微管蛋白及相关抗肿瘤药物资料
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抗肿瘤及痛风药
抗肿瘤药—基于微管蛋白上两个结合位点的药物—长春碱类化合物摘要：肿瘤目前已是严重威胁人类的生命健康的常见病、多发病。
而且由于环境污染以及不良的生活习惯，使得肿瘤尤其是恶性肿瘤的发病率不仅逐年上升。
因此，对肿瘤的防治工作已经非常迫切。
但由于目前临床应用的抗肿瘤药物存在诸多问题，因此新型的抗肿瘤药物的研究开发成为药物研究的重点领域之一，其中微管蛋白抑制剂又是目前抗肿瘤药物研究的热点方向。
关键词：长春仙碱；抗肿瘤活性；微管蛋白微管的信号转导功能具有重要的生物学作用，它与细胞的极化、微管的不稳定动力学行为、微管的稳定性变化、微管的方向性及微管的组织中心的位置均有关。
由于微管在细胞内的重要作用，使得其与细胞的生理功能之间存在着密切的联系。
不同于正常细胞，肿瘤细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制，但其分裂繁殖过程离不开微管的作用。
因此抑制了有丝分裂过程中纺锤体微管的形成，分别通过抑制微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白的方式，必将造成有避分裂无法进行或者造成有丝分裂停滞，这样最终诱导细胞凋亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
由于微管在肿瘤细胞的生长和发育中起到非常关键的作用。
使得微管成为比较理想的抗肿瘤药物研究点。
作用在微管蛋白上有两个结合位点的药物主要有长春新碱、美登木素等生物碱。
微管(microtubule)是真核细胞的重要组分，也是重要的抗肿瘤药物作用靶标。
现有研究表明，微管蛋I中存在三个主要的药物结合位点：紫杉醇结合位点(Taxol site)、长春碱结合位点(Vinblastine sitc)以及秋水仙碱结合位点(Colchieinesite)。
长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，从60年代起几种主要药物如长春碱(vLB)、长春新碱(vcR)、长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NvB)被广泛应用于临床。
长春碱用于治疗各种实体瘤，而长春新碱尤治疗急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、小细胞性肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和某些内瘤．它有剂量依赖性神经毒性副作用。
抗肿瘤药概述
（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU）
氟尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷后，与胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氢叶酸结 合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸 苷酸，因而DNA合成减少，最终使细胞死亡。临床 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵 巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗 皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。常见不良反应 有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃 疡、脱发、骨髓抑制。长期全身给药可见“手足综 合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。
吉西他滨（gemcitabine）
吉西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其
作用机制也与阿糖胞苷类似。用于治疗非小细胞肺癌、胰 腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主 要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静 脉炎和肝功能受损。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤（mercaptopurine，6–MP）
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
放线菌素D又称更生霉素，分子可嵌入DNA双 螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA 多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是 mRNA的合成。属于周期非特异性药物。抗瘤 谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横 纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有 恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明 显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。
