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水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。
因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。
本文报道我们工作的一部分。
经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。
化合物4的合成路线见图2。
从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。
6用氢氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammonium perruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。
我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于α位。
在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。
紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。
与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。
Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。
但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。
图2制备目标化合物4的合成路线Fig.2Synthesis route for target compound 4在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。
水溶性紫杉醇调研分析紫杉醇（Taxol，paclitaxel）注射液被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA 批准的第一个来自天然植物的化学药物。
由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司研发，于1993年上市。
一、紫杉醇简介紫杉醇（paclitaxel,),其化学名为：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4,10-双乙酸酯-2-苯甲酸酯13-酯-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸，是从紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的抗肿瘤药物。
其结构式如下：尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但紫杉醇在水中的溶解度很小。
在水中的溶解度小于0.025mg/mL；紫杉醇的水不溶性给其静脉给药带来很大困难。
为解决这一难题，人们在注射剂中加入了聚氧乙烯蓖麻油(Ciemophor EL)与乙醇混合液，再用生理盐水或葡萄糖稀释后给药。
聚氧乙烯蓖麻油会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。
为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类（如地塞米松），苯海拉明和H2受体诘抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁）。
但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。
因此，近年来改善紫杉醇的水溶性，有效防止不良反应，成为保证紫杉醇抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。
二、提高紫杉醇水溶性的方法1、用物理方法提高紫杉醇溶解度1. 1以隐蔽性和非隐蔽性固体脂质纳米粒（stealth and nonstealth solid lipid nanospheres, SLNs)为载体用固体脂质纳米粒（SLNs)为载体的紫杉醇，不但可以改善紫杉醇的水溶性，而且可以克服聚氧乙烯蓖麻油可能带来的过敏反应。
SLNs与紫杉醇的最大结合量为2.8%。
SLNs可以长时间保持稳定可进行静脉给药。
1.2聚醚-聚酯二聚物形成聚合胶团作为载体用聚醚-聚酯二聚物形成胶束，代替聚氧乙烯蓖麻油作为载体制备紫杉醇制剂。
