中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(课堂PPT)

•指南与共识•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2017.11.004执笔者:150086哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科(李强),Email:qiangli26@通信作者:430022武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科(陈璐璐),Email:cheria_chen@中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2017年修订版)中华医学会内分泌学分会脂代谢学组 一㊁前言2型糖尿病(T2DM)患者合并血脂异常,可进一步增加大血管和微血管并发症的风险[1]㊂为了进一步做好T2DM 患者的血脂管理工作,中华医学会内分泌学分会曾于2011年颁布了‘中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识“[2]㊂近年来,一系列新研究结果的发表㊁新指南的颁布,促使了血脂异常管理理念进一步发展㊂为了进一步优化我国T2DM 患者的血脂管理,为临床医生提供更为科学合理的诊疗建议,中华医学会内分泌学分会根据中国患者的疾病特点,参考国内外新的循证证据和指南,对2011年版的‘中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识“进行修订,以更好地规范我国T2DM 患者的血脂管理,预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生㊂相较于2011版‘专家共识“,本共识中我们对下列内容进行了更新:(1)血脂异常特点及流行病学中补充了中国血脂研究的数据㊂(2)对于国外指南建议非空腹血脂监测,本共识未做推荐㊂(3)ASCVD 危险度评估和治疗目标中更新危险因素㊂(4)对T2DM 患者的血脂管理的流程图进行合并,更简单明了,易于操作㊂(5)基于疗效㊁耐受性及治疗费用的考虑,中国证据显示中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM 合并血脂异常患者㊂(6)经过中等强度的他汀类药物治疗后非高密度脂蛋白胆固醇(non⁃HDL⁃C)仍不达标者,特别是三酰甘油(TG)≥2.3mmol /L,可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物,如非诺贝特或苯扎贝特,或高纯度鱼油㊂(7)胆固醇吸收抑制剂依折麦布和人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL⁃C)不能达标时的联合用药㊂(8)对于T2DM 患者特殊情况下的血脂管理,如合并肝病或肝功能异常㊁合并慢性肾脏病(CKD)㊁老年T2DM 时的处理进行了更新㊂(9)评价了长期服用他汀类药物对血糖影响和增加新发糖尿病风险的获益和风险㊂(10)本共识增加T2DM 患者常用药物对血脂的影响㊂为了便于读者了解某一项诊疗措施的价值和证据等级,本共识制订了分级体系(附表1)[3],用来阐明和编纂各项建议的证据㊂二㊁T2DM 患者的血脂异常特点及流行病学推荐1:T2DM 患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见,其特征性的血脂谱包括:(1)空腹和餐后TG 水平升高,即使在空腹血糖和TG 水平控制正常后往往还存在餐后高TG 血症;(2)HDL⁃C 水平降低;(3)血清总胆固醇(TC)水平和LDL⁃C 正常或轻度升高,且LDL⁃C 发生质变,小而致密的LDL⁃C 水平升高;(4)富含TG 脂蛋白的载脂蛋白(apo)B⁃100和apoB⁃48水平升高,apo⁃CIII 水平升高,apo⁃CII /apo⁃CIII 以及apo⁃CIII /apo⁃E 的比值升高㊂推荐2:中国T2DM 患者合并血脂异常的比例高,治疗率㊁达标率低,临床上应加强对T2DM 患者的血脂管理㊂T2DM 是危害人类健康的主要疾病之一,是ASCVD 