第八章 镇痛药

CH2COOH CH3CH2CON C 6H 5 N CH2CH2C6H5 HO C COOH
CH2COOH
1）化学名：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基] 丙酰胺枸橼酸盐 2）作用：为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性 和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强 于吗啡75-100倍。 3）应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药， 与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在3 天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止 痛。
CH2COOH HO C COOH
3 CH2CH2N N HO
CH2COOH
CH2COOH C COOH
CH2COOH
２、氨基酮类（Aminoketone）
CH3 N
O C6 H 5 C 6 H5 C C CH2CH CH3 美沙酮 N C 2 H5 CH3 CH3
H 3C H 3C
COCH2CH3 N CH3 CH3 HCl CH3
1）化学名：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 2) 合成
CHCN
A
NaNH2
H3C CHCH2N(CH3)2 Cl B
CN CH2CH N(CH3)2 CH3 C2H5MgBr NMgBr C C2H5 CH2CH N(CH3)2 CH3 C2H5OH HCl O C C2H5 C2H5OH
非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂，成 瘾性很小 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉 松弛作用
喷他佐辛（Pentazocine）（镇痛新 ）
混合的激动-拮抗剂
N CH2CH=C(CH3)2 CH3 CH3 HO
1、作用：为混合的激动拮抗剂。属拮抗性镇痛药 。对κ受体为激动剂，对 μ受体为弱拮抗剂，镇痛 作用约相当吗啡的l／6。
醇脱氢酶
CH3 N HO 美沙醇 CH3 CH3 CYP450(O2) HO N
CH3 CYP450(O2) H CH3 HO N
H H CH3
去甲基美沙醇
二去甲基美沙醇
4）应用：临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇 痛作用与吗啡相当，为μ受体激动剂。特点是可以口服 且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后 止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。
C6H5
N
COC2H5 H C6H5 N N C 6H5 O
N CH2CH2C6H5 芬太尼
芬太尼的构象
芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作 用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍
C6H5 OCH3 H5C2 C O N R R= CH2CH2 N CH2 R= CH2CH2 N
O N N S 舒芬太尼 C2H5 阿芬太尼
O
O
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
H H CH3 CH3
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
OH
NCH2CH2C6H5
HO
O
OH
N- β− 苯乙基去甲吗啡
阿片受体拮抗剂
1、阿片受体拮抗剂
N CH2CH=CH2 OH
N CH2 OH
HO
O 纳洛酮
O
HO
O 纳曲酮
O
纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受 体均为拮抗剂，无激动活性
左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和 14R），B／C环呈顺式，C／D环呈顺式，C／E环呈反 式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。
T
吗啡衍生物
NCH3
NCH3 R‘
RO R CH3 C2H5 H COCH3
O R’ H H CH3 COCH3
OR‘
RO R R’ H OH H
CN CH CH2 CH3 N(CH3)2
C2H5MgBr NMgBr C C2H5 CH CH2 CH3 HCl O C C2H5 CH CH2 CH3 N(CH3)2
HCl
HCl N(CH3)2
CH2CH N(CH3)2 CH3
美沙酮
异美沙酮
3）代谢：
CH3 N O CH3 CH3 O CYP450(O2) CH3 N CH3 H N CH3 CH3
第一节
发展概况
吗啡及其衍生物
阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的 蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏 状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成 分。
1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡 的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。
N
CH3
HO
O
OH
吗啡分子的结构
5）合成
H CH2CH2Cl H3C N CH2CH2Cl C H CN C6H5
,
NaCN H3C N
C6H5 CN
H2SO4 H2O
C6H5 H3C N COOH
C2H5OH
C6H5 H3C N COOC2H5
HCl, C2H5OH
C6H5 H3C N COOC2H5
HCl
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
O
CH2CH3
美沙酮构象
左旋体镇痛作用强，为μ 受体激动剂，作用与吗啡 相当
O C
COC2H5 CH3
H 3C
CH3 N
O O CCH2CH3 CH2
CHCH2N CH2 CH3
CH3
H 3C
右丙氧芬
右丙氧芬构象
也称达尔丰，其右旋体具有活 性，镇痛作用为吗啡的1／15
*盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）
N
C6 H 5 H 5C 2 C O N N
CO2CH3
CH2CH2C6H5 卡芬太尼
名称 哌替啶 芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
ED50(mg/kg) 6.0 0.011 0.044 0.00071 0.00034
相对强 度 1 550 137 8500 17800
LD50(mg/kg) 29.0 3.1 47.5 17.9 3.4
3）合成：
CH2CH2 N
COC2H5 N
CH2CH2NH2
CH2=CHCOOCH3
CH2CH2COOCH3 CH2CH2N CH2CH2COOCH3
H2N
CH3ONa
CH2CH2N
O COOCH3
HCl
CH2CH2N
O
N H
CH2CH2N
N
H2 / Ni
COCH2CH3 (CH3CH2CO)2O CH2CH2N NH CH2CH2N N
NH2 HO
CH2C6H5
CH2CHCONHCH2CONHCH2CONHCHCONHCHCOOH CH2CH2SCH3 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)
阿片受体
近年来研究表明大脑内至少存在μ、κ和δ三种 受体。
μ受体：介导镇痛、呼吸抑制及欣快等作用，作
用强。吗啡、芬太尼等
κ受体：介导镇痛作用，还与利尿、镇静和拟精
神作用有关。喷他左辛
δ受体：调控痛觉和呼吸作用，成瘾性最小，其
激动剂多为肽类化合物。
阿片受体
NH2 HO
内源性阿片样肽
CH2C6H5
CH2CHCONHCH2CONHCH2CONHCHCONHCHCOOH CH2CH(CH3)2 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu 亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)
3）稳定性：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有 关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性 或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属 离子存在下可催化此反应。
N CH3
HO
O
OH O
CH3N
NCH3
N CH3
+ HO O OH HO O OH HO O
+ OH
CH3NH2
4）应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂 量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤 或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。可引起呕 吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐 受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。 5）解救：使用过量可用纳洛酮解救
第八章 镇痛药
（Antipyretic Analgesics and Analgesics）
镇痛药（Analgesics）
定义：镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的 减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂（opioid agents) 。 包括阿片生物碱中的主要成分吗啡；对吗啡进行 结构修或结构简化发展的合成镇痛药；及体内存在 的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、 内啡肽、强啡肽及其合成类似物。本类药物又称麻 醉性（或成瘾性）镇痛药。
2、特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低。 临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻 醉药品。
4、氨基四氢萘类（Aminotetralins）
CH3 HO NH2
地佐辛
具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小
5、环己烷衍生物
CH3O
OH CH2N(CH3)2
曲马朵
μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制
临床常用药物
*盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
N CH3 HCl 3H2O
μ阿片受体激动剂
HO
O
OH
1）化学名：（5α,6 α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡 喃-3,6- 二醇盐酸盐三水合物 2）旋光性：左旋体。（右旋体无活性） 酸碱两性——酚羟基 和 叔胺结构
第二节
O H 5C 6 COC2H5 哌替啶 N CH3
CH3 N
合成镇痛药