慢性粒细胞白血病的治疗
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慢性粒细胞白血病的治疗
慢性粒细胞白血病（CML）是一种恶性克隆增殖性疾病，在临床前阶段可持续长达6年。一旦进入临床阶段，病程就会加快。大量临床研究表明，慢粒加速期与慢粒急变期患者的平均发病时间为3.5至4年，1年和3-6个月。本文介绍并评价了目前主要的治疗方法及其进展。
一、化学药物
CML自然病程的平均持续时间为3.5年，单个患者的最长时间仅为5年，单一脾区放射治疗不能延长生存期。中国医学科学院血液研究所分析了1980年至1993年331例CML病例。所有病例均采用羟基脲、马里兰、N-甲基异二唑或联合化疗，随访5年。结果表明，他们只能改善症状和提高生活质量，但不能控制疾病的进程或显著延长疾病的进程。羟基脲的副作用低于马利兰，第五年的存活率略高于马利兰，但第六年没有差异。8年生存率仅为17%，与国外报道的结果一致。联合化疗可使Ph染色体阳性细胞平均减少44.6%，但延长病程并不优越，而且有可能促进快速变化。据报道，每月静脉注射高三尖杉酯碱4 mg/d，持续两周，以减少干扰素α。CML耐药患者的完全缓解率为67%，细胞遗传学应答率高达33%，明显高于其他化疗药物。小剂量阿糖胞苷和干扰素α联合使用可进一步提高治愈效果。
二、干扰素
干扰素治疗慢性粒细胞白血病已有十多年的历史，临床应用最广泛的是干扰素-α。大多数研究认为，它发挥治疗作用，主要通过抑制克隆产生、调节免疫和重塑染色体。干扰素α的频繁剂量从2000到5000K U/m2，由于剂量与治疗效果有关，目前建议从低剂量逐渐增加到最大耐受剂量。单药治疗的主要细胞遗传学应答率为16.30%，5年生存率为54.68%。结合低剂量阿糖胞苷和高三尖杉酯碱，细胞遗传学应答高达50%，显著高于单药疗效。细胞遗传学反应较大的患者的10年生存率高达80%，但也有停药后复发的报告。因此，干扰素-α是否可以治愈CML仍不确定。干扰素-α似乎黄色患者的治愈效果不如白色患者高。干扰素α目前被认为适用于低风险和慢性早期患者，而干扰素α联合低剂量化疗用于中、高风险和单次使用已在无遗传反应的患者中治疗了6个月。Ph染色体减少30%至50%至少需要4至6个月，完全转化为阴性至少需要12个月，因此应使用干扰素-α治疗疗程应超过一年。意大利协作小组的研究认为，如果出现下列情况之一，干扰素应停止治疗：①干扰素α治疗半年以上，未获得临床缓解；②治疗12个月后，Ph染色体阴性细胞少于35%；③Ph染色体阴性细胞少于65%或两年后未获得细胞遗传学缓解；④无细胞遗传学反应；⑤定量PCR用于检测微小残留疾病的消失。干扰素的副作用包括发烧、流感样症状、严重肌痛、关节疼痛等。约10%的干扰素α抗干扰素抗体患者在治疗4.2至20.4个月期间产生，应监测和调整治疗。干扰素-α新的给药形式有助于改善愈合效果并降低耐药性。长效干扰素（聚六亚甲基二醇干扰素）每周皮下注射一次，剂量为6微克/千克。其治疗效果与普通干扰素α等效物相似，副作用减少。
三、造血干细胞移植
（一）自体造血干细胞移植
慢性期接受自体造血干细胞移植的患者的5年生存率超过40%，然而，在疾病的其他阶段情况并非如此。在慢性期收集的干细胞在急性期移植。进入第二个慢性期的时间只有四个月，一年生存率低于30%。慢性期患者自体造血干细胞移植的3-5年生存率接近异基因造血干细胞的移植效果。然而，更长期的随访研究将显示，自体造血干细胞移植的存活曲线显著降低。主要原因是自体造血干细胞移植的低细胞遗传学反应率不能消除恶性克隆。
