个体化给药方案设计
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D O I :10.3969/j.i s s n .1003-0972.2024.02.013 文章编号:1003-0972(2024)02-0216-06基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真关英子a *,刘 畅a,张 菲b,庞留勇a,王 露a(黄淮学院a .数学与统计学院;b .继续教育学院,河南驻马店463000)摘 要:利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,二房室模型血药浓度的变化规律,血药浓度在稳态情况下将呈现周期性变化㊂依据用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤㊂进一步地,结合通过实验测得的24位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对24位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用患者特异性参数值研究了患者个体之间的相似性和差异性㊂最后,基于不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化给药方案㊂关键词:二房室模型;静脉注射;个体化差异;给药方案设计中图分类号:O 175;R 969.1 文献标识码:A开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i gn B a s e d o n T w o -c o m pa r t m e n t M o d e l G U A N Y i n g z i a *,L I U C h a n g a ,Z H A N G F e i b ,P A N G L i u y o n g a ,W AN G L u a(a .C o l l e g e o f M a t h e m a t i c s a n d S t a t i s t i c s ;b .C o l l e g e o f C o n t i n u i n g Ed u c a t i o n ;H u a n g h u a i U n i ve r s i t y,Z h u m a d i a n 463000,C h i n a )A b s t r a c t :T h e i m p u l s i v e d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n w a s u s e d t o s t u d y t h e c h a n g e s o f b l o o d d r u g co n c e n t r a t i o n f o r t h e t w o -a t r i o v e n t r i c u l a r m o d e l u n d e r m u l t i p l e i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n .T h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n c h a n ge d p e r i o d i c a l l y u n d e r t h e s t a b l e c o n d i t i o n .B a s e d o n t h e d r u g s af e t y w i n d o w ,t h e s p e c i f i c f l o w a n d a lg o r i th m s t e ps o f d r u g a d m i n i s t r a t i o n p l a n d e s i g n w e r e d i s c u s s e d .F u r t h e r ,c o m b i n e d w i t h t h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n d a t a o f 24t u m o r p a t i e n t s m e a s u r e d b y e x p e r i m e n t a t d i f f e r e n t t i m e s e r i e s a f t e r a s i n g l e i n t r a v e n o u s i n je c t i o n of m e t h o t r e x a t e ,t h e p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i c p a r a m e t e r s o f 24p a t i e n t s w e r e e s t i m a t e d b y t h e m e t h o d o f n o n l i n e a r r eg r e s s i o n a n a l ys i s .T h e s i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s a m o n g p a t i e n t s w e r e s t u d i e d b y u s i n g t h e p a t i e n t -s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s .F i n a l l y,b a s e d o n t