靶向性紫杉醇纳米胶束的制备及体外评价张银滔;李亮曜;黄文怡;王浩滨;冀素平;黄媛婉;典灵辉【摘要】为了增加紫杉醇溶解度和稳定性,采用薄膜分散法制备紫杉醇纳米胶束;采用粒径测定仪测定粒径和PDI;采用UV法测定药物的含量,计算载药量和包封率;采用膜透析法对载药聚合物胶束的体外释药进行考察.本研究制备的纳米胶束粒径分布均匀,平均粒径为(64.34±1.83)nm,包封率大于85%;紫杉醇纳米胶束体外释放显示了良好的缓释特性.本研究制备的紫杉醇纳米胶束制备工艺操作简单,制备得到载药胶束的粒径较小且分布均匀,包封率、载药量较高.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2017(045)012【总页数】3页(P75-77)【关键词】紫杉醇;纳米胶束;薄膜分散法【作者】张银滔;李亮曜;黄文怡;王浩滨;冀素平;黄媛婉;典灵辉【作者单位】广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808;广东医科大学药学院, 广东东莞 523808【正文语种】中文【中图分类】R283.6紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是从天然植物红豆杉中提取分离出来的一线抗癌药物，在临床上主要用于乳腺癌、结肠癌、肝癌等疾病，但是由于其难溶于水、较低生物利用度及较大的毒性等，临床应用收到限制。
在临床上一般采用注射给药，注射剂商品名为泰素，此注射液的溶剂是聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合液，注射给药后，常常对病人产生严重肾毒性和神经毒性及一系列的过敏反应。
为了避免毒副作用的发生，口服给药是最理想的给药方法。
口服给药时最简单、最方便，特别适合于长期服药的病人，这样大大增加病人的顺应性。
但是由于紫杉醇水溶性差，同时由于胃肠道细胞P-糖蛋白对药物的泵出，造成口服生物利用极低，研究表明结构和性能相似的载体材料可在水溶液中自发形成混合胶束体系用于包载难溶性药物，将混合胶束用于口服给药系统有助于显著提高难溶性药物在水中的溶解度，增加药物在胃肠道中的稳定，提高药物在吸收部位的浓度，从而促进药物的口服吸收[2]。
选择题
紫杉醇脂质体主要用于治疗哪种类型的癌症？
A. 肺癌
B. 乳腺癌（正确答案）
C. 肝癌
D. 前列腺癌
紫杉醇脂质体相较于传统紫杉醇药物，其最大优势在于？
A. 更高的毒性
B. 更低的疗效
C. 更少的副作用（正确答案）
D. 更短的半衰期
紫杉醇脂质体的给药方式通常不包括？
A. 静脉注射
B. 口服
C. 肌肉注射
D. 皮下注射（正确答案）
紫杉醇脂质体中，“脂质体”主要起什么作用？
A. 增加药物毒性
B. 提高药物溶解度
C. 作为药物载体，改善药物生物利用度（正确答案）
D. 减少药物半衰期
下列哪项不是紫杉醇脂质体的临床应用特点？
A. 靶向性更强
B. 药效更持久
C. 价格更便宜（正确答案）
D. 副作用更小
紫杉醇脂质体在制备过程中，常用的脂质材料不包括？
A. 磷脂
B. 胆固醇
C. 蛋白质（正确答案）
D. 甘油三酯
紫杉醇脂质体通过哪种机制发挥抗癌作用？
A. 直接杀死癌细胞（正确答案）
B. 抑制癌细胞分裂
C. 促进癌细胞凋亡
D. 阻断癌细胞血供
紫杉醇脂质体的稳定性主要受哪些因素影响？
A. 光照强度
B. 温度波动
C. pH值变化
D. 以上都是（正确答案）
在紫杉醇脂质体的研发过程中，需要进行哪些类型的试验来评估其安全性和有效性？
A. 动物试验
B. 临床试验
C. 药效学试验
D. 以上都需要进行（正确答案）。
紫杉醇脂质体是什么化疗方案紫杉醇脂质体简介紫杉醇是一种常用的化疗药物，广泛用于各种实体肿瘤的治疗。
然而，由于紫杉醇的生物利用度低、副作用大的特点，发展出了各种改进剂型来提高其疗效并减少副作用。
其中，紫杉醇脂质体是一种有效的改进剂型。
紫杉醇脂质体是指将紫杉醇包封在人工合成的脂质体内的药物复合物。
脂质体由一层或多层磷脂分子构成的小球形结构组成，其外层与细胞膜相似，可以通过细胞膜的脂质双层迅速进入肿瘤细胞。
紫杉醇脂质体利用这种特性，将药物有效地送入肿瘤细胞内部，提高其疗效并减少对正常细胞的损伤。
紫杉醇脂质体的特点1.提高药物的水溶性：紫杉醇属于脂溶性药物，其溶解度较低，不容易在体内发挥作用。
而脂质体可以增加紫杉醇的水溶性，提高其在体内的溶解度，从而增加其生物利用度。
2.增加药物的稳定性：紫杉醇容易受到光和热的影响而降解，脂质体可以有效地保护紫杉醇不受外界环境的影响，延长其在体内的半衰期，提高疗效。
3.增加药物的靶向性：脂质体外层与细胞膜相似，可以通过细胞膜的脂质双层迅速进入肿瘤细胞，达到针对肿瘤细胞的靶向治疗效果。