的独立危险因素[4]㊂T2DM 患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者,是T2DM 患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素[5]㊂英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示,血脂异常是T2DM 患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素[6]㊂T2DM 患者的脂代谢异常与胰岛素抵抗和腹型肥胖等代谢综合因素有关[7⁃8]㊂导致患者血脂异常的主要原因是由于胰岛素作用不足㊁胰岛素抵抗等所致的极低密度脂蛋白(VLDL)㊁TG 的产生过多和清除缺陷[9⁃10]㊂T2DM 患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见,其特征性的血脂谱包括:空腹和餐后TG 水平升高,即使在空腹血糖和TG 水平控制正常后往往还存在餐后高TG 血症;HDL⁃C 水平降低;血清TC 水平和LDL⁃C 正常或轻度升高,且LDL⁃C 发生质变,小而致密的LDL⁃C 水平升高[11]㊂富含TG 脂蛋白(triglyceride⁃㊃529㊃中华内分泌代谢杂志2017年11月第33卷第11期　Chin J Endocrinol Metab,November 2017,Vol.33,No.11rich lipoprotein)的apoB⁃100和apoB⁃48水平升高,apo⁃CIII水平升高,apo⁃CII/apo⁃CIII以及apo⁃CIII/apo⁃E 的比值升高[12]㊂中国人群血脂控制现状不容乐观,据研究显示,我国人群血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平增高,如无有效的干预措施,在不久的将来,动脉硬化性心血管疾病的患病率将飞速增长[13]㊂CCMR⁃3B研究对全国104家医院的25817例中国T2DM门诊患者进行了调查[1],结果发现42%的T2DM患者合并血脂异常,其中仅有55%的患者接受了调脂治疗㊂此外,该研究中TC<4.5mmol/L㊁TG<1.5mmol/L㊁LDL⁃C<2.6 mmol/L和HDL⁃C>1.04mmol/L的患者比例分别为36.1%㊁46.6%㊁42.9%和71.9%,四项指标均达标的患者比例仅为12%㊂CCMR⁃3B研究真实地反映了当前我国T2DM患者血脂异常患病及控制情况,并提示临床上应加强对T2DM患者的血脂管理㊂三㊁T2DM患者血脂检测时机及监测频率推荐3:在确诊T2DM的同时均应检测患者的空腹血脂谱(包括TG㊁TC㊁HDL⁃C和LDL⁃C)(推荐;E级证据)㊂推荐4:对于血脂位于正常范围内的患者,如果无其他心血管风险,在T2DM治疗过程中每年至少要进行1次血脂谱的检测;如果伴有多重心血管风险因素,则在诊断T2DM后每3个月监测血脂谱1次㊂对于合并血脂谱异常的T2DM患者,则在起始生活方式干预和药物治疗,以及药物剂量调整期间每1~3个月监测1次血脂谱,此后则建议每3~12个月监测1次血脂谱㊂由于血脂异常通常没有明显症状,往往通过体检或发生了心脑血管事件后才得以发现,因而及早发现T2DM患者合并血脂异常,并给予早期干预,可防治动脉粥样硬化㊁减少心脑血管事件㊁降低死亡率[14]㊂为了及早发现T2DM患者的血脂异常,在确诊T2DM的同时均应检测患者的空腹血脂谱(包括TG㊁TC㊁HDL⁃C和LDL⁃C)[15](推荐;E级证据),根据基线血脂水平以制定相应的监测策略(图1):对于血脂位于正常范围内的患者,如果无其他心血管风险,在T2DM治疗过程中每年至少要进行1次血脂谱的检测;如果伴有多重心血管风险因素(男性≥40岁或绝经期后女性㊁吸烟㊁肥胖和早发缺血性心血管病家族史等),则在诊断T2DM后每3个月监测血脂谱1次㊂对于合并血脂谱异常的T2DM患者,则在起始生活方式干预和药物治疗,以及药物剂量调整期间每4~12周监测1次血脂谱,此后则建议每3~12个月监测1次血脂谱[16]㊂鉴于有关血脂控制目标和心血管风险分层㊁血脂治疗等研究数据均基本来自于空腹血脂监测,目前亦缺乏非空腹血脂监测的中国人群的研究数据,因此目前暂不