心肌纤维化的表观遗传调控研究进展

病理学论文：NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，首次由Arthur Harden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐渐对其物理化学性质及作用有了较深的认识。

NAD+是必不可少的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，参与三羧酸循环、糖酵解、脂肪β氧化等能量代谢反应，还与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞衰老、信号转导等过程有关[1]。

心肌细胞线粒体含有较多的NDA+，产生能量，维持器官正常功能，故人体NAD+含量的变化对心肌功能产生重要影响。

NAD+水平的下降与多种心血管疾病发病机制有关，大量基础研究也证明，补充辅酶Ⅰ能对心脏疾病模型带来益处[2]，美国食品和药物管理局（FDA）批准的注射用辅酶Ⅰ也在临床上使用多年，作为心脏相关疾病辅助治疗，通过补充辅酶Ⅰ治疗心血管疾病具有广阔的前景。

1、NAD+对心肌能量代谢和功能的影响心肌细胞中能量产生的底物主要是脂肪酸，通过脂肪β氧化，NAD+还原为NADH，随后在线粒体内膜上经氧化磷酸化过程，NADH被氧化成NAD+并产生ATP供心肌细胞利用，NAD+/NADH比值对驱动能量产生的氧化还原反应至关重要。

在心肌细胞线粒体功能障碍和缺血缺氧的情况下，线粒体乙酰化程度增加，导致心肌能量代谢障碍，引起心肌能量受损，并增加心肌对应激的易感性，缺氧的心肌通过糖酵解和酮体氧化供能，这种能量代谢的转变将降低NAD+/NADH比值而对心肌功能产生影响。

Cox等[3]较早证实了NAD+影响线粒体氧化还原过程、改善能量代谢状态，从而改善心脏舒张功能。

NAD+依赖性组蛋白脱乙酰化酶Srtuins、ADP核糖聚合酶（PARP）和环ADP核糖（cADPR）合酶通过消耗NAD+[使NAD+分解为烟酰胺（NAM）和ADP核糖]使其含量能在人体维持稳定。

PARP负责DNA的损伤修复，通过在氨基酸残基上添加ADP-核糖基修饰靶蛋白，并参与基因表达、细胞凋亡等重要过程。

S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中的作用研究摘要目的：本研究旨在探讨S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中的作用及其相关机制。

方法：采用体外培养心肌成纤维细胞（CFs），添加TGF-β1进行诱导纤维化实验。

利用siRNA技术减少CFs中S100A4的表达水平，并进行相关实验分析。

使用Western blot、荧光定量PCR（qPCR）等方法检测CFs中相关蛋白及基因的表达情况。

采用免疫荧光染色法观察细胞形态变化。

结果： TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞表达S100A4，并且S100A4的表达显着升高。

采用siRNA技术减少S100A4的表达后，TGF-β1诱导的CFs的纤维化水平显著下降。

同时，siRNA靶向S100A4的表达会导致α-SMA、FN及COL1A2等心肌纤维化标志物的表达下降。

此外，TGF-β1可以促进CFs产生EMT现象，而S100A4的敲除可抑制CFs的EMT并阻止TGF-β1诱导的CFs的转移。

结论：S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中扮演着重要的作用，通过调节FN、COL1A2和α-SMA的表达实现了对心肌纤维化的调控作用。

S100A4也可以通过调节心肌细胞的EMT过程来实现其负向调控功能。

这些结果为进一步探讨心肌纤维化的机制提供了新思路。

关键词：S100A4；心肌纤维化；TGF-β1；α-SMA；FN；COL1A2；EMTIntroduction心肌纤维化是许多心脏疾病的共同特征，如高血压、冠心病、心肌梗死等。

心肌纤维化是指心肌组织中成纤维细胞（CFs）的大量积聚和胶原沉积所引起的疾病状态。

虽然一些综合治疗（如ACE抑制剂和β受体拮抗剂）和受损心肌组织的再生能力已被证实对心肌纤维化的治疗有益，但我们仍然需要更深入的理解心肌纤维化的机制以及如何更好地干预和治疗。

S100A4是一种小型钙结合蛋白，已知其在许多肿瘤中具有促进转移和生长的作用。

在最近的研究中，发现S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中也扮演重要的角色。

心肌纤维化的表观遗传调控进展李龙;杨水祥【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2015(013)012【总页数】4页(P1066-1069)【关键词】心肌纤维化;表观遗传调控;miRNAs【作者】李龙;杨水祥【作者单位】100038北京市,北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院心内科;100038北京市,北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R542.2+3大多数心脏疾病都与心肌纤维化有关。