4.减少药物的毒副作用：脂质体可以通过改变药物的分布、代谢和排泄方式，使药物在体内更集中地作用于肿瘤组织，减少对正常组织的毒副作用。
5.增加药物的持续释放时间：脂质体在体内释放紫杉醇的速度较慢，可以实现持续释放，从而减少化疗次数，提高患者的依从性。
紫杉醇脂质体的应用紫杉醇脂质体在临床上的应用越来越广泛，已经成为治疗多种实体肿瘤的重要药物之一。
其主要应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌等常见恶性肿瘤的治疗。
在乳腺癌的治疗中，紫杉醇脂质体常常与其他化疗药物联合应用，形成多种化疗方案。
例如，紫杉醇脂质体与顺铂相结合可用于新辅助化疗，通过缩小肿瘤的体积，提高手术治疗的成功率。
同时，紫杉醇脂质体还可以单独应用于晚期乳腺癌的治疗，延长患者的生存时间，并提高生活质量。
在卵巢癌的治疗中，紫杉醇脂质体常常与卡铂联合应用，形成铂类化疗方案。
紫杉醇：具有里程碑意义的天然抗癌药物刘先芳;梁敬钰;孙建博【摘要】紫杉醇是从红豆杉树皮中分离得到的微量单体成分,作为世界上最优秀的植物抗癌药,紫杉醇及其衍生物是临床上常用的广谱抗癌药.自20世纪70年代发现紫杉醇后,科学家对此类化合物的构效关系、结构修饰、药理药效方面开展了大量研究,并开发出泰素、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、信立他赛、康莫他赛等抗癌药.直到40年后的今天,科学家对紫杉醇的研究依然活跃,对其生物合成、真菌培养、新剂型开发等方面也成为新的研究方向.作为源于天然的单体成分开发成新药的成功典范,紫杉醇类化合物的研发历程对当前开发天然新药提供有益的借鉴.本文对紫杉醇的研发及最新进展进行综述,回顾其开发历程及相关研究,以期为天然药物的开发带来新的思考.%As a most effective monomer composition from bark of Pacific Yew,paclitaxel and its derivatives are used in clinical practice as broad spectrum anticancer drugs.Since its discovery in the 1970 s,many researches had been carried out,mainly focusing on themodification,structure-activity relationship and pharmacological activity.The great successes pressed ahead the development of a series of taxol-like drugs,includingtaxol,docetaxel,cabazitaxel,larotaxel.Nowadays,studies of taxol are still the hotpots,which concentrated on the new source such as cultivation of tissue,fungus culture and new dosage forms.As the representative of drugs research from natural source,taxol is worth to be summarized of its history and ongoing development for looking forward to bring new innovation mentality in new drugs.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2017(019)006【总页数】9页(P941-949)【关键词】紫杉醇;天然活性成分;广谱抗癌药;研发历程;研究进展【作者】刘先芳;梁敬钰;孙建博【作者单位】中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009【正文语种】中文【中图分类】R283据世界卫生组织（WHO）关于癌症的实况报道，癌症已成为全球第二大死因，2012年约有1400万新发癌症病例[1]，2015年导致880万人死亡，预计今后20年新发病例数将增加70%＊＊＊。
执业药师考试《药学（中药学）专业知识（一）》历年真题精选及答案0719-81、地西泮与奥沙西泮的化学结构比较，奥沙西泮的极性明显大于地西泮的原因是（）。
【单选题】A.奥沙西泮的分子中存在酰胺基团B.奥沙西泮的分子中存在烃基C.奥沙西泮的分子中存在氟原子D.奥沙西泮的分子中存在羟基E.奥沙西泮的分子中存在氨基正确答案:D答案解析:地西泮体内代谢时，在3位上引入羟基，增加其分子的极性，易与葡萄糖醛酸结合排出体外。