宜在我国临床工作中推广非空腹血脂监测,仍应继续采用空腹血脂监测㊂建议采取以下措施可提高标本采集的质量:(1)受试者准备:采集标本前受试者处于稳定代谢状态,至少2周内保持非高脂饮食习惯和稳定体重㊂(2)采集标本前受试者24小时内不进行剧烈身体活动㊁避免情绪紧张㊁饮酒㊁饮咖啡等㊂(3)采集标本前受试者禁食约12小时㊂(4)除特殊情况外,受试者可取坐位或半卧位接受采血,采血前至少休息5min㊂(5)静脉穿刺时止血带使用不超过1min㊂(6)血液标本保持密封,避免震荡,及时送检㊂四㊁T2DM患者的ASCVD危险度评估和治疗目标推荐5:T2DM患者ASCVD高危人群调脂的主要目标为LDL⁃C<2.6mmol/L,次要目标Non⁃HDL⁃C< 3.4mmol/L,其他目标TG<1.7mmol/L㊂推荐6:T2DM患者ASCVD极高危人群调脂的主要目标为LDL⁃C<1.8mmol/L,次要目标Non⁃HDL⁃C< 2.6mmol/L,其他目标TG<1.7mmol/L㊂基于ASCVD危险程度的分层管理策略是当前血脂管理的总体趋势,因此,全面评估ASCVD危险度是T2DM患者进行血脂管理的前提㊂在确诊T2DM后,应对患者的血脂水平㊁所具有的心血管危险因素及临 确诊糖尿病同时检测其血脂水平 血脂谱正常患者 无其他心血管风险 检测血脂谱　1次/年 伴多重心血管风险因素 检测血脂谱 1次/3个月 血脂谱异常患者 生活方式干预±调脂药物治疗 起始治疗和剂量调整时每4⁃12周检测1次血脂谱,此后3⁃12个月检测1次血脂谱 注:T2DM:2型糖尿病图1　T2DM患者血脂检测时机及监测频率㊃629㊃中华内分泌代谢杂志2017年11月第33卷第11期　Chin J Endocrinol Metab,November2017,Vol.33,No.11床疾患等进行综合评估,并根据评估结果制定相应的血脂管理目标和治疗措施(推荐;C级证据)㊂值得关注的是,虽然T2DM患者的血脂谱特征是LDL⁃C正常或轻度升高,但小而致密的LDL颗粒数量增加㊂事实上,小而密LDL颗粒更容易被氧化形成过氧化脂质,易通过非受体通路摄取,被单核⁃巨噬细胞的清道夫受体识别㊁吞噬,形成泡沫细胞,促进ASCVD的发生,具有很强的致ASCVD作用[17]㊂UKPDS研究结果也显示[6],LDL⁃C是T2DM患者发生冠心病和心肌梗死的首要预测因素,LDL⁃C每上升1mmol/L,冠脉事件发生率增加57%㊂胆固醇治疗试验(CTT)协作组的meta分析结果也显示,LDL⁃C每降低1.0mmol/L分别显著下降主要血管事件㊁血管性死亡和缺血性卒中事件风险达21%㊁13%和21%㊂由此证明,T2DM患者降低LDL⁃C心血管获益确切㊂低HDL⁃C水平往往与TG水平升高相关,也是T2DM患者常见的血脂异常㊂而靶向升高HDL⁃C治疗药物的循证证据远远不如他汀类药物充分[3]㊂因此,当前各糖尿病指南中虽然建议T2DM患者需全面控制血脂,但LDL⁃C仍是首要的降脂治疗目标(表1)[3,15]㊂五㊁T2DM合并血脂异常患者的血脂管理(一)T2DM患者的血脂管理流程推荐7:所有T2DM合并血脂异常患者均应进行生活方式干预,在此基础上血脂仍未达标者接受中等强度的他汀类药物治疗㊂若他汀类药物不耐受,则换用另一种他汀类药物㊁减低他汀剂量或给药频次㊁或小剂量他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂㊂若LDL⁃C未达到预期目标,则进一步强化调整生活方式,并中等强度他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂㊂若他汀治疗前TG>5.6 mmol/L,服用降TG药物(如贝特类或高纯度鱼油),以减少发生急性胰腺炎的风险;若他汀治疗后TG≥2.3mmol/L,可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类或高纯度鱼油㊂T2DM患者的血脂管理需基于其血脂异常情况及心血管危险程度,确定个体化的治疗目标及措施(图2)㊂(二)生活方式干预表1　T2DM患者的ASCVD风险分层及血脂管理目标[15,17]心血管风险程度临床疾患和(或)危险因素主要目标(mmol/L)次要目标(mmol/L)其他目标(mmol/L)高危　