的相关作用和关系,并且他们的相互作用可能会对P D A C的发展和治疗产生较大影响㊂3 P C S C的信号通路已有研究表明,多种信号通路参与P C S C的进展,对这些信号通路的进一步了解有助于设计和开发新的治疗靶点㊂3.1 W n t/β-c a t e n i n信号通路W n t/β-c a t e n i n信号通路参与许多组织和器官的体细胞和干细胞的维持,并通过调节细胞周期进程㊁凋亡㊁E MT㊁血管生成㊁干性㊁肿瘤免疫微环境等参与P C的发生,并且W n t失调已显示出引起P C的耐药性[10]㊂以W n t/β-c a t e n i n信号通路为靶点可以增强P D A C化疗药物的敏感性,并且有研究表明,天然化合物桦木酸苷可能通过抑制β-c a t e n i n蛋白的表达,从而影响肿瘤的生长[11]㊂3.2 H e d g e h o g(HH)信号通路HH信号通路在胚胎发育和成体组织的维持中起着至关重要的作用㊂它的失调与肿瘤的发生密切相关,在70%的P D A C中发现了它的过度表达[12],在P D A C中它能促进肿瘤的生长和转移[13]㊂有趣的是,健康胰腺中不存在HH配体的过度表达,但从胰腺腺管内上皮瘤到浸润性腺癌,这种表达显著增加[12]㊂最近的研究表明,天然化合物雷公藤内酯醇和绿磷脂二酮哌嗪-N T1721通过抑制HH信号抑制P C细胞增殖,和吉西他滨等化疗药物联合使用可增加P D A C患者药物敏感性,延长生存期[14-15]㊂3.3 N o t c h信号通路3121重庆医学2021年4月第50卷第7期N o t c h信号通路在多细胞的增殖㊁干细胞维持㊁细胞调控㊁分化和内环境稳定中发挥重要作用,并参与血管生成[16]㊂C U I等[17]的研究表明,长链非编码R N A-S N H G1通过激活P C的N o t c h-1信号通路促进P C细胞的生长和转移㊂N o t c h信号通路也有助于E MT的调节,利用s i R N A抑制N o t c h信号传导部分逆转E MT表型,这表明N o t c h通路参与P C S C的自我更新和E MT过程㊂3.4 P I3K/A K T/m T O R信号通路P I3K/A K T/m T O R信号通路是癌症的主要调节因子,在肿瘤的发生过程中,他在生长㊁增殖㊁运动㊁存活和血管生成中起着重要作用㊂最近的一项研究结果表明,m T O R抑制剂雷帕霉素联合顺铂可抑制P C 细胞P I3K㊁A K T㊁磷酸m T O R的表达,导致细胞凋亡率明显升高,从而增加化疗敏感性[18]㊂但一项使用吉西他滨和雷帕霉素联合治疗P C局部晚期和转移性晚期患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,这种联合治疗的结果是可行的,不良反应可控,但没有显示出任何显著的临床疗效[19]㊂在P C S C的调控中,除了上面已经阐述的几种信号通路外,还有H I P P O㊁J A K-S T A T㊁MA P K-E R K㊁F O X M1㊁I L-8/C X C R1等信号通路也都参与了P C S C 活性的调节㊂天然化合物在阻断P C S C的上述信号通路上均显示出比较好的效果,并且已获得较多实验证实,但其具体临床效果及临床意义并不是很明确,需要更多的临床试验进行证明㊂4 P C S C参与的化学耐药性及针对P C S C为靶点的治疗目前P D A C的理想治疗标准是先行手术后辅助化疗,但由于缺乏早期检测和筛查方法,对化疗的耐药及转移,导致P D A C患者整体治疗效果比较差㊂其中化疗耐药是肿瘤治疗成功的主要障碍㊂许多药物不能消除P D A C,是肿瘤复发和转移的主要原因㊂C S C s的未分裂状态G0期可保护他们免受化学药物的细胞毒性,并代表治疗后期肿瘤复发的生物学基础[20]㊂C S C s介导的化疗药物的耐药机制还不清楚,很可能是由A T P结合盒(A B C)药物转运蛋白,解毒酶,D N A修复能力和抗凋亡蛋白过表达介导的耐药性㊂并且,C S C s在逃避免疫检测和免疫消除方面具有优势,有证据表明C S C s表达低水平的T细胞激活共刺激分子和高水平的T细胞抑制分子,包括P D-L1[21]㊂此外,即使C S C s与肿瘤转移的确切关系尚不清楚,但肿瘤仍具有转移能力,这可能是继发于C S C s 与癌细胞E MT之间的密切关系,这是由于存在共同的信号通路,如W n t/β-c a t e n i n和N o t c h信号通路㊂除了上述的细胞表面标记物和信号通路参与P C S C发生㊁发展,研究人员还发现,C S C s中的多个生物活性过程可以通过m i R N A s来调控,m i R N A s是一种内源性非编码R N A,它能通过影响多种细胞和分子途径和靶点发挥其调节作用,如血管生成㊁生长㊁分化㊁转移㊁稳态等[22]㊂m i R N A-21与吉西他滨耐药有关,还有其他与P C S C相关的m i R N A,如m i R-221㊁m i R-19㊁m i R-155等,被证明可促进肿瘤生长㊁转移和侵袭㊂因此,抑制这些m i R N A功能可以提高化疗效果㊂然而,m i R-30b的上调会抑制E MT过程,特别是在C D24+C D44+E p C AM+患者,可以对P D A C患者进行治疗[23]㊂这说明不同的m i R N A对P C S C分别起不同的作用,并且都将参与到P C S C的调节中,故对m i R N A的研究将有助于清除P C S C,提高P D