个体化给药方案设计共100页文档

自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
个体化用药方案设计
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿

美国医院的个体化给药——给药方案设计及案例分析北京天坛医院药剂科杨莉0530yangli@2013.10医学发展史内容提要☐美国个体化医学现状☐美国个体化给药实践☐结合医院现状，发展个体化给药Personalized medicine☐An exciting and powerful field, offering new tools for providing better care to patients.☐how to actually get it to patients——how to convince doctors to adopt it in their practice.The U.S.A.☐Personalized Medicine Coalition☐the Center for Personalized Healthcare☐Offer lectures, courses, or conferences on genomics and topics in personalized medicines to physicians☐Integrate pharmacogenomic alerts into their electronic medical records☐Introduce personalized medicine to students who are still in medical school个体化给药临床实验室TDMPGx个体化调剂个体化调剂剂型多规格多Alltrengths:Lactose, starch, and magnesium stearate1 mg:D&C Red No. 6 Barium Lake2 mg:FD&C Blue No. 2 Aluminum Lake and FD&CRed No. 40 Aluminum Lake2‐1/2 mg:D&C Yellow No. 10 Aluminum Lake and FD&C Blue No. 1 Aluminum Lake3 mg:FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, FD&CBlue No. 2 Aluminum Lake, and FD&C RedNo. 40 Aluminum Lake4 mg:FD&C Blue No. 1 Aluminum Lake5 mg:FD&C Yellow No.6 Aluminum Lake6 mg:FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake and FD&CBlue No. 1 Aluminum Lake7‐1/2 mg:D&C Yellow No. 10 Aluminum Lake and FD&C Yellow No. 6 Aluminum LakeCOUMADIN tablets for oral use also contain:华法林10个体化调剂设施治疗药物监测☐治疗委员会确定监测品种☐每年对监测药物进行评估：安全性与有效性☐治疗委员会向医务人员推荐☐常规监测品种：高危药品⏹氨基糖苷类抗菌药物⏹万古霉素⏹地高辛⏹抗凝药⏹茶碱/氨茶碱☐监测时机⏹实验室异常数值⏹药师判断疗效不足⏹医师需要TDM☐患者，男性，78岁，身高6英尺0.83英寸，体重65kg，Scr2.36mg/dL，计算万古霉素初始剂量☐IBW=50+2.3×12.83=79.51kg☐CrCl=（140-78）×65/（72×2.36）=23.72mL/min☐初始剂量370mg/24h☐In patients with marked renal impairment, it may be more convenient to give maintenance doses of 250 to 1,000 mg once every several days rather than administering the drug on a daily basis. In anuria, a dose of 1,000 mg every 7 to 10 days has been recommended.☐Ke=ln(13.56/11.67)/24☐T=1/Ke×1.1+1.5=177.38h=7.4d氨基糖苷类个体化☐妥布霉素血药浓度测定☐软件计算，根据临床调整给药方案妥布霉素初始剂量☐患者，男性，78岁，身高6英尺0.83英寸，体重65kg，Scr2.36mg/dL☐妥布霉素血药浓度⏹Cmax5~10 mg/L，期望Cmax8 mg/L⏹Cmin0.5~2 mg/L，期望Cmin1.5 mg/L☐若160mg，Q24h, Cmax10.7 mg/L Cmin1.4 mg/L☐若160mg，Q36h, Cmax9.8mg/L Cmin0.5 mg/L妥布霉素调整剂量☐C8.8mg/L, 2h1☐C6.5mg/L, 4h2☐剂量120mg，给药间隔12h☐Cmax9.1 mg/L Cmin1.6mg/L达肝素达肝素达肝素药物基因组学的临床应用☐检测手段☐保险☐医务人员应用意愿药师在药物基因组学中的作用1.开发研究方法和项目；2.确立基因组学检测在临床诊断中的价值；3.推进临床实践的应用。