心肌纤维化即心肌瘢痕形成的过程，它的特点是成纤维细胞的积累和细胞外基质（ECM）蛋白的过度沉积，从而导致器官的结构畸形和功能改变[1]。

值得注意的是，心肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），似乎能分泌大量细胞因子、生长因子、ECM蛋白，从而在纤维化发病中起主要作用[2]。

过量的胶原产生并沉积在心脏，导致了心肌纤维化。

心肌成纤维细胞是心肌纤维化的主要决定因素，激活的心肌成纤维细胞是ECM的主要来源。

目前认为，一些调节因素也对纤维化有实质性的影响。

心肌纤维化同时影响心肌收缩和舒张，损害心肌细胞的电耦联，是导致心力衰竭、致死性心律失常和猝死的重要病理基础。

因此，心肌纤维化的防治是治疗各种心脏疾病的重要目标。

然而现在并没有治疗心肌纤维化的有效方案，这很大程度上是因为心肌纤维化的潜在机制仍不清楚。

表观遗传学讨论的是可遗传的基因改变，这种改变不是归结于DNA序列的改变，而是由于遗传信息翻译或组装的改变所导致。

这些基因表达的改变具体是通过DNA链三级结构的变化和影响基因表达分子的改变来实现的[3]。

表观遗传学重要的改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）表达调控。

这些基因修饰导致了相同基因的不同表达，这是周围的环境改变所导致的基因增强或沉默。

最近的证据表明，TGF-β1、血管紧张素Ⅱ可能同时在固有的成纤维细胞分化中起着关键的作用。

人们已经证实很多基因与心肌纤维化有关。

表观遗传调节与常见疾病的发生高艳虹;李定国;吴超群【摘要】In the past few years,it has been disclosed that identified epigenetic processes and epigenetic changes are involved in human diseases. Disorders of these processes may influence chromatin structure and gene expression, which may result in complicated syndroms,multiple-factor diseases and cancers. The research progress of epigenetic processes of several diseases is reviewed in this paper.%近年来发现一些表观遗传调节方式以及表观遗传特征变化与多种疾病相关.表观遗传机制的失调将影响染色质结构和基因表达,导致复杂的综合征、多因素疾病及癌症.文章就几种常见疾病的表观遗传机制研究进展作一综述.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2009(029)010【总页数】3页(P1256-1258)【关键词】表观遗传;癌症;心血管病;代谢综合征;自身免疫病【作者】高艳虹;李定国;吴超群【作者单位】上海交通大学,医学院新华医院,老年医学科,上海200092;上海交通大学,医学院新华医院,消化内科,上海200092;复旦大学,生命科学院遗传学研究所,上海200011【正文语种】中文【中图分类】R394人类基因组计划的完成诠释了人类基因的全部DNA序列，是生命科学史上的里程碑，推进了人类对生命与疾病发生的深入探索。

随着人类后基因组时代的来临，生命科学正在阐明遗传信息是如何通过基因的选择性表达，保证生命活动的正常进行和对环境变化的有序应答。

DNA甲基化——表观遗传学的重要组成部分DNA甲基化是一种表观遗传学调控机制，通常指DNA分子上的甲基化修饰。

这种化学变化涉及DNA链上的甲基基团与Cytosine碱基的配对，对基因表达和细胞分化等生命过程具有重要作用。

DNA甲基化不仅在正常生长发育中发挥至关重要的作用，而且也涉及很多人类疾病的发展。

本文将介绍DNA甲基化的基本原理、分布方式、调控机制及其在疾病中的作用。

一、DNA甲基化的基本原理DNA是由4种不同的核苷酸构成的，其中包括Adenine、Thymine、Cytosine和Guanine。

DNA的甲基化通常发生在Cytosine碱基的C5位，即通过甲基基团与细胞内的S-Adenosyl Methionine（SAM）反应，形成5-甲基Cytosine（5mC）。