2．胃肠道毒性：
（1） 恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺 激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。
（2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等， 严重者可使消化道出血，出现黑便。烷化剂较少见，抗代谢药 较多见。
抗肿瘤药物
15mg/kg 20mg/kg 总量20g～40g一疗程 1000mg×1.7
2
配置好药液2-10 C至多存放2周 碱性且含碳酸盐,避免与钙、镁及酸性药物配伍 200mg至少5mlNS溶解,滴注时间<30分钟，不得 冷藏，以防结晶。配置液室温24h内稳定
。
5％GS 500ml
0.2g 1.0g NS 0.2g 1.0g 50mg 0.1g 5%GS NS 0.1g 0.5g 5mg 5%GS 10%GS NS 0.1g NS 100ml,静推NS 10ml，注射用水 50mg 初溶
鞘内注射< 100mg/ml，2-3g/m 2 2 q12h；200mg/m qd；2-3g/m q12h q24h q36h
慢滴/不应与5-Fu并用/与胰岛素有配伍禁忌 配 置液保存48小时 先于5-Fu 4～6h使用/不可滴速太慢（<6h）
25mg× 1.7
500mg 每500mg20mlNS初溶，NS100ml溶解 500mg/m2/21天
总
室温下24h，冷藏6天/室温2-3小时，8。C以下 24h 须水化，不能冷藏，会引起沉淀，与金属铝反 配置液24h稳定 在5-Fu之前用，2-6h滴注，碱性药物有反应 （5-fu碱性较强） 不与低PH值注射液配伍 溶于NS室温下24h稳定 滴注时间>15分钟，光敏感，避光输注 滴注1小时，PH5以下输液不宜混合 心脏毒性
顺铂 DDP 顺铂（铂龙） 卡铂（波贝）CP 卡铂（铂尔定） 奥沙利铂（艾恒）L-OHP 奥沙利铂（乐沙定） 奥沙利铂（奥铂） 丝裂霉素 MMC 博莱霉素 BLM 放线菌素D D ACD 柰达铂 米托蒽醌 雷替曲塞 MIT NVT
500mg～600mg×1.7，联合用药 300mg/m2 q12h 120mg×1.7 120mg×1.7 0.3g～0.4g×1.7 400mg×1.7,250mg/500ml 130mg×1.7 20mg 总剂量<400mg 300－400ug(6-8ug/kg）/日；1015ug/kg,《10ug/ml 80-10g/m2 3mg×1.7 30mg×1.7/周;0.5-2.0mg/ml(静 滴）1.5-3.0mg/ml（静注） 0.9-1× 1.7 175mg×1.7 0.3～1.2mg/ml
讲座-04 - 抗肿瘤药物药理学学习文档
第三类为血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）家族，包括PDGFRα 、 PDGFRβ 、克隆刺激因子（CSF-1R）、c-KIT等，此类受体在脑肿瘤、 血液细胞肿瘤等常见高表达；
第四类为纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，包括有FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等。此类细胞在血管生成方面起着 重要的作用；
不良反应 氮芥选择性低，作用剧烈，骨髓抑制较剧。胃肠症状显著，呕 吐剧烈，病人难于耐受局部刺激性最强
临床应用
主要用于淋巴瘤类，包括淋巴肉瘤、蕈样肉芽肿等， 尤其适用于纵隔压迫症状明显者，利用其速效的特 点，可较快得到缓解。
环磷酰胺
潜伏化氮芥
NO 酰胺氮芥 CH2CH2Cl
PN
O
CH2CH2Cl
N，N－双（氯乙基）－N，O－丙烯－磷酸酯双酰胺
抗肿瘤药物药理学
朱孝峰 中山大学肿瘤防治中心
抗肿瘤药物历史
抗叶酸治疗(Antifolate) 法伯： 叶酸 氮芥 (Nitrogen mustards) 顺铂（Cisplatin, DDP)
肿瘤生物学与抗癌药物发展
上世纪50-60年代 肿瘤由快速分裂的细胞构成； （烷化剂 Alkylating agents）
临床应用
食管癌、头颈部鳞癌、皮肤鳞癌、睾丸癌及恶性淋巴瘤等
不良反应 肺部毒性是BLM的最严重毒副作用
丝裂霉素C（mitomycin， MMC）
MMC可抑制DNA的合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解、胞核溶 解，出现影子细胞。
MMC抗肿瘤作用及机制
影响蛋白质合成的药物
一、通过影响原料供应阻止蛋白质合成的药物 L-门冬酰胺酶（L-ASP）
第五类为血管内皮细胞生成因子受体（VEGFR），是血管生成的重要的 正性调节因子；
第四类为纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，包括有FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等。此类细胞在血管生成方面起着 重要的作用；
不良反应 氮芥选择性低，作用剧烈，骨髓抑制较剧。胃肠症状显著，呕 吐剧烈，病人难于耐受局部刺激性最强
临床应用
主要用于淋巴瘤类，包括淋巴肉瘤、蕈样肉芽肿等， 尤其适用于纵隔压迫症状明显者，利用其速效的特 点，可较快得到缓解。
环磷酰胺
潜伏化氮芥
NO 酰胺氮芥 CH2CH2Cl
PN
O
CH2CH2Cl
N，N－双（氯乙基）－N，O－丙烯－磷酸酯双酰胺