解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓 度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝ 100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得：
8 D’=100×3 ×—— = 600 mg
4.0
C’ D’=D×——
C
若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由 原100mg，调整为每次剂量200mg。
稳态一点法简便易行，抽血次数少，易为病人 所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药 浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量 改变而改变等。
但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知 道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律， 因此比较粗糙。
三 半衰期与给药方案设计
常用药物按t1/2的长短可分为四大类
①超速处置类药物，该类药物的t1/2＜lh，如青霉素G， 阿莫西林，胰岛素等。
②快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡 那霉素，庆大霉素，链霉素等。
③中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺 二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。
④慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/2＞8h，如地高 辛，洋地黄毒苷等。
3．t1/2较长的药物
对于t1/2较长的药物，若按t1/2 给药则可能引起血药 浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次 分量给药方案，以减小血药浓度波动性。
根据药物的t1/2设计给药方案比较简单、方便，但必 须根据药物的t1/2长短、 t1/2 的变动来调整临床给 药方案。对于非线性药物动力学特性的药物，如苯 妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血 药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用 药的安全性和有效性，必须进行药物监测。

给药个体化
一、什么是给药个体化
给药个体化是根据每个病人的具体情况量身订制。

二、给药个体化的步骤
明确诊断，选择合适的药物及给药途径，确定初始给药方案，病人按初始给药方案用药后，在随时观察临床效果的同时，按一定时间采取血样标本，测定血药浓度，处理数据，求出动力学参数，制订调整后的给药方案，用于病人。

根据具体情况，可重复上述过程，反复调整给药方案。

二、制订个体化给药方案的方法
比例法;一点法预测维持剂量;重复一点法;血清肌酐法;Bayesian 反馈法
三、个体化给药的原则
1 肝功能受损患者的个体化给药
⑴尽量避免使用对肝脏有损害的药物
⑵ 治疗必需，则应减小剂量，延长给药间隔，不要长期服用
⑶ 随时注意监测和观察
⑷ 要注意生活习惯，戒除烟酒嗜好，不要轻信流医的广告宣传
2 肾功能受损患者的个体化给药
⑴ 了解患者
⑵ 了解药物
⑶ 定期化验
⑷ 综合考虑肝肾功能
3 用遗传药理学指导个体化给药。

抗血小板药物个体化用药方案摘要：1例45岁男性患者，因“言语含糊、右侧肢体力弱11h余”入院。

入院后诊断为急性脑梗死、高血压3级（很高危组）。

入院后予以双联抗血小板、降脂及改善微循环等治疗。

入院第2日下午出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑卒中进展。

临床药师评估治疗方案后，积极寻找循证学依据，与医师一起制订个体化用药方案，经积极治疗及加强药学监护后，该患者言语含糊、肢体肌力症状得到明显改善，且无相关并发症发生，14d后患者好转予以出院，出院后为期3个月随访未发现脑梗死复发及出血事件发生。

关键词：进展性脑梗死；阿司匹林；氯吡格雷；替罗非班；替格瑞洛；药物基因组学进展性脑梗死（progressingstroke，PIS）是指脑梗死引发的轻微神经功能损伤，并在2～3d内出现神经功能缺损症状阶梯式或渐进式加重[1]。

进展性脑梗死发病率为9.8%～37%，且具有较高致残性和致死率[2]。

目前临床治疗进展性脑梗死缺乏特效手段，虽然抗血小板药物是临床治疗脑梗死及预防其进展或复发的基石，但口服抗血小板药物无法完全覆盖血栓形成的全部环节，特别是对阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理选取抗血小板药物对预防脑梗死进展及复发非常关键。

本研究对1例进展性脑梗死患者抗血小板药物治疗过程进行分析和探讨，旨在为临床治疗进展性脑梗死提供参考。

1病例资料患者，男性，45岁，因“言语含糊、右侧肢体力弱11h 余”于2021年3月9日入院。

查体：体温36.7℃，脉搏72次·min－1，呼吸20次·min－1，血压171/86mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。