h e s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s o f d i f f e r e n t p a t i e n t s ,t h e i n d i v i d u a l i z e d d r u g ad m i n i s t r a t i o n p l a n w a s g i ve n .K e y wo r d s :t w o -c o m p a r t m e n t m o d e l ;i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n ;i n d i v i d u a l i z e d d i f f e r e n c e ;d o s a g e r e g i m e n d e s i gn 0 引言药代动力学模型是研究化疗药物在患者体内代谢过程的重要工具㊂许虹[1]利用微分方程理论研究了药物在体内吸收㊁分布㊁代谢和排泄的过程,建立了药代动力学一房室和二房室模型,并对模型的参数进行了估计,其研究结果为给药方案设计提供了理论依据㊂杨博文等[2]建立了药物动力学二房室模型,分别给出了3种不同给药方式下模型通解的具体表达式㊂丘陵等[3]运用残数法对拟分析收稿日期:2023-03-20;修回日期:2023-05-26;*.通信联系人,E -m a i l :g u a n y i n g z i @h u a n gh u a i .e d u .c n 基金项目:国家自然科学基金项目(11701207,12171193);河南省科技计划项目(232102310200,242102110145);河南省高等学校重点科研项目(23A 110019);2023年河南省专业学位研究生精品教学案例(Y J S 2023A L 090) 作者简介:关英子(1988 ),女,河南驻马店人,讲师,硕士,主要从事最优化研究㊂ 引用格式:关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真[J ].信阳师范学院学报(自然科学版),2024,37(2):216-221.G U A N Y i n g z i ,L I U C h a n g ,Z H A N G F e i ,e t a l .M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i gn B a s e d o n T w o -c o m p a r t m e n t M o d e l [J ].J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n ),2024,37(2):216-221.612信阳师范学院学报(自然科学版) J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y第37卷 第2期 2024年4月N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n V o l .37N o .2A pr .2024的血药浓度序列进行阶数递增的房室模型拟合,依据拟合结果确定最优的房室数量,并给出对应的药代动力学参数㊂杜萍等[4]研究了奥氮平在中国健康人体内的药代动力学特点,用非线性混合效应模型法,建立了奥氮平的群体药代动力学模型,发现奥氮平在健康受试者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学二房室模型,个体间变异符合加和模型㊂程昱等[5]采用147例氨甲蝶呤延迟消除的患儿信息,收集了不同时间共606个稀疏血药浓度数据和临床资料,进行二房室模型拟合和群体参数的计算,拟合建立了氨甲蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药代动力学模型㊂张善堂等[6]研究了急性淋巴细胞白血病(A L L)患儿接受大剂量氨甲蝶呤(H D MT X)静脉滴注㊁联合亚叶酸钙解救方案治疗时氨甲蝶呤的药代动力学,结果发现符合二房室模型,主要药代动力学参数有较明显的个体差异㊂石杰[7]通过实验测定了24名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度,运用3P97药代动力学软件,探讨了氨甲蝶呤药代动力学模型的选择和参数的估计问题,结果表明氨甲蝶呤的药代动力学过程符合二房室模型㊂尽管目前已有一些利用药物动力学探讨血药浓度动态变化规律的研究,但是从理论上探讨患者个体化差异和二房室给药方案设计的研究鲜有见到㊂因此,本文针对二房室模型研究个体化给药方案设计问题,给出具体的流程和算法步骤,并以文献[7]中24名患者快速静脉注射氨甲蝶呤后测得的不同时序的血药浓度数据为算例,探讨患者药代动力学相似性和差异性,并运用非线性回归分析的方法,对患者特异性药代动力学参数进行估计,并以此给出不同患者的个体化给药方案㊂1建模和分析房室模型是研究药代动力学的重要工具,二房室模型是将机体分为血液较为丰富的中心室和血液贫乏的周边室㊂当药物经过快速静脉注射进入患者体内后,首先进入中心室,再进入周边室,并且在两室之间转移,最终经由中心室排出,具体示意图如图1㊂依据相邻两次给药的时间间隔τ把整个用药过程分成若干个小区间[0,τ],(τ,2τ], ,(nτ, (n+1)τ], ,这里n为非负整数,则多次给药的二房室模型如下:d x1(t)d t=(-k12-k13)x1(t)+k21x2(t),tʂnτ,d x2(t)d t=k12x1(t)-k21x2(t),tʂnτ,x1(t+)=x1(t)+D,t=nτ,x2(t+)=x2(t),t=nτ,(1)式中:x1(t)和x2(t)表示中心室和周边室在t时刻的药物剂量;D表示单次静脉注射药物的药量; k12和k21分别表示中心室与周边室之间的转移速率;k13表示中心室向体外排出速率;V1和V2分别表示中心室和周边室的表观分布容积㊂图1二房室模型示意图F