抗肿瘤药物药理学
朱孝峰 中山大学肿瘤防治中心
抗肿瘤药物历史
抗叶酸治疗(Antifolate) 法伯： 叶酸 氮芥 (Nitrogen mustards) 顺铂（Cisplatin, DDP)
肿瘤生物学与抗癌药物发展
上世纪50-60年代 肿瘤由快速分裂的细胞构成； （烷化剂 Alkylating agents）
临床应用
食管癌、头颈部鳞癌、皮肤鳞癌、睾丸癌及恶性淋巴瘤等
不良反应 肺部毒性是BLM的最严重毒副作用
丝裂霉素C（mitomycin， MMC）
MMC可抑制DNA的合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解、胞核溶 解，出现影子细胞。
MMC抗肿瘤作用及机制
影响蛋白质合成的药物
一、通过影响原料供应阻止蛋白质合成的药物 L-门冬酰胺酶（L-ASP）
第五类为血管内皮细胞生成因子受体（VEGFR），是血管生成的重要的 正性调节因子；
2023年抗恶性肿瘤药的临床应用考试题及答案
2023年抗恶性肿瘤药的临床应用考试题及答案（一）单项选择题L属于细胞周期非特异性药物是（）环磷酰胺B.甲氨蝶吟C.长春新碱D.阿糖胞昔E.羟基胭2.主要作用于M期的抗癌药（）A.氟尿喀咤B.长春新碱C.环磷酰胺D.泼尼松龙E.柔红霉素3.主要作用于S期的抗癌药（）A.烷化剂B.抗癌抗生素C.抗代谢药D.长春碱类E.激素类4.直接影响DNA复制的周期非特异性抗癌药是（）A.阿霉素B.阿糖胞昔C.长春新碱D.甲氨蝶吟E,博来霉素5.氟尿喀咤的英文名是（）A.FluorouracilB.fluocinoloneC.flurazpamD.flunarizineE.以上均不是6.methotrexate的中文名是（）A.甲氨蝶吟B.阿糖胞昔C.阿霉素D.长春碱E.以上均不是7.长春新碱的英文名是（）A.hydroxyureaB.DactinomycinC.cyclophosphamideD.vincristineE.Mitomycine8.下列哪个药物不是抗代谢药物（）A.盐酸阿糖胞昔B.甲氨喋吟C.氟尿喀咤D.卡莫司汀E.筑喋吟9.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类B.乙撑亚胺类C.亚硝基厥类D.磺酸酯类E.硝基咪嗖类10.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）A.亚硝基厥类烷化剂B.氮芥类烷化剂C.嗦咤类抗代谢物D.喋吟类抗代谢物E.叶酸类抗代谢物IL在体外没有抗癌作用的抗癌药物是（）A.阿糖胞昔B.阿霉素C.环磷酰胺D.卡莫司汀E.长春碱12.环磷酰胺主要用于（）A.解热镇痛B.心绞痛的缓解和预防C.淋巴肉瘤,霍奇金病D.治疗胃溃疡E,抗寄生虫13.阿霉素的主要临床用途为（）A.抗菌B.抗肿瘤C.抗真菌D.抗病毒E.抗结核14.放线菌素D 主要用于（）A.革兰阴性菌感染B.真菌感染C.铜绿假单胞菌感染D.肾母细胞瘤E.病毒感染15.下列哪一个药物是烷化剂（）A.氟尿喀咤B.筑喋吟C.甲氨蝶吟D.睡替哌E.喜树碱16.白消安属哪一类抗癌药（）A.抗生素B.烷化剂C.生物碱D.抗代谢类E.金属络合物17.下列哪种药通过抑制蛋白质合成而起抗肿瘤作用（）A.喜树碱B.L-门冬酰胺酶C.博来霉素D.羟基版E.氮芥18.下列哪个药物是通过促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管解聚而产生抗肿瘤活性的（）A.盐酸多柔比星B.紫杉醇C.伊立替康D.鬼臼毒素E.长春瑞滨19.环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。
微管蛋白与肿瘤的研
摘要：微管是细胞骨架的主要成分这一。
微管的重组与去重组为细胞生命周期和细胞分裂功能所必需；使用药物对肿瘤细胞微管的重组与去重组进行干扰，进而抑制肿瘤细胞的增值，从而可以达到抗肿瘤的目的。
近年来，人们对微管与肿瘤关系的研究取得了不少进展，开辟了治疗肿瘤疾病新的途径1。
本文就肿瘤与微管关系研究综述如下。
关键词：微管；微管蛋白药；肿瘤；靶点1.微管的结构与功能概述微管（microtubule）是由微管蛋白亚基组成，每个微管蛋白亚基都是由两个非常相似的球状蛋白（α －微管蛋白和β －微管蛋白）结合而成的二聚体，这种α β －微管蛋白二聚体是细胞质游离态微管蛋白的主要存在形式，也是微管组装的基本结构单位2，3。
发挥功能的微管为管状结构（如图），由α β 异二聚体首尾相连的1214 根原纤丝平行连接而成。
马达蛋白利用水解ATP 产生的能量携带所运输的货物沿微管运动，为细胞的增值提供物质基础。
为适应细胞质的变化，这种管状结构不断以不对称的方式在其一端组装正端，而在另一端去组装负端。
2.微管、微管抑止药与抗肿瘤肿瘤细胞具有快速增殖能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。
因此，若微管组装、去组装的动态循环被打破，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制并凋亡。
微管蛋白抑制剂有两种分类方法4，一种是根据作用机制的不同分为两种类型：5：①抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂；②促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂。