DNA甲基化是基因组合成和生物遗传变异的关键机制之一。

它可以调控基因的表达和细胞分化，与疾病的发展密切相关。

虽然越来越多的研究表明，DNA甲基化是一种可逆的表观遗传修饰，但它仍然是一种稳定的标记，可以被逐代遗传，影响基因表达和细胞分化。

二、DNA甲基化的分布方式DNA甲基化在不同种类和类型的细胞中存在和分布不同。

在人体内，DNA甲基化主要发生在GC富集区域，如基因启动子、繁殖起始点、转录因子结合区等。

这些区域往往影响到基因表达的调控，因此被视为关键的甲基化信号的地点。

另一方面，DNA甲基化还出现在基因体内部的非编码区域，如intron、intergenic regions、satellite DNA和telomeres。

虽然对它们的确切功能还有争议，但这些甲基化信号可能参与调控DNA复制、染色体结构和修复。

三、DNA甲基化的调控机制DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMTs）负责催化核苷酸中的甲基基团的加成。

DNMTs可以对一些具有特定序列和结构的DNA区域进行偏好性的甲基化修饰。

这些区域的一个重要特征是在基因表达和细胞分化中发挥着重要的作用。

m6A甲基化修饰非编码RNA调控病理性心脏重塑的作用尹功华;徐若瑶;张丽娟;张一凡;齐洁;张钧【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2024(28)20【摘要】背景:m6A甲基化修饰非编码RNA是病理性心脏重塑形成机制的研究热点,在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。

目的:总结m6A甲基化修饰非编码RNA对调控病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化与血管重塑等病理性心脏重塑主要过程的可能作用机制。

方法:以“m6A甲基化修饰,非编码RNA,病理性心肌肥大,心肌细胞凋亡,心肌细胞焦亡,心肌细胞铁死亡,心肌纤维化,血管重塑”为中文主题词,以“m6A、non-coding RNA,pathological cardiac hypertrophy,cardiomyocyte apoptosis,cardiomyocytepyroptosis,cardiomyocyte ferroptosis,myocardial fibrosis,vascular remodeling”为英文主题词,检索中国知网、PubMed、Web of Science数据库1974年1月至2023年4月发表的相关文献,对符合筛选标准的86篇文献进行综述。

结果与结论:①m6A甲基化修饰是一种动态可逆的表观遗传修饰方式;②病理性心脏重塑主要包括病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化、血管重塑,m6A 相关酶可调控病理性心脏重塑相关进程;③m6A甲基化修饰相关酶可通过多种非编码RNA与不同信号通路参与调控病理性心脏重塑过程,可作为心血管疾病新的潜在干预方式;④在病理性心脏重塑中,m6A甲基化修饰与非编码RNA之间的调控关系仍处于起步阶段,随着表观遗传学的发展,m6A甲基化修饰非编码RNA来调控病理性心脏重塑有望有新的发展。

【总页数】7页(P3252-3258)【作者】尹功华;徐若瑶;张丽娟;张一凡;齐洁;张钧【作者单位】上海师范大学体育学院【正文语种】中文【中图分类】R459.9;R319;R-1【相关文献】1.m6A甲基化在肿瘤中修饰非编码RNA的最新研究进展2.RNA m^(6)A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展3.非编码RNA的m6A修饰及其在肿瘤中的研究进展4.RNA m6A甲基化修饰对三氧化二砷抑制肝癌细胞发生的作用研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