i g.1T w o-c o m p a r t m e n t m o d e l记c1(t)和c2(t)分别表示中心室和周边室药物的血药浓度,则c1(t)=x1(t)/V1,c2(t)= x2(t)/V2㊂将其代入到系统(1)中可得,两个房室血药浓度满足如下系统:d c1(t)d t=(-k12-k13)c1(t)+V2V1k21c2(t),tʂnτ,d c2(t)d t=V1V2k12c1(t)-k21c2(t),tʂnτ, c1(t+)=c1(t)+D V1,t=nτ,c2(t+)=c2(t),t=nτ㊂(2)(a)在区间[0,τ]上求解系统(2)此时c1(0)=c10=D/V1,c2(0)=0㊂记A=α-k21α-β,B=k21-βα-β,可得系统(2)在区间tɪ(0,τ]上的通解为c1(t)=c10(A e-αt+B e-βt),c2(t)=D k12V2(β-α)(e-αt-e-βt),(3)其中α和β由α+β=k12+k21+k13,αβ=k21k13确定㊂因此,可得α=12[k12+k21+k13+(k12+k21+k13)2-4k21k13],β=12[k12+k21+k13-(k12+k21+k13)2-4k21k13]㊂712关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真再由A +B =1且A B =(α-k 21)(k 21-β)(α-β)2=k 12k 21(α-β)2>0,可知A >0,B >0㊂因此,在一个给药周期内,中心室血药浓度c 1(t )是关于时间t 的单调递减函数㊂(b )在区间(τ,2τ]上求解c 1(t )由式(3)可得c 1(τ)=c 10(A e -ατ+B e -βτ),c 1(τ+)=c 10(A e -ατ+B e -βτ)+c 10,则有c 1(t )=c 10(A e -ατ+B e -βτ+1)(A e -α(t -τ)+ B e -β(t -τ))㊂此时c 1(2τ)=c 1(τ+)(A e -ατ+B e -βτ),c 1(2τ+)=c 1(τ+)(A e -ατ+B e -βτ)+c 10㊂(c )在区间((n -1)τ,n τ]上求解c 1(t )按照上面的推导过程,在区间((n -1)τ,n τ]可得c 1(t )=c 1((n -1)τ+)(A e -α(t -(n -1)τ)+ B e -β(t -(n -1)τ)),则有c 1(n τ+)=c 1((n -1)τ+)(A e -ατ+B e -βτ)+c 10㊂(4)由于A e -ατ+B e -βτɤ(A +B )m a x (e -ατ,e -βτ)<1,因此差分方程(4)存在一个稳定的不动点c 1*=c 101-A e -ατ-B e -βτ㊂这表明对于多次快速静脉注射给药,c 1(t )在稳态情况下将呈现周期性变化,其周期解为:c 1*(t )=c 1*(A e -α(t -(n -1)τ)+B e -β(t -(n -1)τ))㊂(5)进一步地,可以得到一个给药时间间隔的平均稳态药量水平为y -s s=1τʏτc 1*(t )d t =c 1*A ατ(1-e -ατ)+c 1*B βτ(1-e -βτ)㊂由式(5)可知,在稳态的情况下,m a x (c 1*(t ))=c 1* c m a x ,m i n (c 1*(t ))=c 1*(A e -ατ+B e -βτ) c m i n ㊂(6)2 给药方案设计给药方案设计是新药开发和临床科学用药的关键环节㊂一般药物都有一个用药安全窗口,也即是存在一个最大可容忍度y m a x 和最低有效浓度y m i n ,当血药浓度低于最低有效浓度时,药物失去了疗效;当血药浓度高于最大可容忍度时,将产生较大的毒副作用㊂为了便于给药方案的设计,假定y m a x =c m a x ,y m i n =c m i n ,由此可得D =(y m a x -y m i n )V 1,(7)进而可以得到单次给药的剂量D ㊂再由y m a x =c m a x =DV 1(1-A e -ατ-B e -βτ),可得f (τ)=A e -ατ+B e -βτ+D /(y m a xV 1)-1=0㊂(8)方程(8)为关于给药时间间隔τ的一个超越方程,求其精确解存在困难㊂因此,需要通过数值计算方法求其满足精度要求的近似解㊂由于α>β,则有A e -ατ+B e -βτ+D /(y m a xV 1)-1< (A +B )e -βτ+D /(y m a xV 1)-1,(9)若式(9)右端表达式小于0,即e -βτ<1-D /(y m a x V 1)⇔βτ>l n y m a x V 1y m a xV 1-D ,则有τ>1βl n y m a x V 1y m ax V 1-D τ*㊂(10)易知,f (τ*)<0且f (0)=D /(y m a xV 1)>0,由零点定理和f (τ)关于变量τ是单调递减函数可知,方程(8)在区间(0,τ*)存在唯一解,也即是给药的时间间隔τ㊂因此,可以通过牛顿迭代法求出给药的时间间隔τ,在区间(0,τ*)上任取τ0作为牛顿迭代公式的初值,假定第k 次迭代的结果记为τk ,则有τk +1=τk -f (τk )f '(τk )=τk +A e -ατk+B e-βτk+D /(y m a xV 1)-1αA e -ατk+βB e -βτk ㊂假设精度为ε,则当|τk +1-τk|<ε时,迭代结束,此时给药的时间间隔τʈτk +1㊂3 患者间个体化差异为了展现个体化给药方案设计的整个流程,作为一个算例,依据文献[4]中通过实验得到的24名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤50m