另一种分类方法是根据微管蛋白抑制剂以及微管蛋白作用位点的不同分为3 类：①在微管蛋白上有1 个结合位点的药物，如秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等；这些药物均能抑制微管聚合，它们均作用于相同的结合位点；②在微管蛋白上有2 个结合位点的药物：如长春新碱、长春碱和美登素等，它们均与秋水仙碱的结合位点不同，在微管蛋白上有2 个结合位点，也是抑制微管聚合；作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂6。
③紫杉醇是一新近研制的抗癌药，它是目前惟一能促进微管聚合并抑制微管解的天然药物。
常用抗肿瘤药物分类、注意事项、储存方法
避光、密闭，室温保存，3年效期
白消安
马利兰
BUS
烷化剂
慢性粒细胞白血病的慢性期，原发性血小板增多症
替莫唑胺
蒂清（国产）
泰道（进口）
烷化剂
多形性胶质母细胞瘤，间质性星形细胞瘤
影响睾丸功能，男性病人应采取措施，女性病人接受治疗时应避免妊娠，禁止哺乳
避光密闭，2～10℃下保存，2年效期
司莫司汀
司莫司汀
MeCCNU
放线菌素D
更生霉素
抗生素
HD、成神经细胞瘤
有出血倾向者慎用
避光密闭保存，效期24个月
柔红霉素
柔红霉素
DRN
抗生素
急性白血病、横纹肌肉瘤
有心脏毒性毒性、给予心电监护，可引起男性和女性不育
密闭干燥阴凉处保存、效期3年
氟尿嘧啶
氟尿嘧啶
5-FU
影响核酸生成的药物
肝癌、乳腺癌、肺癌、胃肠癌
每次静滴时间不少于6～8小时，化疗泵可连续给药24小时。如与MTX联合应用时，MTX静滴后4～6小时再使用5-FU，否则降低疗效
密闭干燥阴凉处保存、效期2年
氟尿苷
氟尿苷
FUDR
影响核酸生成的药物
肝癌、乳腺癌、肺癌、胃肠癌
首次使用必须住院治疗
避光密闭保存，效期36个月
卡培他滨
希罗达
Xeloda
影响核酸生成的药物
结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌
饭后半小时服用，用药期间不能接种疫苗
密闭25℃保存，效期2年
盐酸吉西他滨
泽菲（国产）
健择（进口）
常用抗肿瘤药物分类、注意事项、储存方法
通用名
商品名
缩写
分类
适应症
使用注意事项
白消安
马利兰
BUS
烷化剂
慢性粒细胞白血病的慢性期，原发性血小板增多症
替莫唑胺
蒂清（国产）
泰道（进口）
烷化剂
多形性胶质母细胞瘤，间质性星形细胞瘤
影响睾丸功能，男性病人应采取措施，女性病人接受治疗时应避免妊娠，禁止哺乳
避光密闭，2～10℃下保存，2年效期
司莫司汀
司莫司汀
MeCCNU
放线菌素D
更生霉素
抗生素
HD、成神经细胞瘤
有出血倾向者慎用
避光密闭保存，效期24个月
柔红霉素
柔红霉素
DRN
抗生素
急性白血病、横纹肌肉瘤
有心脏毒性毒性、给予心电监护，可引起男性和女性不育
密闭干燥阴凉处保存、效期3年
氟尿嘧啶
氟尿嘧啶
5-FU
影响核酸生成的药物
肝癌、乳腺癌、肺癌、胃肠癌
每次静滴时间不少于6～8小时，化疗泵可连续给药24小时。如与MTX联合应用时，MTX静滴后4～6小时再使用5-FU，否则降低疗效
密闭干燥阴凉处保存、效期2年
氟尿苷
氟尿苷
FUDR
影响核酸生成的药物
肝癌、乳腺癌、肺癌、胃肠癌
首次使用必须住院治疗
避光密闭保存，效期36个月
卡培他滨
希罗达
Xeloda
影响核酸生成的药物
结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌
饭后半小时服用，用药期间不能接种疫苗
密闭25℃保存，效期2年
盐酸吉西他滨
泽菲（国产）
健择（进口）
常用抗肿瘤药物分类、注意事项、储存方法
通用名
商品名
缩写
分类
适应症
使用注意事项
作用于微管的抗肿瘤药物的概述课件
v 目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。
v 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理 想等缺点。
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•11
紫杉醇类 v 紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分
解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 v 代表药物：紫杉醇、多西他赛
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•12
紫杉醇毒理学研究
试验 名称
剂量 mg/kg
大鼠
38
急毒
50
85
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•18
紫杉醇类
名称
用法用量
不良反应
紫杉醇注射液 商品名-泰素
单 药 剂 量 为 135-200mg/m2 ，①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 在 G-CSF 支 持 下 ， 剂 量 为 ④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增 250mg/ m2。联合用药剂量 高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 为 135-175mg/ m2 ， 每 3 周 脱发 重复，共4个周期。
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•1
抗肿瘤药物分类
2.根据药物作用的周期或时相特异性