但3位羟基衍生物可保持原有药物的活性，临床上较原药物更加安全，3位羟莪的代表药物为奥沙西泮。
2、关于紫杉醇的说法，错误的是（）。
【单选题】A.紫杉醇是首次从美国西海岸的短叶红豆杉树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物B.在其母核中的3，10位含有乙酰基C.紫杉醇的水溶性大，其注射剂通常加入聚氧乙烯麻油等表面活性剂D.紫杉醇为广谱抗肿瘤药物E.紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素正确答案:C答案解析:紫杉醇是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物，属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素。
紫杉醇由于水溶性小，其注射剂通常加入表面活化剂，如聚环氧化蓖麻油等助溶，常会引起血管舒张，血压降低及过敏反应等副作用。
紫杉醇临床为广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。
3、在工作中欲了解化学药物制剂各剂型的基本要求和常规检查的有关内容，需查阅的是（）。
【单选题】A.《中国药典》二部凡例B.《中国药典》二部正文C.《中国药典》四部正文D.《中国药典》四部通则E.《临床用药须知》正确答案:D答案解析:制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。
收载有片剂、注射剂、合剂等中药和化学药品共41种剂型，在每种剂型下规定有该剂量的定义、。
透明质酸的生物研究及其应用王丹丹学号：D1*******摘要：粘多糖是广泛存在于动物体内的一类多糖,动物体内的多糖除了作为能量代谢的糖元外,基本上都属于粘多糖。
透明质酸是粘多糖中最具代表性的一种,因为透明质酸被认为是唯一几乎存在于从细菌到人类所有动物体之中的粘多糖。
透明质酸具有多样的生理功能和优良的物化性质,同时也是我国卫生部公布的第一批新资源食品之一,已被广泛应用于医药、食品、化妆品等领域。
随着对透明质酸研究的深入,透明质酸在组织工程、纳米材料等领域也显示出了巨大的应用潜力。
关键词：透明质酸；化妆品工业；医药；物理凝胶；纳米材料；研究进展ABSTRACT:Mucopolysaccharide is a kind of polysaccharides that widely exists in the animal’s body. Except the glycogen that is metabolized as the energy, all the polysaccharides in the animal’s body belong to the mucopolysaccharide. Among then hyaluronan(HA) is the most representative mucopolysaccharide, because the HA was supposed to the only polysaccharides that exists in all animal species, from bacteria to human being. HA has the multiple physiological functions and excellent physicochemical properties.Moreover, HA has been permitted to be used in food by China’s Ministry of Health.Nowadays, HA is widely used in medicine, food and cosmetic industry. With the deepening of the research on HA, it also shows a great application potential of HA in the areas of tissue engineering, naomaterials, etc.Keywords:hyaluronan; cosmetic industry; medicine；physical cross-linking gelatin gel; naomaterials ; research progress1.透明质酸的化学结构以及性质透明质酸,又名玻璃酸或玻尿酸,是一种非常重要的直链聚阴离子粘多糖,由（1→4）β葡萄糖醛酸（1→3）β乙酰氨基葡萄糖双糖重复单元组[1]。
2022年-2023年执业药师之西药学专业一自测提分题库加精品答案单选题（共30题）1、属于水溶性高分子增稠材料的是( )。