g 后0㊁1㊁2㊁4㊁8㊁12㊁24㊁26㊁28㊁30㊁36㊁48h 的血药浓度数据,估计不同患者的特异性药代动力学参数值,以研究不同患者间的个体化差异性㊂812第37卷 第2期信阳师范学院学报(自然科学版) h t t p ://j o u r n a l .x yn u .e d u .c n 2024年4月3.1 特异性参数估计为了获得患者特异性药代动力学参数值,需要考虑中心室的血药浓度变化规律,式(3)可写为c (t )=ρ1e -ρ2t+ρ3e -ρ4t,(11)式中:ρ1=D (ρ2-k 21)V 1(ρ2-ρ4),ρ3=D (k 21-ρ4)V 1(ρ2-ρ4),ρ2+ρ4=k 12+k 21+k 13,ρ2ρ4=k 21k 13㊂式(11)的参数估计问题,可以归结为一个非线性回归分析模型:c ^i =g (θ,t i )+εi ,i =1,2, ,12,式中:c ^i 表示在t i 时刻的拟合血药浓度;g 是一个非线性函数,其由式(11)决定;θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4]是中心室血药浓度c (t )的待估参数;εi 表示随机误差项,满足εi ~i i d (0,σ2ε)㊂针对上述的问题,找到合适的参数值θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4]使得误差的平方和φ(θ)=ð12i =1[c i -g (θ,t i )]2= ð12j =1[c i -(ρ1e -ρ2t i+ρ3e -ρ4t i)]2(12)达到最小,这里可以采用M a t l a b 非线性拟合的命令(n l i n f i t)来进行计算㊂进一步地,使用拟合优度R 2=1-ð12i =1(c i -c ^i)2/ð12j =1(ci -c -i)2来度量拟合的效果㊂上述仅估计出式(11)的参数值θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4],还需得到患者特异性药代药代动力学参数值s =[k 12,k 21,k 13,V 1]㊂由上述ρ1㊁ρ2㊁ρ3㊁ρ4和k 12㊁k 21㊁k 13㊁V 1之间的关系式可得:V 1=D /(ρ1+ρ3),k 21=[D ρ2-ρ1V 1(ρ2-ρ4)]/D ,k 13=ρ2ρ4/k 21,k 12=ρ2+ρ4-k 13-k 21㊂(13)通过上述算法,可以得到24名患者的药代动力学特异性参数值s i =[k i 12,k i 21,k i 13,V i1],这里i =1,2, ,24㊂从拟合优度上,可以看出除了患者19的拟合优度为0.9289外,其余患者的拟合优度均在0.9800以上㊂为了展示拟合效果,相应患者P 2和患者P 14血药浓度的拟合效果图如图2所示,12名患者的特异性参数值㊁拟合优度见表1,表1中P i 代表患者i (i =1,2, ,24)㊂图2 患者P 2和P 14不同时序血药浓度的拟合效果图F i g .2 F i t p l o t s o f b l o o d c o n c e n t r a t i o n s i n p a t i e n t s P 2a n d P 14由表1可以看出,患者P 9㊁患者P 12和患者P 20的药代动力学参数值和其他的具有明显的不同,这表明药物在不同患者体内的代谢过程是具有个体化差异性的㊂表1 12位患者药代动力学特异性参数值T a b .1 P h a r m a c o k i n e t i c s pe c if i c p a r a m e t e r s o f 12p a t i e n t s 患者k 12k 21k 13R2P 20.23130.16870.35730.9919P 50.12840.14940.28850.9913P 80.12770.09530.29770.9902P 110.16780.13000.26880.9977P 140.19150.14840.39020.9993P 180.15940.74140.21310.9961患者k 12k 21k 13R2P 40.11710.11760.28200.9975P 70.28100.16870.37280.9901P 90.07900.02430.26030.9916P 120.18260.35370.19820.9973P 160.36440.09860.30860.9967P 201.41722.43180.56740.99923.2 个体差异性分析为了探究这些患者之间特异性药代动力学参数是否存在本质性差异,需要对不同患者之间的特异性参数的差异性进行统计检验㊂由于患者两两之间的检验存在样本量不足的问题,因此可以在聚类的基础上进行类与类之间的差异性检验㊂患者i 和患者j 之间的距离采用欧式距离:d i j =(k i 12-k j 12)2+(k i 21-k j 21)2+(k i 13-k j 13)2+(V i 1-V j 1)2,i ,j =1,2, ,24㊂类G p 与类G q 之间的距离采用最长距离D (p ,q )=m a x d i j iɪG p ,j ɪG q ㊂在聚类分析中,采用逐步增加类的个数(从2类开始),同时进行差异的显著性检验,若检验无差异,则不再增加类个数㊂通过此方法并结合各类的912关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真样本量,24位患者可分5类(见图3),它们分别为G1={P20},G2={P18,P22,P23},G3={P4,P15,P17},G4={P3,P5,P8,P9,P10,P11,P12,P13,P19}, G5={P1,P2,P6,P7,P14,P16,P21,P24}㊂图324位患者的药代动力学特异性参数聚类图F i g.3C l u s t e r