神志清、精神较差、言语含糊，右侧肢体肌力4级，闭目难立征阳性，右侧指鼻试验睁眼可疑阳性，走一字步不稳，饮水试验阴性。

美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分2分。

辅助检查：急诊头颅CT未异常，右肺中叶纤维灶。

头颅磁共振检查示：左侧基底节区急性期脑梗死，轻微脑白质变性；右侧上颌窦黏膜下囊肿；右侧大脑前动脉A1段无异常；右侧胚胎型大脑后动脉；左侧优势型椎动脉。

3. TDM 目的 • 1）发现药物出现毒性或无效的原因 以提 高药物治疗的质量。 • 2）实施个体化给药方案 • （1）给药剂量？ • （2）给药间隔？
4.个体临床给药方案设计与调整 通常药代参数基于群体， 然而对于某些人不 适用。 前提：要求 （1）确定有效血药浓度和安全范围 （2）群体药物代谢动力学参数
• 1）稳态一点法 按常规设计，多剂量（D）给药，达到稳态 时，测定’=D*C’/C • 式中D’校正剂量；D 试验剂量，C’ 期望浓 度，C 实测浓度
血药浓度曲线下面积( AUC）
药物暴露参数: Cmax AUC
清除率: Cl 在单位时间内，从体内消除的药物的 表观分布容积数，它是反映药物从体内 消除的重要的参数 . 决定给药速率的重要 参数
肝清除率 肾清除率
Cl = ∑ Cl i =Cl l + Cl r
Cl = Dose / AUC = kV = 0.693V / t1/ 2
V = −V max
零级过程
一级过程
dx = −kX dt
dx = − kXdt
X = X 0e
− kt
X = VC
C = C0 e
− kt
V 表观分布容积 物质量与浓度比值,单位体积
2. 线性动力学与非线性动力学 特点: 线性动力学过程 符合一级过程
C = C0 e − kt
ln C = ln C0 − kt
100 10 1 0.1 0.01 0 2 4 6 8 10 12 y = 14.347e-0.4322x
k=0.4322 t1/2=1.60 h
C0=14.35 V=18.7 L
AUC
tn
=
∑ (C
tn

㈡个体化原则
不同年龄个体， 1、不同年龄个体，其新陈代谢和生理功能 有较大差异，对药物敏感性也不同。 有较大差异，对药物敏感性也不同。如儿 童对阿托品、强心甙耐受性较强； 童对阿托品、强心甙耐受性较强；老年人 对肾上腺素、麻醉药较敏感。 对肾上腺素、麻醉药较敏感。 2、机体处于不同病理状态对药物反应亦不 如肝肾功能不良患者， 同。如肝肾功能不良患者，应避免使用对 肝肾功能有害的药物，如果必需使用， 肝肾功能有害的药物，如果必需使用，则 应充分考虑个体差异，减少药物剂量。 应充分考虑个体差异，减少药物剂量。 个体差异对药物的反应不同。 3、个体差异对药物的反应不同。如有人对 青霉素会发生过敏反应，甚至过敏性休克， 青霉素会发生过敏反应，甚至过敏性休克， 而另有人则会出现先天性耐受。 而另有人则会出现先天性耐受。
㈢最佳原则
疗效佳、副作用小：应严格掌握治疗适应症， 1、疗效佳、副作用小：应严格掌握治疗适应症， 尽量做到可用可不用的药物，坚决不用， 尽量做到可用可不用的药物，坚决不用，一种药 物能够达到疗效，就不用第二种药物， 物能够达到疗效，就不用第二种药物，非药物治 疗有效的，就不用药物治疗。当病人生命危急， 疗有效的，就不用药物治疗。当病人生命危急， 而疗效与副作用发生矛盾时， 而疗效与副作用发生矛盾时，应“两利相权取其 两弊相权取其小” 只要利大于弊， 大，两弊相权取其小”，只要利大于弊，有一定 的副作用是允许的。 的副作用是允许的。 经济合算：不仅着眼于疗效， 2、经济合算：不仅着眼于疗效，还须考虑病人经 济负担，以最少的钱，取得最大的治疗效果。 济负担，以最少的钱，取得最大的治疗效果。因 能用廉价易得的药品解决问题， 此，能用廉价易得的药品解决问题，就不用价值 昂贵的药物。药贵不等于疗效好， 昂贵的药物。药贵不等于疗效好，药廉也不等于 没有好疗效，关键是对症下药。 没有好疗效，关键是对症下药。

