依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝专家共识

STEMI荟萃分析： 依诺肝素的临床净获益大于普通肝素
临床净获益： 30天的死亡/再发心梗/严重出血
0.2
倾向于依诺肝素
1
倾向于普通肝素
5
Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28.
依诺肝素在ACS溶栓治疗领域得到 权威指南推荐
依诺肝素在ACS溶栓治疗中的应用
10.1
12.2
0.83 (0.77– 0.90)
0.75 1
<0.001
1.25
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477
ExTRACT-TIMI25亚组研究：依诺肝素在 不同类型STEMI患者的治疗中均优于UFH
亚组
性别 男性 女性 年龄 <75岁 ≥75岁 梗死部位 前壁 其他 糖尿病 有 无 心肌梗死病史 无 有 纤溶药物 链激酶 其他 治疗时间 <平均时间 ≥平均时间 30天内行PCI术 无 有 整体
患者数
15，696 4783 17，947 2532 8933 11，400 17，189 3060 17，745 2659 4139 16，283 9899 10，394 15，763 4716 20，479
95% CI RR
依诺肝素 普通肝素 终点事件 （%） （%）
8.2 15.4 7.9 24.8 12.5 7.9 9.2 13.6 10.1 18.3 9.9 26.3 14.0 10.2 11.1 17.1
12-15
2-4
1/1
依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书
依诺肝素-抗Xa活性-死பைடு நூலகம்率的联系
1.8–
1.6– 抗Xa活性 (IU/mL) 1.4– 1.2– r2 = 0.97
1.0–
0.8– 0.6– 0.4–
0.2–
0– 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 依诺肝素 (mg/kg bid) 1.0
三、依诺肝素在冠状动脉介入治疗中 的应用
ExTRACT-TIMI25 PCI亚组：较普通肝素相 比显著降低死亡和心梗再发的风险达23％
死亡或心梗再发患者的百分比 (%)
15
普通肝素 13.8% 克赛 10.7% RR 0.77
10
5
ORadj 0.72 95% CI 0.60-0.87 p=0.001
荟萃分析：依诺肝素降低UA/NSTEMI患 者的死亡或非致死性MI优于UFH
研究
ESSENCE TIMI11B ACUTE Ⅱ INTERACT A to A SYNERGY 总体
n
3171 3910 525 746 3620 9974 9974
30天的死亡或心梗
Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.
依诺肝素优于UFH的药效学特性
1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2004; 29(7):751-766. 2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2005; 11(1):37-47. 3.Greinacher A. Haemostasis and Thrombosis, 2006,35 (1-2) :37-45. 4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.
P<0.052
P<0.052
曲线下面积 (1,000 IU anti-Xa/ml)
0.8
0.4
1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost .1995;73:398-401
50 40 30 20 患者比例（%） 10 0 0 50 2 血运重建 4 6 8 10 P=0.002 12
死亡/心肌梗死/心绞痛
P=0.022
UFH 依诺肝素
40
30
20
10 0 0 2 4 6 入组后时间（月） 8
UFH 依诺肝素 10 12
Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:693-8.
与普通肝素相比， 仅依诺肝素治疗ACS患者显示更优疗效
三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血±需要血运重建
天数 达肝素，n=1482 那屈肝素，n=2357
依诺肝素，n=3171
依诺肝素，n=3910
倾向于LMWH
倾向于普通肝素
Braunwald et al. J Am Coll Cardiol. 2002 Oct 2;40(7):1366-74
30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）
RRR 15.0%
P = 0.016
P = 0.019
UFH 依诺肝素
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 随机分组后的天数
24 26
28 30
Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52..
ESSENCE（1年随访结果）： 依诺肝素治疗的长期获益显著优于UFH
SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可 显著降低30天死亡和心梗风险达17.9%
20 UFH
15
累积或者比例（%）
依诺肝素
15.6
10 P = 0.0029 RRR = 17.9% HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933 0 0 5 10 15 20 事件（天） 25
• 依诺肝素是母代肝素通过 苯甲酯β消除化学裂解制 成的低分子肝素，其活性 作用位点为独特的1，6脱水环状（二环）结构， 使其具有区别于其他低分 子肝素的药理学特性
依诺肝素：
达肝素：
Pharmacotherapy. 2001;21(6s)62-70.
三种低分子肝素的药代和药理学特性
低分子肝素 半衰期（min） 依诺肝素 (Enoxaparin )
急性冠脉事件全球登记研究 中国
GRACE Global Registry of Acute Coronary Events CHINA
ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.
我国ACS患者 院内抗血小板/抗栓/抗凝治疗情况
ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.
9.2 14.3
10.2 9.8 8.7 11.0 9.7 10.8 9.9
11.1 17.8
11.8 12.0 11.3 12.5 11.4 13.9 12.0
倾向于依诺肝素
倾向于普通肝素
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477-1488.
0 0 5 10 15 治疗时间（天） 两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治 疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、 以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致
C. Michael Gibson, Sabina A. Murphy, Gilles Montalescot, et al. JACC. 2007;49(23):2238-46..
20
25
30
STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI 术中可显著降低出血风险
P=0.001 P=0.051
P=0.30 P=0.53
P=0.004
P=0.007
-57%
意向治疗人群(N=3,528)
Gilles Montales,Harvey D. White, Richard Gallo, et al. N Engl J Med . 2006;355:1006-17.
依诺肝素在ACS保守治疗领域得到 权威指南推荐
依诺肝素在ACS保守治疗中的应用
二、依诺肝素在STEMI溶栓 治疗中的应用
ExTRACT-TIMI 25研究：依诺肝素降低 STEMI患者复合终点优于普通肝素
首要终点
15患者比例（%） 1230天 死亡/非致死性心梗 UFH：12.0 RRR 17.0%
内 容
1
2 3
我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状
依诺肝素药物机制和药代动力学
依诺肝素在ACS抗凝中的应用
依诺肝素在ACS抗凝治疗中的应用
一、依诺肝素在UA/NSTEMI 保守治疗中的应用
ESSENCE研究：依诺肝素短期内即可 使UA/NSTEMI患者获益显著优于UFH
0.30 – 出现事件的患者百分比 (%) 0.25 – 0.20 – 0.15 – 0.10 – 0.05 – 0.00 –
临床ACS抗凝治疗中低分子肝素应用 存在的问题
健康从“
心”做起
《依诺肝素在急性冠状动脉 综合征抗凝疗的 中国专家共识》
宗 旨 澄清抗凝治疗中概念的混淆， 正确、合理、规范使用依诺肝 素，遵循指南进行UA/NSTEMI和 STEMI的抗凝治疗，进一步提高 ACS患者近远期预后。
内 容
1
2 3
我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状
依诺肝素在急性冠状动脉综合征 抗凝治疗的中国专家共识
中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会循证医学专业委员会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会
喀什地区第一人民医院心内一科 买买提艾力
核心专家团和支持媒体
核心专家团和起草人