d e n d r o g r a m o f p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i cp a r a m e t e r s o f24p a t i e n t s由于G1中只有单个样本且与其他类之间差距很大,也即说明患者20和其他患者间存在明显性差异㊂在G2㊁G3㊁G4㊁G5这四类中,两两之间分别在上述4个参数上使用T检验方法检验是否存在显著差异㊂统计结果显示,在置信度为90%下,任意两个类之间至少在一个指标上存在显著性差异㊂比如对于类G4和类G5,对药代动力学特异性参数k13和V1,其检验p值分别为0.0001和0.0003㊂也即说明类G4中的患者和类G5中的患者,在药代动力学特异性参数k13和V1上存在显著性差异㊂4个体化给药方案设计从上面的分析可以看出,同样的化疗药物氨甲蝶呤在不同患者之间可能存在较大的药代动力学差异㊂同种化疗药物采用相同的给药方案,并不能保证对所有患者都能达到预期的效果㊂因此,合理的给药方案,应该结合患者本身的特征信息进行有针对性的给药方案设计,才能达到预期的疗效[8]㊂鉴于氨甲蝶呤用于治疗的目的不同,其对最低有效浓度的要求有所差异㊂本文的目的是基于二房室模型探讨个体化给药方案设计的方法和流程㊂作为一个算例,不妨假设氨甲蝶呤最低有效浓度y m i n为1μm o l/L,最大可容忍度y m a x为10μm o l/ L㊂下面,详细给出患者P2给药方案设计的具体过程㊂从式(7)可知,给药的药量D=(y m a x-y m i n)V1=(10-1)ˑ17.9671=161.7043m g㊂要求相邻两次给药的时间间隔,也即是要求解方程f(τ)=A e-ατ+B e-βτ+D/(y m a x V1)-1=0.8641e-6669τ+0.1359e-0.0904τ-0.100=0㊂(14)由式(10)可得τ*=1βl n y m a x V1y m a x V1-D=25.47,也即是方程(14)在区间(0,25.47)之间存在唯一的根㊂在区间(0,25.47)上任取一点τ0=5,使用牛顿迭代公式,可得到方程(14)的近似根为τ0=5.724,也即是相邻两次给药的时间间隔5.724d㊂因此,患者P2的给药方案为:给药剂量为161.704m g,时间间隔为5.724d㊂采用类似的方法,可得到患者P14的给药方案为:给药剂量为208.720m g,时间间隔为5.123d㊂其稳态的血药浓度的变化规律分别展示在图4(A)和图4(B)中㊂从图4上可以看出,尽管患者P2和患者P14的给药方案不同,但是其血药浓度均始终处于y m i n和y m a x之间,这也是个体化给药方案设计的优势所在㊂图4患者P2(A)和P14(B)稳态下的血药浓度变化情况F i g.4C h a n g e s i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f p a t i e n t s P2(A)a n d P14(B)u n d e r s t e a d y-s t a t e c o n d i t i o n s为了进一步体现出不同患者个体化给药方案的差异性,采用上述的方法,将表1中列出的12位患者的给药方案列在表2中㊂为了方便表示给药方案,采用二元组(D,τ)来表示,如患者P2的给药方案为(161.704,5.724)㊂从表2可以看出,患者P4㊁P7㊁P14㊁P16㊁P18和P20给药的剂量均超过200m g,而其余患者给药剂量均在150m g左右㊂患者P12的给药时间间隔为13d,而其余的均在6 d左右㊂由此可以看出,由于患者间药代动力学特异性参数存在差异性,所以导致给药方案也不尽相同㊂从图4也可以知道,尽管采用的个体化给药方案有所不同,但是个体化给药方案能够使得血药浓度均处于安全窗口之内㊂022第37卷第2期信阳师范学院学报(自然科学版)h t t p://j o u r n a l.x y n u.e d u.c n2024年4月表2 12位患者个体化给药方案(药量D 单位:m g,时间间隔τ单位:d )T a b .2 I n d i v i d u a l i z e d d r u g d e l i v e r y s c h e m e f o r 12p a t i e n t s (t h e u n i t o f d o s a ge D :m g ,t h e u n i t of t i m e i n t e r v a l τ:d )患者给药方案(D ,τ)P 2(161.704,5.724)P 7(227.610,5.220)P 11(159.120,7.713)P 16(205.957,4.607)患者给药方案(D ,τ)P 4(321.398,7.408)P 8(152.842,6.616)P 12(158.951,13.790)P 18(230.988,6.527)患者给药方案(D ,τ)P 5(152.321,7.572)P 9(161.495,7.119)P 14(208.720,5.123)P 20(240.642,5.090)5 结论通过动力学建模和计算机辅助设计的方法,探讨了符合二房室模型药物的个体化给药方案设计问题㊂首先利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,中心室血药浓度的变化规律,即在稳态情况下血药浓度将呈现周期性变化㊂结合用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤㊂进一步地,结合通过实验测得的24位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对24位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用这些特异性参数值探讨了患者个体之间的相似性和差异性㊂最后,利用不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化治疗方案㊂通过数值模拟,发现尽管患者的治疗方案不尽相同,但是血药浓度的变化范围能够始终处于用药安全窗口之内,不仅保证了用药的安全性和有效性,而且克服了传统采用同病同疗的不足㊂参考文献:[1] 许虹.