最佳给药周期
使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得 最佳疗效，最少不良反应，提高临床药物使用的安全性 和有效性。
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如何确定个体化给药方案？
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如何确定个体化给药方案？
明确诊断 选择药物与给药途径 确定给药方案包括剂量、给药间隔和疗程 实施给药方案 观察临床效果 血药浓度监测（TDM)
年龄与给药
非脂肪成分随年龄增高而降低，而脂肪成分
则逐年增加，女性比男性更明显。
老年人肌肉量减少，脂肪量增加，使药物分
布容积减小，故血药浓度增高。
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老年人的药代动力学特征：
3. 代谢缓慢
年龄与给药
25岁以后，肝血流量每年减少0.5%-1.5%，65 岁时仅年轻人的40%-50%，90岁则仅30%。肝血流 量减少，加上肝实质细胞减少、酶活性降低，使药
物不易被分解失活，血药浓度下降缓慢，药效增高
，容易因过量而中毒。
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老年人的药代动力学特征：
4. 清除减慢
年龄与给药
随着年龄增高，肾单位逐渐减少，肾脏重量 也减轻10%-20%，40岁以后肾血流量每年减少 1.5%-1.9%，65岁老年人的肾血流量仅及年轻人的
40%-50%。肾小球滤过率也下降50%。导致肾功能
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性别与给药
女性对药物比男性敏感。 妇女的心脏对药物的敏感度要比男性高出一倍 例如：特非那定 年轻女性药物代谢更快 例如：治疗哮喘的药物茶碱、抗生素类药物红 霉素、消炎药物甲基强的松、治疗癫痫的抗惊厥 药苯妥英钠类衍生物等。
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性别与给药
女性对抗抑郁药的代谢似乎较慢。
部分药物不良反应存在性别差异。
实现个体化给药的方法

具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一 次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次 血样的浓度，按下述公式求算K和V。
[(C1/(C21))]
1
其中和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为 试验剂量，T为给药间隔时间
例题：
• 某哮喘病人服用茶碱，每8h一次，每次100，3天后 （已达稳态）在某次口服给药前采血，测得血浓度为 4.2,若目标浓度为8，试调整至合适剂量。
药物动力学
1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理； 2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度 与时间的关系，测出有关药物动力学参数，充 分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物 动力学水平。
群体动力学
在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想 行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其 他人的影响，研究群体这种影响作用的理论， 既是群体动力学。
起源
1998年美国基因泰克公司 推出了治疗乳腺癌的新药 “赫赛汀”（），标志着 个体化用药时代的来临。 这种药物专门针对具有某 种遗传特征的患者设计。
（一）个体化给药方案设计的理论依据
理论依据: 药动学 药效学
用药剂量
吸收（Ka) 转运常数
体循环中药物浓度
K12 K21
分布于组织 中的药物
消除（Ke）
D’= D *(C’)
D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度
解答：
(三)血药浓度随访测定法
时机
可在给药 方案改变 后进行
目的
用于预测患 者依从性
时机
可在稳态 血药浓度 到达之前 进行
目的
用于预 测稳态 血药浓
度
(四)诺模算图法
根据患者肝肾 功能指标+

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• 通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的 药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵 守质量作用定律。
• 因此，血液中的药物浓度间接反映了药物 在受体部位的浓度。
• 药理作用与血药浓度相关性
强于与每日总剂量的相关性
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举例：
• 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为 300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但 有效血浓度都在10—20μg／ml之间。而剂 量与血药浓度之间的相关较差。
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前者常被误认为是药物无效(或选择不当)， 后者则被认为是病人对药物的耐受性太差， 因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例 心律失常难以治疗。而实际上，患者的心 脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控 制之下。
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多年来，国内外以充分肯定TDM对药物 治疗的指导与评价作用:
例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫 发作的控制率从47％：提高到74％。
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荧光偏振免疫法(FPIA)
当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能 自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光 在同一平面，偏振被保留下来。相反，若 荧光素没有同抗体结合，可以自由转动， 发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平 面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子 的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正 比，与荧光素转动速度成反比。
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举例：
• 抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度 范围较窄，当过量时亦会引发心律失常， 仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不 足未达到疗效还是过量引起的毒性反应， 难以确定安全有效的剂量。
• 按常规剂量给药时，对有些人而言可能 过低，导致治疗失败；而对另一些人而 言，则可能引起毒性反应。