起草专家：丁荣晶博士 主审专家：胡大一教授 核心专家团：23位
达肝素 (Dalteparin) 那屈肝素 (Nadroparin)
生物利用度 分子量（KD） 达峰时间（h）抗Xa/抗IIa比 （%） 约100 3.5-5.5 2.35 3/1-4/1
2/1-3/1 3/1
275
228 201
90 98
5 3.6-5
3 4-6
普通肝素 (Heparin)
60
80
死亡、 非致死性心梗 或非致死性卒中 死亡、 非致死性心梗 或非致死性严重出血 死亡、 非致死性心梗 或非致死性颅内出血
UFH (n = 10,223) 12.3
倾向于 依诺肝素
倾向于 UFH
P <0.001
10.1
0.82 (0.76–0.89)
11.0
12.8
0.86 (0.80 –0.93)
<0.001
我国ACS抗凝治疗现状

低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%
ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.
依诺肝素在ACS中的应用最为广泛
ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.
抗Xa活性 (IU/mL)
Montalescot G, et al. Circulation. 2004; 27;110:392.
与其他低分子肝素相比， 依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用
P<0.0011 1.6 P<0.0011 5.0 1.2 P<0.0011 半衰期 (h) NS2 4.0 3.0 2.0 1.0 0 亭扎肝素 50 IU anti-Xa/kg 那屈肝素 3,075 IU anti-Xa 0 达肝素 5,000 IU anti-Xa 依诺肝素 40 mg (4,000 IU anti-Xa)
吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何 奔，万 征，李 凌 韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安 陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波
专业媒体支持：《中华内科杂志》,
内 容
1
2 3
我国急性冠脉综合征抗凝治疗现状
依诺肝素药物机制和药代动力学
依诺肝素在ACS抗凝中的应用
96300 5 10 15 时间（天） 20
依诺肝素 ：9.9 RR = 0.83 P = 0.000003
25
30
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354(14):1477
ExTRACT-TIMI 25研究： 依诺肝素治疗30天的临床净获益
依诺肝素 (n = 10,256)
依诺肝素药物机制和药代动力学
依诺肝素在ACS抗凝中的应用
普通肝素与低分子肝素的分子结构差异

普通肝素的分子链 通常在18个糖单位 以上，同时具有灭 活IIa和Xa的作用

低分子肝素的分子链 多数少于18个糖单位 ，灭活Xa的作用更 强而对凝血因子IIa的 作用较小，故引起 aPTT延长程度较轻
不同低分子肝素的分子结构