（二）异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植可以根除Ph染色体克隆细胞，治愈CML。然而，由于难以获得合格的供体，只有少数患者可以接受移植治疗。血亲相关异基因造血干细胞移植治疗慢性期患者的5年无白血病生存率为60%~80%，但在加速期或急性期患者中仅为40%和10%~20%。类似的结果可以通过不相关的供体干细胞移植获得。移植失败的主要原因是移植相关并发症，其次是CML复发。非清除性造血骨髓干细胞移植很少用于治疗慢性粒细胞白血病。一般认为，它只适用于不能耐受骨髓净化预处理的老年患者。根据目前的研究，诊断后疾病进展不到一年的慢性CML和低风险评分患者在移植后5年生存率较高，否则生存率显著降低。50岁以下的与血液相关的人类白细胞匹配移植患者的年龄更好，30岁以下的无血缘关系的供体移植患者的年纪更好。相反，有许多并发症和高移植死亡率。供体和受体之间不相容移植单个人类白细胞抗原I类或人类白细胞抗体II类抗原的结果与匹配受体的结果相当。无T细胞移植的复发率很高，移植前使用干扰素-α与宿主疾病相比，移植的风险增加。监测移植后分子遗传学的变化和及时输注供体淋巴细胞有助于防止白血病复发。由于慢性粒细胞白血病的发病年龄超过55%，占50%，因此整个患者组中移植受者的康复率仅为10%。
四、酪氨酸激酶抑制药
伊马替尼（Glivic，Glivec）是近年来开发的一种基因药物。2001年5月，美国食品和药物管理局批准将其用于慢性粒细胞白血病的临床康复治疗。2002年底，美国国家综合癌症预防和治疗网络被列为CML的一线药物。II期临床试验结果表明，伊马替尼400～800mg/d单独用于治疗干扰素-α。慢性期患者的完全缓解率为88%，初治的患者为98%。主要细胞遗传学反应分别为60%。治疗三个月后为76%。CML患者加速期的主要细胞遗传学反应为21%；CMA的治疗率为7.13.8%，骨髓原始早幼粒细胞为6.15%，或恢复到慢性期为22.39.5%。总体血液学应答率为46.60.3%，细胞遗传学主要应答率为5.15%。与MD Andorson单中心研究的结果相似。体外实验表明，伊马替尼和传统的化疗药物几乎具有协同作用，但只有伊马替尼和干扰素在II期临床试验中出现——α或阿糖胞苷联合用药。单用伊马替尼治疗的17例慢性和加速型CML患者的血液学和细胞遗传学应答率与文献中报道的相似，而低剂量高三尖杉酯碱联合伊马替尼治疗的20例CML患者细胞遗传学应答比率高达43%。然而，缓解后的持续时间很短，与国外研究的结果一致。
II期临床试验表明，在伊马替尼治疗6个月后，未达到完全血液学缓解或Ph染色体阳性细胞显示超过65%的患者被视为治疗失败。影响伊马替尼疗效的因素很多。慢性CML期患者400mg/d的效率显著低于600mg/d，年龄超过60岁，脾脏超过10cm，病程超过3年，白细胞超过100×10°L，骨髓原始细胞高于15%的患者的细胞遗传学反应较低；CMA患者伴有巨核细胞表型、Ph染色体阳性附加畸变、双Ph染色体或17号染色体畸变和Baz融合基因型的高表达，CMA患者的生存率显著降低；使用伊马替尼治疗前，血栓细胞显著增加，血红蛋白显著降低且Ph染色体阳性细胞高于65%的患者的复发率显著升高。此外，对伊马替尼的耐药性也是复发和无效治疗的原因。最近，一些研究表明，增加伊马替尼的剂量可能会克服耐药性。
五、治疗方案的选择
许多医生通常对血液学缓解感到满意，而忽视了基因缓解，导致错过了治疗选择。作者支持治疗方案的选择应基于消除最小残留损伤或通过aH融合基因将定量PCR减少到4.5对数级以下。著名的慢性白血病专家戈尔德曼建议，在明确诊断后，伊马替尼或干扰素应该是首选α同时，我们应该积极寻找移植供体。异基因干细胞移植患者应尽快接受造血干细胞移植治疗。没有同种异体干细胞移植的患者应继续接受伊马替尼或干扰素α治疗，这是一种及时的自体造血干细胞移植。干扰素α伊马替尼可用于治疗耐药患者。对于对伊马替尼有耐药性的患者，增加伊马替宁的剂量或与同哈宁和干扰素α联合使用。阿糖胞苷和其他药物联合使用可能会增加疗效。伊马替尼治疗CML的细胞遗传学缓解率很高，但临床应用时间仍然很短。其长期效果、停药后是否会减少、联合治疗是否能提高疗效并克服耐药性，以及许多其他问题需要进一步研究。