药物动力学的房室数学模型[J ].江汉大学学报(自然科学版),2002,19(4):13-14.X U H o n g .A t r i o v e n t r i c u l a r m a t h e m a t i c a l m o d e l o f p h a r m a c o k i n e t i c s [J ].J o u r n a l o f J i a n g h a n U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e s ),2002,19(4):13-14.[2] 杨博文,刘萍.药物动力学二房室模型[J ].哈尔滨师范大学自然科学学报,2016,32(1):13-15,66.Y A N G B o w e n ,L I U P i n g .T h e t w o -c o m p a r t m e n t m o d e l o f p h a r m a c o d yn a m i c s [J ].N a t u r a l S c i e n c e J o u r n a l o f H a r b i n N o r m a l U n i v e r s i t y,2016,32(1):13-15,66.[3] 丘陵,黄雄波,刘武萍,等.最优房室模型的药代动力学系统研制及应用[J ].临床合理用药杂志,2021,14(28):1-4,7.Q I U L i n g ,HU A N G X i o n g b o ,L I U W u p i n g ,e t a l .D e v e l o p m e n t a n d a p p l i c a t i o n o f p h a r m a c o k i n e t i c s y s t e m o f o pt i m a l c o m p a r t m e n t a l m o d e l [J ].C h i n e s e J o u r n a l o f C l i n i c a l R a t i o n a l D r u g Us e ,2021,14(28):1-4,7.[4] 杜萍,李鹏飞,刘洪川,等.奥氮平在中国健康人体中群体药代动力学研究[J ].中国临床药理学杂志,2019,35(15):1652-1656.D U P i n g ,L I P e n g f e i ,L I U H o n g c h u a n ,e t a l .P o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c m o d e l o f o l a n z a p i n e i n C h i n e s e h e a l t h y v o l u n t e e r s [J ].T h e C h i n e s e J o u r n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y,2019,35(15):1652-1656.[5] 程昱,丘宏强,林碧娟,等.甲氨蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药动学研究[J ].中国现代应用药学,2019,36(5):584-589.C H E N G Y u ,Q I U H o n g q i a n g ,L I N B i j u a n ,e t a l .P o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c s o f d e l a ye d m e t h o t r e x a t e e l i m i n a t i o n i n c h i l d r e n w i t h a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a [J ].C h i n e s e J o u r n a l of M o d e r n A p p l i e d P h a r m a c y,2019,36(5):584-589.[6] 张善堂,屈建,杨林海,等.大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学研究[J ].中国现代应用药学,2008,25(5):454-458.Z HA N G S h a n t a n g ,Q U J i a n ,Y A N G L i n h a i ,e t a l .P h a r m a c o k i n e t i c s o f h i gh -d o s e m e t h o t r e x a t e i n f u s i o n i n c h i l d r e n w i t h a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a [J ].C h i n e s e J o u r n a l o f M o d e r n A p p l i e d P h a r m a c y,2008,25(5):454-458.[7] 石杰.M T X 在不同癌症患者中药动学研究及个体化给药方案设计[D ].