v 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 v 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•2
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•3
v 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理 想等缺点。
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•11
紫杉醇类 v 紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分
解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 v 代表药物：紫杉醇、多西他赛
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•12
紫杉醇毒理学研究
试验 名称
剂量 mg/kg
大鼠
38
急毒
50
85
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•18
紫杉醇类
名称
用法用量
不良反应
紫杉醇注射液 商品名-泰素
单 药 剂 量 为 135-200mg/m2 ，①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 在 G-CSF 支 持 下 ， 剂 量 为 ④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增 250mg/ m2。联合用药剂量 高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 为 135-175mg/ m2 ， 每 3 周 脱发 重复，共4个周期。
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•1
抗肿瘤药物分类
2.根据药物作用的周期或时相特异性
v 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 v 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•2
•作用于微管的抗肿瘤药物的概述
•3
优替德隆作用原理
优替德隆作用原理
优替德隆是一种新型的非紫杉类微管稳定剂，其作用原理主要涉及对微管蛋白的抑制。
具体来说，优替德隆可以与微管蛋白结合，导致肿瘤细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使肿瘤细胞发生凋亡，发挥肿瘤杀伤作用。
微管是细胞内的一种重要细胞器，参与细胞分裂和各种生理功能。
在肿瘤细胞中，微管的生长和稳定性通常会出现异常，这为抗肿瘤药物的设计提供了新的思路。
优替德隆正是通过与微管蛋白结合，干扰微管的正常功能，从而达到抑制肿瘤细胞生长和增殖的目的。
与传统的紫杉类药物相比，优替德隆具有更强的微管稳定性和更高的抗肿瘤活性。
同时，由于其作用机制的独特性，优替德隆对一些具有特定基因突变的肿瘤细胞也具有较好的疗效。
此外，优替德隆在体内外的抗肿瘤实验中均显示出较好的药理学特性和较低的毒副作用，为临床应用提供了更多选择。
目前，优替德隆已被批准用于治疗复发或转移性乳腺癌。
在临床研究中，它还显示出对肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的疗效。
然而，对于不同类型和阶段的肿瘤，优替德隆的疗效可能会有所不同。
因此，在使用优替德隆时，需要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
总之，优替德隆的作用原理是基于对微管蛋白的抑制，通过干扰肿瘤细胞的正常生长和增殖来发挥抗肿瘤作用。
这一机制为其在临床治疗中提供了新的思路和方法，有助于进一步推动肿瘤治疗的研究和发展。
药理学抗恶性肿瘤药物
（二）胸苷酸合成酶克制药
5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 【药动学】
口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分 布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。 【作用机制】
1. 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而克制脱氧 胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸， 从而影响DNA旳合成；
结束旳时间。
分为四期
G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期）
Antineoplastic drugs
1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 2. （增长快旳肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗
效好，GF值小旳肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）
2. 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 （复发旳根源） 无增殖力或已分化旳细胞 死亡细胞