T2DM合并血脂异常LDL⁃C<2.6non⁃HDL⁃C<3.4TG<1.7极高危T2DM合并血脂异常,并具有以下一种情况:LDL⁃C<1.8non⁃HDL⁃C<2.6　≥1项其他危险因素a　ASCVD 注:T2DM:2型糖尿病;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL⁃C:低密度脂蛋白胆固醇;non⁃HDL⁃C:非高密度脂蛋白胆固醇;TG:三酰甘油; a危险因素:年龄(男性≥40岁或绝经期后女性)㊁吸烟㊁高血压㊁慢性肾脏病(CKD)或微量白蛋白尿㊁HDL⁃C<1.04mmol/L㊁体重指数≥28kg/m2㊁早发缺血性心血管病家族史T2DM合并血脂异常患者生活方式干预若他汀治疗前TG>5.6mmol/L,服用降TG药物(如贝特类或高纯度鱼油),以减少发生急性胰腺炎的风险血脂未达标的大多数患者应接受中等强度的他汀类药物治疗(若他汀治疗后TG≥2.3mmol/L,可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类或高纯度鱼油)若他汀类药物不耐受换用另一种他汀类药物㊁减低他汀剂量或给药频次㊁或小剂量他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂LDL⁃C未达到预期目标生活方式进一步强化调整并中等强度他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂 注:T2DM:2型糖尿病;TG:三酰甘油;LDL⁃C:低密度脂蛋白胆固醇图2　T2DM合并血脂异常患者血脂管理流程㊃729㊃中华内分泌代谢杂志2017年11月第33卷第11期　Chin J Endocrinol Metab,November2017,Vol.33,No.11 推荐8:T2DM患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础,并贯穿T2DM治疗的全过程(推荐;A级证据)㊂T2DM患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础(表2),并贯穿T2DM治疗的全过程(推荐;A级证据)㊂生活方式干预不仅有助于降低胆固醇水平,还可对血压㊁血糖以及整体心血管健康状况产生有益的影响,因此是糖尿病患者血脂管理的基础㊂一些轻度血脂异常的T2DM患者,经有效生活方式干预可将其血脂参数控制在理想范围㊂但经过积极生活方式干预仍不能改善血脂参数的患者,则需加用调脂药物治疗,而积极的生活方式干预有助于减少用药剂量[17]㊂(三)调脂药物治疗既往的研究已充分证实,合并血脂异常可进一步增加T2DM患者的大血管和微血管并发症风险[1,5]㊂因此,T2DM患者除了重视血糖控制外,还应重视血脂管理㊂经过积极的生活方式干预仍不能改善血脂水平者(基于ASCVD危险程度制定的目标),需加用调脂药物治疗㊂目前常用的调脂药物包括:他汀类药物㊁贝特类药物㊁胆固醇吸收抑制剂㊁烟酸类等(表3)[18]㊂1.降胆固醇治疗推荐9:对于绝大多数T2DM患者,中等强度他汀(可使LDL⁃C水平降低30%~50%)是可选的降胆固醇治疗药物(推荐;A级证据)㊂在目前临床常用的降胆固醇治疗药物中,他汀类药物是具有最充分随机化临床研究(RCT)证据的显著改善患者预后的调脂药物[18]㊂特别是,斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究(4S)㊁心脏保护研究(HPS)㊁协作阿托伐他汀糖尿病研究(CARDS)㊁CTT协作组进行的一项meta分析等多项研究均证实他汀拥有充分的循证证据证明可显著降低T2DM患者心血管疾病风险(附表2),被各糖尿病指南推荐为首选的降胆固醇治疗药物[3,15]㊂临床上选择他汀类药物剂量,在LDL⁃C达标的前提下,还需考虑安全性㊁耐受性和治疗费用㊂对于绝大多数T2DM患者,中等强度他汀(可使LDL⁃C水平降低30%~50%)是可选的降胆固醇治疗药物(推荐;A 