A.醋酸纤维素酞酸酯B.羫苯乙酯C.β-环糊精D.明胶E.乙烯-醋酸乙烯共聚物【答案】 D2、以静脉注射给药为标准参比制剂求得的生物利用度称为A.静脉生物利用度B.相对生物利用度C.绝对生物利用度D.生物利用度E.参比生物利用度【答案】 C3、（2017年真题）手性药物的对映异构体之间的生物活性上有时存在很大差别,下列药物中,一个异构体具有麻醉作用,另一个对映异构体具有中枢兴奋作用的是（）A.苯巴比妥B.米安色林C.氯胺酮D.依托唑啉E.普鲁卡因【答案】 C4、多剂量静脉注射给药的平均稳态血药浓度是A.最高值与最低值的算术平均值B.重复给药达到稳态后，在一个给药间隔时间内血药浓度-时间曲线下面积除以给药间隔时间的商值C.最高值与最低值的几何平均D.药物的血药浓度-时间曲线下面积除以给药时间的商值E.重复给药的第一个给药间隔时间内血药浓度-时间曲线下面积除以给药间隔商值【答案】 B5、药物的光敏性是指药物被光降解的敏感程度。
下列药物中光敏性最强的是A.氯丙嗪B.硝普钠C.维生素B2D.叶酸E.氢化可的松【答案】 B6、清除率的单位是A.h-1B.hC.L／hD.μg·h／mlE.L【答案】 C7、属于静脉注射脂肪乳剂中乳化剂的是A.大豆油B.豆磷脂C.甘油D.羟苯乙脂E.注射用水【答案】 B8、《中国药典》规定的注射用水应该是（）A.饮用水B.蒸馏水C.无热原的蒸馏水D.去离子水E.纯化水【答案】 C9、乙烯-醋酸乙烯共聚物为A.控释膜材料B.骨架材料C.压敏胶D.背衬材料E.防黏材料【答案】 A10、下列属于对因治疗的是A.铁剂治疗缺铁性贫血B.胰岛素治疗糖尿病C.硝苯地平治疗心绞痛D.洛伐他汀治疗高脂血症E.布洛芬治疗关节炎【答案】 A11、肾脏对药物的脂溶性是影响下列哪一步骤的最重要因素A.肾小球滤过B.肾小管分泌C.肾小管重吸收D.尿量E.尿液酸碱性【答案】 C12、可以减少或避免首过效应的给药途径是A.肌内注射B.直肠给药C.气雾剂吸入给药D.舌下黏膜给药E.鼻腔给药【答案】 B13、精神依赖性为A.一种以反复发作为特征的慢性脑病B.药物滥用造成机体对所用药物的适应状态C.突然停止使用或者剂量减少，呈现极为痛苦的感受及明显的生理功能紊乱D.人体在重复用药条件下形成的一种对药物反应性逐渐减弱的状态E.人体对某药物产生耐受性，对其他化学结构类似或药理作用机制类似的同类药物的敏感性降低【答案】 A14、（2018年真题）含有3.5-二羟基戊酸和吲哚环的第一个全合成他汀类调血脂药物是（）A.氟伐他汀B.普伐他汀C.西立伐他汀D.阿托伐他汀E.辛伐他汀【答案】 A15、表示尿药速度法的尿药排泄速度与时间的关系式是A.lgC=(-k/2.303)t+lgCB.C.D.E.【答案】 B16、适合于制成注射用无菌粉末的药物是A.水中难溶的药物B.水中稳定且易溶的药物C.油中易溶的药物D.水中不稳定且易溶的药物E.油中不溶的药物【答案】 D17、患者男，19岁，颜面、胸背痤疮。
水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。
因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。
本文报道我们工作的一部分。
经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。
化合物4的合成路线见图2。
从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。
6用氢氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammoniumperruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。
我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于α位。
在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。
紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。
与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。
Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。
但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。
图2 制备目标化合物4的合成路线Fig.2 Synthesis route for target compound 4在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。