A C 患者的生存期㊂上述信号通路中已讲到,某些天然化合物也可能有助于P C S C的根除,并通过多种信号通路途径治疗P D A C患者㊂姜黄素和表儿茶素没食子酸酯(E G C G)通过下调S T A T3信号抑制C D44+干细胞中被证明有效,而E G C G在人P C裸鼠体内的研究表明,E G C G 通过调节F O X O3转录因子和诱导细胞凋亡而抑制生长[24]㊂还有槲皮素和白藜芦醇,他们都通过抑制E MT过程来影响P C S C,HO C A等[25]的研究证实了这一点,并且还认为槲皮素对P C S C的E MT的阻止作用大于白藜芦醇,比白藜芦醇更能有效地抑制肿瘤转移㊂同时,一些非癌症相关药物对不同的人C S C s显示出抗癌作用,他们通过抑制一些重要的P C S C通路,对P D A C患者起到辅助治疗的作用㊂其中抗生素类药物最为繁多㊂盐霉素已被证实通过靶向C D133+途径可以有效地杀灭C S C s;G r a m i c i d i n是一种离子载体抗生素,通过调节巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用而发挥作用,并且发现它可以通过下调C D47,发挥对P C S C的抑制作用[26];还包括其他的抗生素,如阿奇霉素㊁替加环素㊁氯霉素等都相继被证实可对P C S C 有影响㊂二甲双胍通过抑制C S C s利用的线粒体氧化代谢途径和m T O R途径,减少P C S C的数量,靶向治疗P D A C患者;他汀类药物不仅能降低胆固醇,还能抑制癌细胞的生长㊁蛋白质合成和细胞周期进程,从而降低P C S C的生存能力;阿司匹林使C S C s对吉西他滨敏感,已被证明可以阻止P D A C进展,并有助于防止复发[27]㊂目前越来越多的非癌相关药物被发现可以靶向针对P C S C进行治疗,抑制P D A C的进展㊁耐药㊁复发和转移,但其对正常细胞的影响及具体临床疗效尚不明确,需要更多的临床试验去证明㊂为了提高化疗药物的生物利用度,纳米颗粒(n a n o p a r t i c l e s,N P s)被开发用于靶向C S C s,降低细胞毒性,提高治疗效果[28]㊂有研究表明,金纳米颗粒可以增强肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性,并且逆转4121重庆医学2021年4月第50卷第7期P C细胞的E MT过程,从而降低P C细胞的致瘤性,抑制P C S C生长,抑制肿瘤转移的潜在信号通路[29]㊂姜黄素纳米颗粒显示出比较大的生物利用度,在大鼠模型中,与传统姜黄素相比,吉西他滨的血液浓度-时间曲线下的面积增加了40倍以上,在人体试验中增加了27倍[30]㊂利用N P s靶向C S C s,进行治疗P D A C不断被重视,并且取得了越来越多的研究成果㊂虽然N P s可以辅助各种靶向药物治疗P D A C,但目前N P s仍存在载药量低㊁效率低的问题,已知的N P s负载双药模式可以暂时解决这一问题,但其仍存在双药选择和配比问题,所以需要进一步开发更加有效的以P C S C为靶点的药物递送的N P s去彻底解决这一问题㊂5小结目前,大多数针对P D A C的药物因为耐药而不能很好地清除肿瘤细胞,导致患者预后不良,急需寻找新的靶向药物㊂现在发现P C S C在P D A C发生㊁发展中的作用越来越大,它们是P D A C患者手术和化疗后复发的原因之一㊂C S C s通过有限数量的关键途径发挥作用,但这些细胞维持和操纵肿瘤环境的详细机制尚不清楚㊂笔者认为,以P C S C的表面标记物和关键信号通路为靶点进行治疗是延长P D A C患者术后生存期的关键,但以P C S C为靶点进行治疗的同时,药物对人体正常干细胞产生的影响不可忽视,因为P C-S C与正常干细胞有相似的特征,如果能找到特异性的靶向药物或找到完美的N P s去精准递送化疗药物,那么这将成为治疗P D A C患者的一个突破,但以上假设依赖于能够精准识别P C S C,这就需要更多的实验去探索P C S C完美的细胞表面标记物,以及更多的临床实验去证明相关靶向药物的有效性,以提高P D A C 患者早期诊断和总体治疗效果㊂参考文献[1]R A H I B L,S M I T H B D,A I Z E N B E R G R,e t a l.P r o j e c t i n g c a n c e r i n c i d e n c e a n d d e a t h s t o2030: t h e u n e x p e c t e d b u r d e n o f t h y r o i d,l i v e r,a n dp a n c r e a s c a n c e r s i n t h e U n i t e d S t a t e s[J].C a n c-e r R e s,2014,74(11):2913-2921.[2]R O D R I G U E Z A Z N A R E,W I E S MU L L E R L,S A I N Z B,e t a l.E MT a n d s t e m n e s s-k e y p l a y-e r s i n p a n c r e 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癌症治疗中的靶向治疗进展靶向治疗是癌症治疗中的一个重要领域，近年来取得了显著的进展。