级证据)㊂中国胆固醇教育计划专家建议中指出[19]:与白种人比较,我国人群平均胆固醇水平较低㊂中国国家糖尿病和代谢紊乱研究表明,中国居民的平均LDL⁃C水平为2.68mmol/L[13],明显低于欧美国家㊂因此,大多数中国患者经过中等强度他汀类药物治疗即可使LDL⁃C达标㊂此外,中国患者对于高强度他汀类药物治疗的耐受性也较差,发生肝毒性㊁肌肉毒性的风险明显高于欧美患者[20⁃21]㊂基于疗效㊁耐受性及治疗费用的考虑,中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM合并血脂异常患者,推荐临床选择效价比高的中等强度他汀,如辛伐他汀20~40mg㊁匹伐他汀2~4mg㊁阿托伐他汀10~20mg等㊂对于极高危的T2DM患者,除非存在禁忌证,无论表2　生活方式干预的实用建议健康均衡的膳食饮食中胆固醇摄入量<300mg/d,饱和脂肪酸摄入量不超过总热量的10%,反式脂肪酸不超过总热量的1%增加蔬菜㊁水果㊁粗纤维食物㊁富含ω⁃3脂肪酸的鱼类的摄入膳食中碳水化合物所提供的能量应占总能量的50%~60%食盐摄入量控制在<6g/d对于肾功能正常的糖尿病个体,推荐蛋白质的摄入量占供能比的10%~15%,保证优质蛋白质摄入超过50%;对于有显性蛋白尿的患者蛋白质摄入量宜限制在每日每千克体重0.8g㊂从肾小球滤过率(GFR)下降起,应实施低蛋白饮食,推荐蛋白质摄入量每日每千克体重0.6g增加体力运动每日坚持30~60min的中等强度有氧运动,每周至少5d需要减重者还应继续增加每周运动强度和时间空腹血糖>16.7mmol/L㊁反复低血糖或血糖波动较大㊁有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢并发症㊁合并急性感染㊁增殖性视网膜病㊁严重肾病㊁严重心脑血管疾病(不稳定性心绞痛㊁严重心律失常㊁一过性脑缺血发作)等情况下禁忌运动,病情控制稳定后方可逐步恢复运动维持理想体重通过控制饮食总热量摄入以及增加运动量,将体重指数维持在<24kg/m2超重或肥胖者减重的初步目标为3~6个月减轻体重的5%~10%消瘦者应通过合理的营养计划恢复并长期维持理想体重控制其他危险因素戒烟无饮酒习惯者不建议饮酒,有饮酒习惯者限制饮酒(酒精摄入量男性<25g/d,女性<15g/d)表3　调脂药物对血脂谱的影响药物类别LDL⁃C non⁃HDL⁃C HDL⁃C TG 他汀类　↓18%~55%　↓15%~51%　↑5%~15%　↓7%~30%　贝特类　↓5%~↑20%　↓5%~19%　↑10%~20%　↓20%~50%　胆固醇吸收抑制剂　↓13%~20%　↓14%~19%　↑3%~5%　↓5%~11%　长链ω⁃3脂肪酸　↓6%~↑25%　↓5%~14%　↓5%~↑7%　↓19%~44%　胆酸螯合树脂类　↓15%~30%　↓4%~16%　↑3%~5%　↑0%~10%　烟酸类　↓5%~25%　↓8%~23%　↑15%~35%　↓20%~25% 注:LDL⁃C:低密度脂蛋白胆固醇;non⁃HDL⁃C:非高密度脂蛋白胆固醇;HDL⁃C:高密度脂蛋白胆固醇;TG:三酰甘油㊃829㊃中华内分泌代谢杂志2017年11月第33卷第11期　Chin J Endocrinol Metab,November2017,Vol.33,No.11其基线LDL⁃C水平如何,均应在生活方式干预的基础上使用中等强度他汀(推荐;B级证据)㊂对于无ASCVD,且不合并其他心血管危险因素的T2DM患者,如果LDL⁃C≥2.6mmol/L,也应在生活方式干预的基础上使用中等强度他汀(推荐;A级证据)㊂若出现他汀类药物不耐受情况,可换用另一种他汀类药物,减低剂量或给药频次或加用非他汀类的降LDL⁃C药物依折麦布㊂若血脂未达预期目标,则在强化生活方式干预的同时,合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂㊂2.降TG治疗推荐10:如果患者TG>5.6mmol/L时,可在生活方式干预的基础上首选降TG药物治疗(如贝特类,或高纯度鱼油),以减少发生急性胰腺炎的风险(推荐;C 级证据)㊂经过中等强度的他汀类药物治疗后non⁃HDL⁃C仍不达标者,特别是TG≥2.3mmol/L,可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物(建议;B级证据)㊂高TG血症可引发急性胰腺炎,因此若患者TG> 5.6mmol/L时,可在生活方式干预的基础上首选降TG药物治疗(如贝特类,或高纯度鱼油0.5~1.0 g/次),以减少发生急性胰腺炎的风险[17](推荐;C级证据)㊂前瞻性流行病学研究和meta分析均证实,高TG 