青岛:青岛大学,2001.S H I J i e .P h a r m a c o k i n e t i c s r e s e a r c h a n d i n d i v i d u a l a d m i n i s t r a t i o n d e s i g n o f M T X i n c a n c e r p a t i e n t s [D ].Q i n gd a o :Q i n g d a o U n i ve r s i t y,2001.[8] 张燕,王东云,王子龙,等.静脉注射联合口服给药方案的建模与仿真[J ].信阳师范学院学报(自然科学版),2022,35(4):528-532,682.Z HA N G Y a n ,WA N G D o n g y u n ,WA N G Z i l o n g ,e t a l .M o d e l l i n g a n d e m u l a t i o n o f d o s a g e r e gi m e n f o r i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n c o m b i n e d w i t h o r a l a d m i n i s t r a t i o n [J ].J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n ),2022,35(4):528-532,682.责任编辑:郭红建122关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真。
个体化给药方案的研究与监测计划个体化给药方案的研究与监测计划治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring,TDM),是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与评价。
对药物治疗的指导,主要是指设计或调整给药方案。
因此,又称为临床药代动力学监测(clinical pharmacokinetic mornitoring,CPM)。
传统的治疗方法是平均剂量给药,其结果是仅一些患者得到有效治疗,另一些则未能达到预期的疗效,而有一些则出现毒性反应。
显然,不同的患者对剂量的需求是不同的。
这一不同源于下列多种因素。
①个体差异。
②药物剂型给药途径及生物利用度。
③疾病状况。
④合并用药引起的药物相互作用等等。
因此,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案),才可能使药物治疗安全有效。
特制定我院个体化给药方案的研究与监测计划。
治疗药物监测的主要工作就是应用化学分析的方法,测定血液(或其他体液,如尿液、唾液、组织液等)中的药物浓度,再根据药物动力学的理论拟合成各种数学模型,从而掌握药物在体内随时间变化的规律。
控制药品质量随着科学技术的不断提高和人们对于用药安全的重视,药品的质量控制已经不局限于体外监测,《药典》和一些厂家已经对很多药物做了生物利用度方面的要求,以提高药品的有效性、安全性和市场竞争力。
新药研制及老药改进在新药研制过程中和批准上市前,以及老药改进的研究过程中,均需做药物动力学参数、生物利用度和生物等效性的试验研究。
临床合理用药在治疗过程当中监测血药浓度,可及时了解药物在体内的变化情况,从而可根据患者的药动学参数,制定针对具体患者的给药方案,减少不良反应及毒副作用的发生,提高疗效,实现“给药方案个体化”,使临床用药更趋于合理。
药物监测的条件治疗药物监测是一项有意义的工作,要开展这项工作,首先需要建立一个TDM实验室,实验室中需具备满足测定和数据处理所需的各种仪器设备,能保证测定结果及时、准确。
临床药师如何应用药物半衰期设计个体化给药方案药物半衰期(half-life time,t1/2)指血中药物浓度下降一半时所需的时间,是判断药物在体内消除快慢的重要参数。
如果能够灵活的掌握消除相半衰期,那么就能够制定合理的用药方案,保障患者的用药安全。
标签:药物半衰期;个体化给药方案药物半衰期(half-life time,t1/2)指血中药物浓度下降一半时所需要的时间,能够反映药物在体内消除的快慢程度。
t1/2有分布半衰期(t1/2)和消除半衰期(t1/2)之分。
由于药物消除相半衰期在合理用药中有重要作用,受到临床的广泛关注。
如何通过消除相tl/2确定给药方案超快速消除类(t1/2≤1h)[1]:这类药物的特点是吸收与消除的时间很短,在体内蓄积的量非常少,因此这类药物是能够多次应用的,若应用不恰当,就会造成药物在血中的浓度偏低,也就达不到治疗的效果了。
这类药物能够很快的进入到体内,使得血药浓度大大标准要求,或者还可以在药物的剂量上相应的增加,用冲击治疗方法,使高度的血药浓度保持长时间,这样同样能达到较好的效果。
但也应考虑过高血药浓度是否会引起患者药物不良反应,所以,要综合考虑多方面因素以后再确定用药方案[2]。
快速消除类(t1/2=1~4h):这类药物吸收的很快,消除相对来说也是比较快的,我们建议可以进行多次用药,由于消除所需要的时间比较短,体内所积蓄的药物的量往往被忽视了,这就使得药物的毒性相应的增加了。
所以在制订给药方案的时候我们要注意这些方面,尽量避免不良反应的发生。
中速消除类(1/2=4~8h):这类药物最合适的给药方案为3~4次/d给药,最好6h给药1次或者是8h给药1次,减少药物的不良反应。
慢速消除类(t1/2= 8~12h):此类药物主张2~3次/d的给药方案,最好为8h给1次或l2h给1次。
超慢速消除类(t1/2>24h):此类药物可1次/d或者是几天服用1次,1次每天的服用方法比几天服用1次的效果要好,这是由于1次/d的服用方法血中药物浓度波动范围小,每天规律的服药,比较安全可靠。