用四丁基氟化胺(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)脱去11的TES保护基时,生成的产物主要为双键转移化合物12,预期的产物13很少。
改用0.5%稀盐酸去除TES能得到高收率的13。
在二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下,13与用ee保护的侧链酸14偶联生成15,随后用0.5%稀盐酸脱去ee保护基得到目标化合物4。
化合物5的合成见图3。
与合成4的方法相同,先将10进行乙酰化、脱去TES保护基得到17,17与用ee保护的侧链酸14偶联后,用稀盐酸去除ee保护基顺利得到目标化合物5。
所有化合物的结构都经IR、1HNMR、13C NMR、FAB-MS证实。
目标化合物4和5的结构还经高分辨质谱验证。
图3 制备目标化合物5的合成路线Fig.3 Synthesis route for target compound 5将4和5进行了体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)和微管聚合试验(浊度测定法)[6]。
药理结果表明,这两个化合物对人口腔癌细胞(KB)的IC50>10μg/ml-1,在浓度为10μM时对微管无聚合作用。
而紫杉醇对KB细胞的IC50为2.59×10-3μg/ml-1,在10μM时对微管有聚合作用。
从药理结果可以看出,目标化合物的细胞毒活性比紫杉醇差3个数量级以上,说明分子表面静电势不是影响活性的关键因素。
紫杉醇的构效关系研究表明,分子北部基团(7,9,10位含氧基团)对活性影响不大[8],这与我们的初步研究结果相同(9,10位含氧基团互换对活性无明显影响)。
从分子结构对比看,目标分子的侧链处于14β-位而不是13α-位,并且缺乏紫杉醇相应的1位羟基,这可能是导致化合物活性差的主要原因。
有关研究正在进一步进行中。
28 天然产物研究与开发V o1.12 No.1收稿日期:1999-07-19紫杉醇(Taxol,1)〔1〕是近十多年来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药.它的作用机理独特〔2〕、化学结构新颖复杂,已引起人们的广泛关注.但紫杉醇也存在水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点.目前紫杉醇临床用药只能靠从植物中直接提取,或由植物中含量较高的10-deacetyl baccatinⅢ半合成获得.由于该植物生长缓慢,且这两条途径都易造成自然资源的破坏.因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义.1 合成路线设计Sinenxan A(SI-A,2)〔3〕是由南方红豆杉愈创组织培养得到的紫杉烷化合物(干重可达2%),具有14β-含氧基团和与紫杉醇母核类似的骨架,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为进行结构修饰、寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料.因此,围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物〔4~6〕.同时作为对SI-A进行系统结构修饰研究的一部分,还对其10位进行结构改造,考察10位基团的极性变化、亲疏水性改变以及空间效应对活性的影响,合成了10位为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、苄氧基乙酸酯、羟乙酸酯等共6个新的14β-侧链紫杉醇衍生物.目标化合物的合成路线分别见图1和图2.从SI-A出发经7步反应可以顺利得到起始原料(3)〔7〕.由于化合物(3)的4位羟基空间位阻大于2位,在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-吡咯烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine,4-PP)作用下,选择性苯甲酰化得到(4).在夺质子能力很强的lithium bis(trimethylsilyl)amide(LHMDS)作用下,以乙酰氯作为酰化剂得到(5).用氢氧化钾水解化合物(5)的10位乙酸酯,选择性不高,除得到所需的化合物(6)外,还得到(7)〔6〕以及多羟基化合物.用TES(三乙基氯硅)保护(6)的10位羟基,随后水解14位乙酸酯得到化合物(9).在DCC和4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,(9)与侧链酸(10)偶联后,用稀盐酸同时去除ee(乙氧基乙基)和TES保护基得到目标化合物(13).