称药物外排泵。
Antineoplastic drugs
第二节 常用旳抗恶性肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成旳药物 称抗代谢药，构造与正常代谢物类似，干扰核酸合成。 此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。 （一） 二氢叶酸还原酶克制药
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)
➢ 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久旳克制 作用，能干扰DNA和蛋白质旳合成。
【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
【不良反应】明显而持久旳骨髓克制，其次为消化道 反应。注射局部刺激性较大。
Antineoplastic drugs
博来霉素（平阳霉素、争光霉素） 属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或
铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，克制复制。 对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效很好 ，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。
5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 【药动学】
口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分 布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。 【作用机制】
1. 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而克制脱氧 胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸， 从而影响DNA旳合成；
结束旳时间。
分为四期
G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期）
Antineoplastic drugs
1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 2. （增长快旳肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗
效好，GF值小旳肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）
2. 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 （复发旳根源） 无增殖力或已分化旳细胞 死亡细胞
称药物外排泵。
Antineoplastic drugs
第二节 常用旳抗恶性肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成旳药物 称抗代谢药，构造与正常代谢物类似，干扰核酸合成。 此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。 （一） 二氢叶酸还原酶克制药
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)
➢ 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久旳克制 作用，能干扰DNA和蛋白质旳合成。
【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
【不良反应】明显而持久旳骨髓克制，其次为消化道 反应。注射局部刺激性较大。
Antineoplastic drugs
博来霉素（平阳霉素、争光霉素） 属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或
铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，克制复制。 对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效很好 ，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。
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聚体）； • 最适PH：PH6.9；
微管的体内组装
➢微管组织中心 (microtubule organizing center，MTOC)
———是微管装配的起始点
• 概念：微管在生理状态解聚后重新装配的发生处称为 微管组织中心。
• 作用：帮助微管装配过程中的成核，使微管从 MTOC开始生长。
微管在体内的装配和去组装在时间和空间上是高度有 序的
Nocodazole可以诱导细胞阻滞在G2/M期， 常用于诱导细胞同步化，浓度较高时可以诱导细 胞凋亡。Nocodazole也被用于诱导高尔基体 ministacks的形成。Nocodazole等微管合成抑制 剂，可抑制微管蛋白合成，阻滞有丝分裂过程， 诱导细胞凋亡。
Nocodazole：