水平与ASCVD发生相关,与T2DM患者的大血管和微血管事件的剩留风险相关㊂多项RCT也检验了此类药物预防CHD的作用㊂非诺贝特干预及减少糖尿病心脏事件研究(FIELD)[22]和糖尿病患者心血管风险干预研究(ACCORD)[23]的亚组分析均提示在高TG/低HDL⁃C的糖尿病患者中,非诺贝特治疗可使ASCVD风险减少30%左右㊂Meta分析表明,贝特类药物可使CHD风险降低约25%,CHD死亡率降低约10%㊂苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)[24]和苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预研究(BECAIT)[25]证实,苯扎贝特治疗可以缓解ASCVD的进展㊂因此,经过中等强度的他汀类药物治疗后non⁃HDL⁃C仍不达标者,特别是TG≥2.3mmol/L,可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物[17](建议;B级证据),如非诺贝特或苯扎贝特,或高纯度鱼油㊂但在老年㊁严重肝肾疾病㊁甲状腺功能减退等特殊情况者,应慎用他汀联合贝特类药物,并严密监测和随访,一旦出现异常,及时停药㊂3.其他药物推荐11:胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗LDL⁃C不能达标时的联合用药(建议;A级证据)㊂在T2DM患者中进行的终止糖尿病患者动脉粥样硬化研究(SANDS)[26]㊁依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE⁃IT)研究[27]显示,选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合他汀治疗进一步降低主要心血管终点事件风险(HR:0.936,P=0.016),且安全性良好㊂PCSK9抑制剂是一类新型的降胆固醇治疗药物,Meta 分析结果显示[28],PCSK9抑制剂可降低心肌梗死(OR:0.49,P=0.03)和全因死亡率(OR:0.45,P= 0.015)㊂胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗LDL⁃C不能达标时的联合用药[3](建议;A级证据),但其长期以及在糖尿病患者中的疗效和安全性仍有待进一步的探讨㊂Meta分析证明,烟酸单药或联合他汀治疗可有效改善糖尿病患者的血脂异常,但长期治疗可升高空腹血糖(+0.085mmol/L,P<0.05)[29]㊂此外,目前没有确切证据证明烟酸用于糖尿病患者中可降低心血管事件风险,而烟酸与他汀联合的终点事件研究 干预对全球卫生健康的影响研究(AIM⁃HIGH)[30],因可能增加缺血性卒中风险(1.6%对0.9%)而提前终止㊂因此,不推荐T2DM合并血脂异常患者使用烟酸㊂(四)长期维持治疗推荐12:T2DM血脂异常患者的调脂治疗在血脂达标后,仍需长期维持治疗(推荐;A级证据)㊂T2DM血脂异常患者的调脂治疗在血脂达标后,仍需长期维持治疗(推荐;A级证据)㊂已有证据表明,长期调脂治疗可给患者带来更大的获益㊂由于炎症和不稳定状态会持续一段时间,如T2DM患者发生了急性冠状动脉综合征(ACS)事件后,他汀类药物强化治疗应至少坚持2年,此后用有效剂量长期治疗㊂而在治疗期间,需对T2DM患者加强健康教育与管理,强调血脂异常的危害㊁达标及长期治疗的获益等,提高患者长期治疗依从性㊂(五)提高患者治疗依从性T2DM患者往往需要长期降胆固醇治疗,而不依从用药占据治疗失败的30%~50%,并导致各种不良后果,包括增加住院率和医疗费用等㊂因此,在T2DM 