通过针对癌症特定的分子、信号通路或细胞靶点进行干预，靶向治疗可以有效抑制癌细胞的生长和扩散，提高患者的生存率和生活质量。

在本文中，我将介绍目前在癌症治疗中取得的一些令人鼓舞的靶向治疗进展。

一、免疫检查点抑制剂：开启自身免疫力免疫检查点抑制剂作为一类新型的靶向药物，在多种恶性肿瘤治疗中已经显示出了巨大潜力。

该类药物通过解除体内免疫系统对癌细胞的压制作用，使得机体能够更好地识别和攻击肿瘤细胞。

例如，PD-L1和CTLA-4等信号通路是T细胞功能受损与肿瘤逃逸机制中起到重要作用的因子。

利用免疫检查点抑制剂可以刺激机体免疫系统认识肿瘤并发挥杀伤作用。

目前，免疫检查点抑制剂已经成功应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗，并取得了显著的效果。

二、靶向药物与化疗联合治疗：增强治疗效果靶向药物与化疗联合治疗是当前癌症治疗中的一个重要策略。

由于癌细胞在发展过程中可能会出现多个突变，部分突变可以引起肿瘤对某些特定信号通路的异常依赖。

针对这些特定信号通路进行靶向干预可以有效抑制肿瘤生长和扩散。

然而，单一靶向药物可能存在耐药问题，因此将靶向药物与化学治疗药物联合使用可以增强治疗效果。

例如，在结直肠癌中，将KRAS基因突变阳性患者进行RAS靶向综合治疗后，通过减少不必要的化学药物使用可以达到更好的生存率和无复发时间。

三、液体活检：精确监测疾病进展液体活检是一种通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）来监测肿瘤进展和治疗反应的非侵入性方法。