分子量301.32，分子式为C14H11N3O3S。
13
13+10
13+10+10
• 单管：由13条原纤维环绕而成，也有极少由11 或15根原纤维组成，单管是细胞中微管普遍存 在形式，属于不稳定管，在低温、高钙和秋水 仙素作用下易降解。
• 二联管 ：由单管A管和B管组成，其中A管由 13根原纤维组成，B管由10根。二联管是构成 纤毛和鞭毛的周围小管，是一种运动类型的小 管。对低温、钙离子和秋水仙素都比较稳定。
然后新的二聚体通过非共价连接的方式加到这 个核的两端，进行微管的延长，最终形成由13 根原纤维组成的中空管状的微管结构。在这种 结构中，微管蛋白二聚体都是头尾相接，使微 管形成一端以α微管蛋白结尾，另一端则以β 微管蛋白结尾的极性结构。
踏车现象--微管装配： 微管是一种能够自我组装的动态结构，能
够不断地进行着聚合与解聚的动态变化，此特 征称为微管的动态不稳定性。由于微管是具有 极性的结构，微管两端发生聚合和解聚的速率 不同，快的一端称为正极（末尾是β微管蛋 白），慢的一端称为负极（末尾是α微管蛋 白）。在体外组装的微管，有时会发生正极进 行聚合而同时负极进行解聚的现象。当正极聚 合的速率和负极解聚的速率相同时，微管会保 持稳定的长度，这种现象被称为踏车现象。
微管的体外组装
1972年——Weisenberg——小鼠——分离微管蛋白——体外组装
+
-
踏 车
➢体外微管装配条件：
• 微管蛋白浓度：需高于临界浓度（1mg/ml）； • GTP的供应； • 离子：Ca2+应尽可能除去， Mg 2+为装配所必需； • 温度：37℃异二聚体装配成微管（0℃解聚为异二
微管蛋白及相关抗肿瘤药物
教授：冯冰虹
红色荧光显示微丝、绿色显示微管、蓝色显示细胞核
细胞质骨架包括：微管、微丝、中等纤维
微管 中等纤维 （微梁网络） 微丝
微管的主要功能
1)构成细胞的网状支架并维持细胞的形态。 2)参与细胞的运动。 3)参与细胞器的定位及位移。 4)参与细胞内物质运输。 5)参与信息传递。
• 细胞中MTOC的常见部位：着丝粒、成膜体、中心体、 鞭毛基体均具有微管组织中心的功能。
The Orientation of Microtubules in a Cell
• 三联管：由A、B、C单管组成，A管由13根原 纤维组成，B管和C管都是10根。三联管见于 中心粒和基体，对低温、钙离子和秋水仙素都 稳定。
二、微管结合蛋白
microtubule-associated protein,MAP
➢类型：MAP-1 、MAP-2和tau蛋白，存在于神经细胞。
MAP-4在神经细胞与非神经细胞均存在 。
定位点，并影响微管的动态性。紫杉醇类药物可 以结合于β微管蛋白位于微管内壁的口袋内，补偿 了β微管蛋白另一侧位点上GTP水解的作用而使微 管稳定，而Nocodazole则加快β微管蛋白结合的 GTP水解而促进微管解聚。
Nocodazole是一种常用的有丝分裂抑制剂。
Nocodazole可以和微管中的β-tubulin结合， 从而抑制相关的二硫键的形成，从而抑制微管的 动态变化(microtubule dynamics)，抑制有丝分 裂时纺锤体的功能，并破坏高尔基体的结构。
r微管蛋白：对微管的极性的确定有着重要作用。
• 1.结构
▫ （1）微管蛋白（tubulin）
α微管蛋白
β微管蛋白
异二聚体→原纤维→微管（极性结构）
γ微管蛋白-微管组织中心（MTOC）
GTP--〉GDP GTP
（2）微管 类型 单微管（13）： 二联微管（13+10）（纤毛、鞭毛） 三联微管（13+10+10）（基体、中心粒）
➢MAP的主要功能是： ①参与微管的装配；
酸性的突出区域
②增加微管稳定性或强度。
碱性的MT结合区
三、微管的装配（聚合和解聚）
• 成核期（nucleation phase）-延迟期（lag phase）
– 微管蛋白聚合成短的寡聚体（核心）
片状
微管
• 聚合期（polymerization phase）-延长期
（elongation phase）
–聚合速度大于解聚速度
• 稳定期（steady phase）：
–聚合速度等于解聚速度 （游离管蛋白达到临
界浓度）
微管的基本构成单位是由α微管蛋白和β 微管蛋白组成的异二聚体，这种二聚体通过水 解GTP提供能量聚合成微管。微管蛋白的聚合 首先经历一个核化的过程，形成很短的微管核，
第一节 微管（microtubule）
一、微管的形态与结构
横断面上看： 微管是由13根原纤维纵向围绕而成。
2
1
3
13
4
12
5
11 10 9
6 7 8
15nm 24-26nm
9nm
从组成成分来看：由微管蛋白构成。
微管蛋白 微管蛋白
异二聚体
GTP（GDP)结合位点 镁离子和钙离子的结合位点 与秋水仙素、长春新碱结合的位点
微管的动态变化需要水解核苷酸，是一个消
耗能量的过程，但对微管功能的发挥却至关重要。 细胞内既需要微管进行高度的动态变化，以使得 微管能快速适应细胞形态的变化、捕获细胞皮层、 有丝分裂染色体和细胞器等结构；又需要有相对 稳定的结构以支持细胞内远距离的物质运输和维 持细胞器的分布等。
有些小分子药物可以结合在微管蛋白上的特
微管的体内组装
➢微管组织中心 (microtubule organizing center，MTOC)
———是微管装配的起始点
• 概念：微管在生理状态解聚后重新装配的发生处称为 微管组织中心。
• 作用：帮助微管装配过程中的成核，使微管从 MTOC开始生长。
微管在体内的装配和去组装在时间和空间上是高度有 序的
Nocodazole可以诱导细胞阻滞在G2/M期， 常用于诱导细胞同步化，浓度较高时可以诱导细 胞凋亡。Nocodazole也被用于诱导高尔基体 ministacks的形成。Nocodazole等微管合成抑制 剂，可抑制微管蛋白合成，阻滞有丝分裂过程， 诱导细胞凋亡。