(9)与用ee保护的β-内酰胺侧链(11)偶联〔8〕,再用稀盐酸同时去除ee和TES保护基则得到另一个目标化合物(15).a)PhCO2H,DCC,4-PP,PhMe,80℃;b)LHMDS,THF,AcCl,0℃;c)KOH,MeOH;d)TESCl,imidazole,DMF,0℃;e)KOH,MeOH;f)10,DCC,DMAP,PhMe;g)11,LHMDS,THF,0℃;h)HCl,EtOH Fig·1 The synthetic route for target compounds (13) and (15)目标化合物(19),(22),(25),(26)的合成见图2.由紫杉烷中间体(16)〔5〕出发,参照Holton的方法〔9〕、用tetrapropylammonium perruthenate(TPAP)/N-methylmorpholineN-oxide(NMO)氧化得到(17),(17)用稀盐酸脱去TES保护基后,与带ee保护基的侧链酸(10)偶联,再用稀盐酸去除ee得到目的物(19).中间体(16)直接进行酰化后,采用合成(19)的类似方法,即先去除14位TES保护基,再与侧链酸(10)偶联,最后脱去ee得到化合物(22)和(25).不同之处在于改用四丁基氟化胺(TBAF:tetrabutylammonium fluoride)去除TES.由于用稀盐酸去除TES,反应时间长,常常需要数天时间才能反应完全,而用TBAF仅需几个小时,二者收率相当.以氢氧化钯为催化剂,化合物(25)经常压氢化得到目的物(26).191期刘瑞武等:10位结构修饰14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性紫杉醇(paclitaxel)是治疗卵巢癌的一线药物，易引起骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性等不良反应，降低了紫杉醇临床应用价值。
为了避免或减少紫杉醇在应用中产生的毒副作用，国内外相关学者开展了实验室和临床的广泛研究。
尤其是近五年来对紫杉醇的新剂型如乳剂、胶囊、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等[1]，给药方法如静脉给药、腹腔给药、每周给药法等，以及联合用药等的研究较多，至今已取得阶段性成果。
美国蒙大拿州立大学植物病理系化学家Andre Stierle博士[8]从短叶红豆杉的韧皮部分离到一株能产紫杉醇的真菌Taxomyces andreanae。
紫杉醇产生菌的发现,为紫杉醇资源提供了一条新途径。
从而,从植物内生菌中筛选具有疗效的新型化合物[9]。
1 紫杉醇的药源保护人工栽培和综合利用植物资源是紫杉醇药源保护的要途径。
首先,依靠种子繁殖及扦插等无性繁殖方法,有计划大批量培育红豆杉科植物的幼苗,是当前有效保护和再资源的主要方法之一。
美国BMS公司在1991年已种植红豆杉树400万株[5]。
我国的云南、湖南等地也开展了大片栽培试验,云南已成功繁育了5万株红豆杉树,成活率达94·3%;湖南已首次人工繁殖出红豆杉幼苗3 000多株,移栽大田长势良好[6]。
据笔者调查,近年,广西晖昂生化制药有限公司在广西资源县等地进行曼地亚红豆杉引种实验并取得成功,目前长势良好。
其次,综合利用红豆杉植物的嫩枝、针叶,可节约天然资源。
在一项由美国NCI和美国FDA共同资助的项目研究中,对欧洲几种不同红豆杉属植物的针叶样品测定结果显示,许多种针叶样品的紫杉醇含量可与干燥的短叶红豆杉树皮相当(约0·01%),在美国不同地区栽培的35种红豆杉新鲜针叶,至少有6种含量高于或等于干燥短叶红豆杉树皮,此项目已提供了1·362万公斤干枝叶供提取和加工研究[5]。
最后,从非红豆杉属植物中寻找和分离紫杉醇,将能很好地保护珍稀的红豆杉物种,拓展紫杉醇药源,又能保护生态环境。
有研究报道[6]从一种常见的榛科植物榛中提取紫杉醇和其类似物,提取出来的紫杉醇纯度符合美国FDA制备针剂的要求,其化学性质与从红豆杉树皮中提取的紫杉醇相一致。
化学全合成法，尚无用于临床半合成法，等首次报道用10-去乙基-baccatinⅢ为原料半合成了紫杉醇,1992年Holton等[12]报道了紫杉醇半合成路线。
10-去乙基-baccatinⅢ从欧洲红豆杉的针叶分离出,其产率可达0·1%,由于针叶再生能力强,为紫杉醇半合成提供了丰富的原料。
半合成方法是目前世界上紫杉醇原料药提供的主要途径,10-去乙基-baccatinⅢ在枝叶中的含量是紫杉醇的3倍以上,与通过植物提取紫杉醇相比,半合成紫杉醇可以大大地改善紫杉醇供应的短缺情况;通过半合成,还可以使紫杉醇的侧链具有更大的可变性,有可能获得活性更高的紫杉醇衍生物[13]。