相较于传统组织活检，液体活检具有简单、无创伤等优势。

它可以提供实时和连续的生物标志物信息，帮助医生更好地了解患者的治疗效果和癌症发展动态。

通过分析ctDNA或CTC中特定基因突变、拷贝数变异等变化，液体活检可以准确预测靶向治疗敏感性和耐药性，并指导临床决策。

四、CAR-T细胞免疫治疗：个体化治疗方案CAR-T细胞免疫治疗是一种利用工程改造的T细胞来主动攻击癌细胞的创新治疗方法。

2024年肿瘤靶向药市场发展现状引言在过去的几十年里，肿瘤靶向药已成为癌症治疗领域的重要研究和发展方向。

与传统的化疗药物相比，肿瘤靶向药更具选择性和针对性，能够通过干扰癌细胞的特定分子靶点来抑制肿瘤生长和扩散。

随着科学技术的不断进步，肿瘤靶向药市场呈现出快速增长的趋势。

本文将探讨当前肿瘤靶向药市场的发展现状。

市场规模肿瘤靶向药市场在过去几年里保持着稳定增长的态势。

根据市场研究公司的数据，在2019年，全球肿瘤靶向药市场规模达到了X亿美元，预计到2025年将达到X亿美元。

主要驱动这一市场增长的因素包括肿瘤发病率的上升、治疗效果的改善以及患者对个体化治疗的需求增加。

市场动态创新药物的研发与上市近年来，许多新型肿瘤靶向药物相继研发并上市。

其中，一些创新药物具有更好的疗效和副作用更轻的特点，受到了市场的高度关注。

例如，PD-1/PD-L1抑制剂和PARP抑制剂等药物在某些肿瘤类型的治疗中取得了显著的效果。

随着新药物不断涌现，肿瘤靶向药市场的竞争也将进一步激烈化。

市场地域分布目前，肿瘤靶向药市场在全球范围内呈现出不均衡的发展态势。

北美地区是最大的市场，占据了全球总销售额的约X%。

欧洲地区紧随其后，亚太地区也开始崭露头角。

随着亚太地区癌症发病率的增加，该地区肿瘤靶向药市场的增长潜力逐渐被发掘。

市场竞争格局肿瘤靶向药市场竞争激烈，主要公司通过不断的研发和收购来扩大自己的市场份额。

目前，全球市场上的领先企业包括罗氏、默克、诺华和辉瑞等。

然而，新药物的涌现也给市场格局带来了一定的不确定性，其可能改变现有公司的市场地位。

市场挑战与机遇价格压力肿瘤靶向药的价格通常较高，这给患者和医疗保健系统带来了负担。

许多国家和地区针对高价药物采取了限价等措施，以降低患者的经济负担。

在这种背景下，降低药物价格成为企业需要面对的重要挑战。

个体化治疗的发展随着精准医疗的发展，肿瘤靶向药的个体化治疗将成为未来的发展方向。

通过基因检测等手段，医生可以根据患者的个体特征来选择最适合的靶向药物。

胰腺癌治疗最新进展“2016年1月21-23，在美国旧金山举行了2016胃肠道研讨会，对此，Michael J. Pishvaian博士在The Ruesch Center发表了一篇评论性文章。

”晚期胰腺癌患者中位生存期显著改善尽管胰腺癌仍是一种致死性疾病，随着新疗法的不断发展，患者的治疗效果稳步提升。

以FOLFIRINOX联合疗法和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane®)+吉西他滨(Gemzar®) (nab/gem) 的一线疗法，和近几年提出的5-FU+伊力替康脂质体(Onivyde™)为二线的各种疗法提高了患者的总生存期。

实际上，这些联合疗法已经提高患者中位生存期到一年以上，这在以前是无法想象的。

研究人员也有机会以这些行之有效的方案为基础，来研究新型联合疗法，这种临床研究的势头在2016胃肠道研讨会(GICS) 中已很明显的表现出。

在这些研究中，最新的是nab/gem+聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20) vs 单独nab/gem 二期随机试验，该研究由西雅图Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Sunil Hingorani博士带头，证实了高表达透明质酸（HA）的肿瘤预后较差。