Nocodazole：
分子量301.32，分子式为C14H11N3O3S。
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13+10+10
• 单管：由13条原纤维环绕而成，也有极少由11 或15根原纤维组成，单管是细胞中微管普遍存 在形式，属于不稳定管，在低温、高钙和秋水 仙素作用下易降解。
• 二联管 ：由单管A管和B管组成，其中A管由 13根原纤维组成，B管由10根。二联管是构成 纤毛和鞭毛的周围小管，是一种运动类型的小 管。对低温、钙离子和秋水仙素都比较稳定。
然后新的二聚体通过非共价连接的方式加到这 个核的两端，进行微管的延长，最终形成由13 根原纤维组成的中空管状的微管结构。在这种 结构中，微管蛋白二聚体都是头尾相接，使微 管形成一端以α微管蛋白结尾，另一端则以β 微管蛋白结尾的极性结构。
踏车现象--微管装配： 微管是一种能够自我组装的动态结构，能
够不断地进行着聚合与解聚的动态变化，此特 征称为微管的动态不稳定性。由于微管是具有 极性的结构，微管两端发生聚合和解聚的速率 不同，快的一端称为正极（末尾是β微管蛋 白），慢的一端称为负极（末尾是α微管蛋 白）。在体外组装的微管，有时会发生正极进 行聚合而同时负极进行解聚的现象。当正极聚 合的速率和负极解聚的速率相同时，微管会保 持稳定的长度，这种现象被称为踏车现象。
微管的体外组装
1972年——Weisenberg——小鼠——分离微管蛋白——体外组装
+
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踏 车
➢体外微管装配条件：
• 微管蛋白浓度：需高于临界浓度（1mg/ml）； • GTP的供应； • 离子：Ca2+应尽可能除去， Mg 2+为装配所必需； • 温度：37℃异二聚体装配成微管（0℃解聚为异二
微管蛋白及相关抗肿瘤药物
教授：冯冰虹
红色荧光显示微丝、绿色显示微管、蓝色显示细胞核
细胞质骨架包括：微管、微丝、中等纤维
微管 中等纤维 （微梁网络） 微丝
微管的主要功能
1)构成细胞的网状支架并维持细胞的形态。 2)参与细胞的运动。 3)参与细胞器的定位及位移。 4)参与细胞内物质运输。 5)参与信息传递。
• 细胞中MTOC的常见部位：着丝粒、成膜体、中心体、 鞭毛基体均具有微管组织中心的功能。
The Orientation of Microtubules in a Cell
• 三联管：由A、B、C单管组成，A管由13根原 纤维组成，B管和C管都是10根。三联管见于 中心粒和基体，对低温、钙离子和秋水仙素都 稳定。
二、微管结合蛋白
microtubule-associated protein,MAP
➢类型：MAP-1 、MAP-2和tau蛋白，存在于神经细胞。
MAP-4在神经细胞与非神经细胞均存在 。
定位点，并影响微管的动态性。紫杉醇类药物可 以结合于β微管蛋白位于微管内壁的口袋内，补偿 了β微管蛋白另一侧位点上GTP水解的作用而使微 管稳定，而Nocodazole则加快β微管蛋白结合的 GTP水解而促进微管解聚。
Nocodazole是一种常用的有丝分裂抑制剂。
Nocodazole可以和微管中的β-tubulin结合， 从而抑制相关的二硫键的形成，从而抑制微管的 动态变化(microtubule dynamics)，抑制有丝分 裂时纺锤体的功能，并破坏高尔基体的结构。
r微管蛋白：对微管的极性的确定有着重要作用。
• 1.结构
▫ （1）微管蛋白（tubulin）
α微管蛋白
β微管蛋白
异二聚体→原纤维→微管（极性结构）
γ微管蛋白-微管组织中心（MTOC）
GTP--〉GDP GTP
（2）微管 类型 单微管（13）： 二联微管（13+10）（纤毛、鞭毛） 三联微管（13+10+10）（基体、中心粒）
➢MAP的主要功能是： ①参与微管的装配；
酸性的突出区域
②增加微管稳定性或强度。
碱性的MT结合区
三、微管的装配（聚合和解聚）
• 成核期（nucleation phase）-延迟期（lag phase）
– 微管蛋白聚合成短的寡聚体（核心）
片状
微管
• 聚合期（polymerization phase）-延长期
（elongation phase）
–聚合速度大于解聚速度
• 稳定期（steady phase）：
–聚合速度等于解聚速度 （游离管蛋白达到临
界浓度）
微管的基本构成单位是由α微管蛋白和β 微管蛋白组成的异二聚体，这种二聚体通过水 解GTP提供能量聚合成微管。微管蛋白的聚合 首先经历一个核化的过程，形成很短的微管核，
第一节 微管（microtubule）
一、微管的形态与结构
横断面上看： 微管是由13根原纤维纵向围绕而成。
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11 10 9
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15nm 24-26nm
9nm
从组成成分来看：由微管蛋白构成。
微管蛋白 微管蛋白
异二聚体
GTP（GDP)结合位点 镁离子和钙离子的结合位点 与秋水仙素、长春新碱结合的位点
微管的动态变化需要水解核苷酸，是一个消
耗能量的过程，但对微管功能的发挥却至关重要。 细胞内既需要微管进行高度的动态变化，以使得 微管能快速适应细胞形态的变化、捕获细胞皮层、 有丝分裂染色体和细胞器等结构；又需要有相对 稳定的结构以支持细胞内远距离的物质运输和维 持细胞器的分布等。
有些小分子药物可以结合在微管蛋白上的特