药师如何制定个体化用药方案个体化用药方案是指根据患者的病情、生理特征、用药史以及其他相关因素,为患者制定一份符合其个体化需求的用药方案。
这种方案的制定可以提高药物治疗的效果,减少不必要的药物副作用,确保患者的用药安全。
然而,制定个体化用药方案并非易事,药师需要进行一系列的考量和分析。
首先,药师需要详细了解患者的病情和病史。
这包括了解患者所患疾病的类型、病情的轻重、疾病的症状和体征等。
对于长期慢性疾病的患者,药师还需要了解患者的病史、住院记录以及之前使用的药物和治疗方案等。
只有充分了解患者的病情,药师才能准确判断并制定个体化的用药方案。
其次,药师需要评估患者的生理特征。
不同人的体质和生理特征会对药物的吸收、分布、代谢和排泄产生影响。
年龄、性别、体重、肝肾功能等因素都会影响药物在患者体内的动态过程。
药师需要结合这些特征,调整药物的剂量和给药途径,确保药物的有效性和安全性。
此外,患者个体的差异可能会导致对药物的反应不同。
一些患者对特定的药物可能存在过敏或不良反应,药师需要评估患者的遗传因素、过敏史以及其他相关因素,避免给患者带来不必要的风险。
药物相互作用也是需要考虑的重要因素,药师需要评估患者正在使用的其他药物,以避免不良的药物相互作用。
最后,药师还需要综合考虑患者的用药依从性和生活习惯。
个体化用药方案应该是符合患者习惯和生活方式的,以提高患者对治疗方案的接受度和依从性。
药师可以与患者进行有效沟通,了解患者的需求和意愿,结合患者的实际情况进行合理的调整。
综上所述,药师制定个体化用药方案需要充分了解患者的病情和病史,评估患者的生理特征和药物反应差异,考虑药物相互作用以及患者的用药依从性等因素。
只有综合考虑这些因素,才能制定出安全、有效的个体化用药方案,为患者提供更好的医疗服务。
药师作为医疗团队中至关重要的一员,应该不断学习和积累经验,提升个体化用药方案的制定能力,为患者的健康贡献力量。
2021年执业药师药学知识一章节考题:给药方案设计与个体化给药1[.单选题]关于给药方案设计的原则表述错误的是A. 对于在治疗剂量即表现出线性动力学特征的药物,不需要制定个体化给药方案B. 安全范围广的药物不需要严格的给药方案C. 安全范围窄的药物需要制定严格的给药方案D. 给药方案设计和调整,常常需要进行血药浓度监测E. 对于治疗指数小的药物,需要制定个体化给药方案本题答案:A解析:给药方案设计的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度,产生最佳的治疗作用和最小的副作用。
安全范围广的药物不需要严格的给药方案。
对于治疗指数小的药物,要求血药浓度的波动范围在最小中毒浓度与最小有效浓度之间,由于患者的吸收、分布、消除的个体差异常常影响血药浓度水平,因而需要制定个体化给药方案。
对于在治疗剂量即表现出非线性动力学特征的药物,剂量的微小改变,可能会导致治疗效果的显著差异,甚至会产生严重毒副作用,此类药物也需要制定个体化给药方案。
给药方案设计和调整,常常需要进行血药浓度监测。
但血药浓度监测仅在血药浓度与临床疗效相关,或血药浓度与药物副作用相关时才有意义。
2[.单选题]关于治疗药物监测的说法不正确的是A. 治疗药物监测可以保证药物的安全性B. 治疗药物监测可以保证药物的有效性C. 治疗药物监测可以确定合并用药原则D. 所有的药物都需要进行血药浓度的监测E. 治疗药物监测可以明确血药浓度与临床疗效的关系本题答案:D解析:治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring, TDM)的主要目的是通过灵敏可靠的方法,检测患者血液或其他体液中的药物浓度,获取有关药动学参数,应用药动学理论,指导临床合理用药方案的制定和调整,以及药物中毒的诊断和治疗,以保证药物治疗的有效性和安全性。
治疗药物监测,对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性等具有重要意义。
个体化用药指导方案设计随着医疗技术的进步,个体化用药成为现代医疗的一个重要方向。
个体化用药指导方案设计的目的是根据患者的基因型、表型和环境等因素,制定适合他们的药物治疗方案,以提高药物治疗效果和减少不良反应的发生。
本文将为您详细介绍个体化用药指导方案设计的基本流程和注意事项。
一、基本流程1.收集患者信息:个体化用药的第一步是收集患者的相关信息,包括基因型、表型和生活习惯等。
这可以通过患者的基因检测报告、临床病历和问卷调查等方式获取。
2.评估药物反应风险:根据患者的基因型和表型,评估患者对不同药物的反应风险。
这可以通过查阅相关文献、数据库和专家意见等方式进行。
3.制定治疗方案:根据患者的特定情况,制定个体化的药物治疗方案。
这包括选择适当的药物、确定剂量和给药途径等。
4.监测药物疗效:在治疗过程中,监测药物的疗效。
这可以通过临床观察、问卷调查和实验室检测等方式进行。
5.调整治疗方案:根据监测结果,调整个体化的药物治疗方案,以达到最佳的疗效和安全性。
6.持续监测:个体化用药是一个动态的过程,需要持续监测患者的疗效和不良反应。
定期跟踪患者的病情,及时调整治疗方案,以保证治疗的有效性和安全性。
二、注意事项1.合理选择基因检测方法:根据患者的需求和临床实际,选择合适的基因检测方法。
不同的基因检测方法有不同的检测范围和准确性,需要根据具体情况进行选择。
2.依据可靠的临床指南:制定个体化用药方案时,应依据可靠的临床指南和权威的专家意见。
同时,要注意及时更新指南,以适应最新的医学进展。
3.考虑多种因素:个体化用药方案的制定需要综合考虑多种因素,包括基因型、表型、年龄、性别、生活习惯、肾功能、肝功能等。
不同因素可能相互影响,需要综合分析。
4.确保药物安全性:在制定个体化用药方案时,要始终将药物安全性放在首位。
根据患者的情况,评估药物的潜在风险,避免不必要的药物副作用和药物相互作用。
5.建立完整的监测机制:个体化用药是一个动态的过程,需要建立完整的监测机制。