患者就诊时应评估其生活方式干预及药物治疗的依从性,发现其(可能)存在的问题㊁障碍或不良反应,并将血脂水平及控制目标等信息持续向患者反馈㊂必要时组建多学科治疗团队,包括内分泌代谢病科医师㊁心血管病科医师㊁脑血管病科医师㊁营养专家㊁运动医学专家㊁护师㊁药剂师等,以帮助患者解决依从性问题㊂六㊁T2DM患者特殊情况下的血脂管理(一)T2DM合并肝病或肝功能异常推荐13:当血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<2.5×正常上限值(ULN),同时总胆红素(TBil)正常,可观察,无需调整剂量;如血清ALT或AST2.5~3.0×ULN时,可减量;如血清ALT或AST≥3.0×ULN时,应停药;当ALT恢复正常时,可酌情再次加量或换药㊂1.T2DM合并慢性肝炎㊁非酒精性脂肪性肝病㊁非酒精性脂肪性肝炎(NASH)㊁代偿期肝硬化患者在无肝功能不全征象时可安全使用他汀类药,通常无需减小剂量[31]㊂在糖尿病前期/T2DM患者以及活检证实的NASH患者中采用他汀类药物治疗是安全的㊂考虑到他们心血管疾病的高风险,对这类人群应该鼓励服用他汀类药物治疗[32]㊂他汀类药物与治疗感染(如乙型和丙型肝炎)的药物同时使用时,应了解两类药物之间的相互作用,如果存在药物的相互作用,应更换一种与治疗感染无相互影响的他汀类药物或者限制其在最低的剂量使用㊂2.他汀类药物本身可引起肝功能受损,主要表现为转氨酶升高,发生率约0.5%~3.0%,常见于开始用药或增大剂量的12周内[33],且呈剂量依赖性,极少引起肝衰竭[34];当血清ALT或AST<2.5×ULN,同时TBil正常,可观察,无需调整剂量;如血清ALT或AST 2.5~3.0×ULN时可减量;如血清ALT或AST≥3.0×ULN时应停药;当ALT恢复正常时,可酌情再次加量或换药㊂3.失代偿性肝硬化及急性肝功能哀竭是他汀类药物应用禁忌证[35]㊂(二)T2DM合并CKD推荐14:当合并CKD1~2期,他汀类药物的使用无须减量;当合并CKD3期,除普伐他汀限制使用,阿托伐他汀㊁辛伐他汀㊁氟伐他汀㊁瑞舒伐他汀均无须减量;当合并CKD4期,阿托伐他汀可无须减量,辛伐他汀应减量使用,而氟伐他汀㊁瑞舒伐他汀㊁普伐他汀均应限制使用;当合并CKD5期,透析前使用他汀治疗的患者,他汀类药物谨慎续用;不推荐在此期起始他汀治疗㊂Meta分析结果[36]显示他汀对肾功能无不良影响,在患者可耐受的前提下,推荐T2DM合并CKD患者在血脂异常时应接受他汀治疗㊂当合并CKD1~2期,他汀类药物的使用无须减量(图3);当合并CKD3期,除普伐他汀限制使用,阿托伐他汀㊁辛伐他汀㊁氟伐他汀㊁瑞舒伐他汀均无须减量;当合并CKD4期,阿托伐他汀可无须减量,辛伐他汀应减量使用,而氟伐他汀㊁瑞舒伐他汀㊁普伐他汀均应限制使用;当合并CKD5期,透析前使用他汀治疗的患者,他汀类药物谨慎续用;不推荐在此期起始他汀治 注:CKD:慢性肾脏病图3　糖尿病肾病不同CKD分期时他汀类药物的使用原则疗[37]㊂CKD患者是他汀引起肌病的高危人群,尤其是在肾功能进行性减退或肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)<30ml㊃min-1㊃1.73m2)时,并且发病风险与他汀剂量密切相关,故应避免大剂量应用㊂中等强度他汀治疗LDL⁃C不能达标时,推荐联合应用依折麦布[38]㊂(三)老年T2DM老年人大多有不同程度的肝肾功能减退,或常患多种慢性疾病,需服用多种药物,需注意药物间的相互作用和不良反应;调脂药物剂量的选择需要个体化,起始剂量不宜太大;当老年患者年龄>75岁时,不推荐高强度他汀治疗,推荐中等强度他汀治疗[39],并根据治疗效果调整调脂药物剂量和监测肝肾功能㊁肌酸激酶㊂七㊁T2DM患者血脂管理中药物不良事件的监测和处理推荐15:大多数患者对他汀类的耐受性良好㊂推荐16:在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时,应及时监测肌酸激酶(CK),注意排除甲状腺功能低下㊁过度运动等导致的肌肉症状和/或肌酶升高㊂如果发生或高度怀疑肌炎,应立即停止他汀治疗㊂推荐17:长期服用他汀类药物可能引起血糖异常和增加新发糖尿病的风险㊂推荐18:Meta分析和中国多中心研究数据显示,他汀与非诺贝特联用,可进一步改善血脂谱㊁显著提高血脂达标率,且耐受性良好㊂因此,可使用他汀与非诺贝特合用,避免与吉非贝齐合用,应用时应加强临床监测,警惕不良反应的发生㊂使用调脂药过程,尤其联合用药者应密切监测安全性,特别在高龄㊁低体重㊁多系统疾病㊁同时使用多种药物㊁围手术期等患者更应加强监测㊂大多数患者对他汀类的耐受性良好[40]㊂常见不良反应包括头痛㊁失眠㊁抑郁㊁以及消化不良㊁腹泻㊁腹痛㊁恶心等消化道症状,通常较轻且短暂,常不需要特。