研究人员推测通过nab/gem与PEGPH20联合给药下调HA，或可在HA高的胰腺癌患者中取得良好效果。

2015年7月的二期试验显示，该联合方案患者耐受良好并且在HA高的肿瘤患者中可延长无进展生存期。

Hingorani博士在GICS发表的数据显示，HA高表达肿瘤患者的中位无进展生存期为9.2月。

这个令人振奋的结果激起了研究人员对HA高的肿瘤患者nab/gem+/- PEGPH20三期试验，并且这项实验将于今春启动。

但另一项研究则显示，Evofosfamide联合吉西他滨的效果并不优于单独使用吉西他滨，并且列出了其他吉西他滨联合新药失败的列表。

肿瘤干细胞和免疫疗法为治疗肿瘤带来新方法肿瘤干细胞靶向途径是一种极具创新的治疗方案选择。

靶向药物治疗晚期胰腺癌的Meta分析李新燕;李维辰;秦明银;王丽萍【摘要】Objective To assess whether targeted agents added to gemcitabine has benefit for advanced pancreatic cancer.Methods By searching CNKI, PubMed, Cochrane Library and EMBASE databases, data were retrieved from phase Ⅲ clinical randomized controlled trials to compare the efficacy and safety between targeted therapy plus gemcitabine and gemcitabine alone for advanced pancreatic cancer.The primary endpoints included overall survival (OS), progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), clinical benefit rate (CBR), and toxicity rate.Results Thirteen randomized controlled trials involving a total of 6 664 patients were selected for meta-analysis.In the pooled analysis, no statistical difference was found on OS (HR=0.984,95%CI=0.930-1.041,P=0.567), PFS (HR=0.955,95%CI=0.898-1.015,P=0.137) and ORR (OR=1.188,95%CI=0.978-1.442,P=0.082) for targeted agents plus gemcitabine compared with gemcitabine alone.Targeted agents demonstrated a significant increase on CBR (OR=1.249,95%CI=1.039-1.501,P=0.018).The side reactions of medicine, such as grade 3-4 neutropenia, diarrhoea and rash were significantly increased in targeted agents.Conclusion Based on the outcomes of this analysis, addition of targeted agents can not improve OS and PFS of patients.%目的评价靶向药物与吉西他滨联合用药治疗晚期胰腺癌患者的临床效果和安全性.方法检索中国期刊全文数据库、PubMed、Cochrane 图书馆和EMBASE数据库,所选的文献为Ⅲ期随机对照临床试验,关于靶向药物联合吉西他滨的化疗与吉西他滨单用的化疗做有效性和安全性的对比.提取纳入文献的总生存期、无进展生存期、客观缓解率、临床获益率和毒性反应率等资料.对入选研究做Meta分析,并且根据不同的靶向作用机制进行亚组分析查看研究的异质性.文章通过漏斗图和Egger检测法评价偏倚性.结果研究纳入了13篇文献,共6 664例受试者.在Meta分析中,两组总生存期(HR=0.984, 95%CI=0.930~1.041,P=0.567)、无进展生存期(HR=0.955,95%CI=0.898~1.015,P=0.137)和客观缓解率(OR=1.188,95%CI=0.978~1.442,P=0.082)差异未见有统计学意义.联合化疗组提高临床获益率(OR=1.249,95%CI=1.039~1.501,P=0.018).联合化疗组增加了胰腺癌患者3~4级嗜中性白细胞减少症、腹泻和皮疹的不良反应.结论晚期胰腺癌患者接受靶向药物和吉西他滨联合化疗与吉西他滨单用相比,不能提高患者的总生存期和无进展生存期,需要进一步研究靶向药物对晚期胰腺癌的作用.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2017(032)005【总页数】5页(P444-448)【关键词】胰腺肿瘤;免疫毒素类;抗肿瘤联合化疗方案;Meta分析【作者】李新燕;李维辰;秦明银;王丽萍【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院上海市普陀区中心医院药学部,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院上海市普陀区中心医院药学部,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院上海市普陀区中心医院药学部,上海200062;上海中医药大学附属普陀医院上海市普陀区中心医院药学部,上海200062【正文语种】中文【中图分类】R735.9·荟萃分析·胰腺癌是世界上第4位致死的癌症[1]。

不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展
胡润;李俊蒽;姚沛;桂仁捷;段华新
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2024(40)2
【摘要】胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率正逐年上升,大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。

尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期,但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。

随着精准医疗时代的来临,分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一,但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境,针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果,因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。

本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展,为胰腺癌患者提供新的治疗策略。

【总页数】7页(P426-432)
【作者】胡润;李俊蒽;姚沛;桂仁捷;段华新
【作者单位】湖南师范大学附属第一医院
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
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