纤维化过程的基因调控研究纤维化是许多疾病中常见的一种病理生理现象，比如肝硬化、肾硬化、心膜纤维化等等。

纤维化的发生和发展与多种因素有关，其中基因调控在其中扮演着非常重要的角色。

纤维化的基础是成纤维细胞的增殖、迁移和分泌的胶原等胶原质，这些过程中涉及了许多的分子机制，而这些分子机制则由一些特定的基因表达调控。

目前，许多学者们都开始聚焦于基因再生、表观遗传调控和microRNA等这些方面所涉及的机制。

在基因再生调控方面，目前已知的如转录因子家族中的NF-κB、STAT、AP-1等，以及细胞凋亡相关的Bcl-2/Bax等。

其中，NF-κB在非常多的细胞信号转导中都扮演着一个非常重要的角色，包括细胞凋亡、免疫反应和炎症等。

在纤维化中，NF-κB通过调节一系列的细胞凋亡相关和炎症因子的表达，但许多研究也表明NF-κB可以抑制成纤维细胞的凋亡，促进其增殖和分泌。

在表观遗传调控中，DNA甲基化和组蛋白修饰是其中最为重要的两个组成部分。

DNA甲基化是指DNA上甲基化合物（如5-甲基胞苷）的添加，这会导致基因某些区域的表达出现停滞。

组蛋白修饰则分为甲基化、乙酰化、泛素化等多种。

组蛋白加乙酰化会导致染色体结构的松弛，从而有助于基因表达。

在纤维化的发展过程中，组织内17.5kb区域甲基化的模式可能与病变进程、生长因子受体的异常表达等有关。

另外，microRNA这一类非编码RNA分子也被研究人员探究，并且被证实有调控纤维化的作用。

这一类分子往往通过与靶基因的3’UTR区结合产生作用，对靶基因的mRNA进行降解或阻断翻译，从而最终调节纤维化的发展。

在分子机制方面较为明确的是miRNA-29以及它所作用的基因。

在纤维化的发展过程中，miRNA-29的表达水平会下调，从而降低了对靶基因TIMP-1、COL1A1和COL3A1的负向调控作用，造成了纤维化的发展。

纤维化的治疗是一个较为困难的过程，基因调控在其中扮演着十分重要的角色。

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：赵雅，马严，姚牧笛，蒋沁，曹国凡．表观遗传修饰对视网膜神经退行性疾病的调控作用研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（７）：５５１ ５５６．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．０１１３【文献综述】表观遗传修饰对视网膜神经退行性疾病的调控作用研究进展△赵　雅　马　严　姚牧笛　蒋　沁　曹国凡欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：赵雅（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２３９５６ ０８４４），女，１９９６年４月出生，安徽人，在读硕士研究生。

研究方向：青光眼与眼底病。

Ｅ ｍａｉｌ：ｚｙｚｙ０６９７＠１６３．ｃｏｍ通信作者：曹国凡（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２ ９６２３ ４７２Ｘ），男，１９６９年９月出生，江苏人，博士，副教授，主任医师。

研究方向：青光眼与眼底病。

Ｅ ｍａｉｌ：ｃａｏｇｕｏｆａｎ５８７＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２１ １０ ２１修回日期：２０２２ ０３ ０８本文编辑：付中静△基金项目：国家自然科学基金资助（编号：８１８７０６７９）；江苏省卫生健康委医学科研项目（编号：１１４）作者单位：２１００２９　江苏省南京市，南京医科大学附属眼科医院（赵雅，马严，姚牧笛，蒋沁，曹国凡），２１００２９　江苏省南京市，南京医科大学第四临床医学院（赵雅，马严）【摘要】　视网膜神经退行性疾病是由多种致病因素引起的视网膜各级神经元变性死亡，功能减弱或丧失的一类疾病，是导致视力下降和失明的最常见原因，目前尚无治愈方法。

近年来，越来越多的研究表明，表观遗传修饰可在不改变ＤＮＡ序列的前提下，通过ＤＮＡ甲基化、ＲＮＡ甲基化、组蛋白修饰和非编码ＲＮＡ调控等形式调节视网膜神经元相关基因的表达来参与疾病的发生发展。

基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展张志城苏庆盛指导老师：邹志辉摘要：当今环境问题日益突出，对人体健康的影响越来越大，机体自身有一定的防御能力，但一旦超过其所能承受范围，机体就会患病，甚至死亡。

Nrf2是一种氧化应激基本表达的关键转录因子，存在于全身多个器官，它的缺失或激活障碍直接引起细胞对应激源的敏感性变化。

表观遗传（epigenetics）是指DNA 序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。

这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。

在表观遗传调控机制中，有众多的基因能间接或直接的调控Nrf2抗氧化通路。

现就基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展作一综述。

关键词：Nrf2；表观遗传；抗氧化通路；DNA甲基化；组蛋白修饰；miRNA机体与外界的持续接触时，包括呼吸（氧化反应）、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。

科学研究表明，癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联。

自由基具有强氧化性，可直接或间接地损害细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。

而近年来的研究发现，核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2）是外源性有毒物质和氧化应激的感受器，是细胞众多抗氧化反应的中枢调节者，在参与细胞抗氧化应激和外源性有毒物质诱导的主要防御机制中发挥重要的作用。

表观遗传（epigenetics）的两个主要方面DNA甲基化、组蛋白修饰对调控基因表达有相当重要的作用,近年来发现非编码MicroRNA （miRNA）在基因调控中也有十分重要地位，miRNA广泛存在于生物体内、长度在19~25nt之间、高度保守的一类非编码小RNA，通过与靶基因信使RNA特定区域不同程度的互补结合而引起后者的翻译抑制或降解,从而在转录后水平调控基因表达,是包括细胞增殖、分化、发育、免疫调节、凋亡等在内的众多生物学进程的重要调节因子[1-2]。

㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2016.18.018作者单位:030001太原,山西医科大学第一临床医学院(孙诚㊁孙素雅);030001太原,山西医科大学第一医院老年病科(刘学军)通信作者:刘学军,E m a i l :l x j20041205@s i n a .c o m D N A 甲基化在特发性肺纤维化中的研究进展孙诚 刘学军 孙素雅ʌ摘要ɔ D N A 甲基化作为最常见的表观遗传修饰形式,可调节基因的表达,在胚胎发育㊁衰老和肿瘤形成等多种生命活动中发挥作用㊂近年来,研究发现D N A 甲基化通过调控特发性肺纤维化关键基因的表达而对其发生㊁发展起重要作用,这为特发性肺纤维化的分子机制㊁临床诊断与治疗提供新的研究方向㊂本文就D N A 甲基化在特发性肺纤维化中的研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 特发性肺纤维化;表观遗传学;D N A 甲基化D N A m e t h y l a t i o ni ni d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s S u nC h e n g *,L i u X u e j u n ,S u n S u y a .*T h eF i r s t C l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e o f S h a n x iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,T a i y u a n030001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uX u e j u n ,E m a i l :l x j20041205@s i n a .c o m ʌA b s t r a c t ɔ D N A m e t h y l a t i o n ,a st h e m o s t c o mm o nf o r m o fe p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n s ,c a nr e gu l a t e t h e e x p r e s s i o no f g e n e s a n d p l a y a r o l e i n a v a r i e t y o f l i f e a c t i v i t i e s ,s u c h a s e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t ,a g i n ga n dt u m o rf o r m a t i o n .R e c e n ts t u d i e s h a v ef o u n d t h a t D N A m e t h y l a t i o n i s v e r y i m p o r t a n ti n t h e d e v e l o p m e n t o f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f ib r o s i sb y r e g u l a t i n g t h e e x p r e s s i o no f k e yg e n e s ,w h ic h p r o v ide s a n e wr e s e a r c h d i r e c t i o nf o rt h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m s ,c l i n i c a ld i ag n o s i sa n dt r e a t m e n to fi d i o p a thi c p u l m o n a r y f i b r o s i s .T h ee f f e c t so fD N A m e t h y l a t i o no nt h ed e v e l o p m e n ta n d p r o g r e s s i o no f i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s a r e r e v i e w e d i n t h i s p a pe r .ʌK e y wo r d s ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ;E p i g e n e t i c ;D N A m e t h y l a t i o n 特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ,I P F )是一类机制未明的慢性进展性间质性肺疾病,目前缺乏有效的治疗方式,中位生存期只有3年㊂其发病率为14/10万~43/10万[1],并随年龄增长而增加[2]㊂随着人口老龄化的进展,I P F 将成为日益严重的公众健康问题之一[3]㊂I P F 发生㊁发展受到遗传因素和环境因素的共同影响㊂研究表明,环境暴露与遗传变异可能通过改变表观遗传标记,导致参与I P F 发病的关键基因表达发生改变,从而促进I P F 的进展㊂表观遗传学是指D N A 序列不发生变化,但是基因表达却发生了可遗传的改变,并且这种改变是可逆的㊂其主要机制包括D N A 甲基化㊁组蛋白修饰㊁染色体修饰等,其中D N A 甲基化是研究最多㊁最深入的领域㊂1 D N A 甲基化概述D N A 甲基化是指以S -腺苷-L -甲硫氨酸作为甲基供体,由D N A 甲基转移酶(D N A m e t h y l t r a n s f e r a s e ,D NM T )催化,将甲基转移到C p G 二核苷酸胞嘧啶的第5位碳原子上,形成甲基化的C p G ㊂高度聚集的C pG 二核苷酸形成C pG 岛,大部分位于基因5ᶄ端对应的启动子区及第1外显子区,正常情况下鲜有甲基化发生[4]㊂启动子C p G 岛异常甲基化可使染色体结构发生变化,抑制基因表达,其已被证实与多种生物过程紧密相连,如细胞生长和增殖㊁癌症发生㊁基因表达及细胞凋亡等㊂近年来,D N A 甲基化在I P F 中的研究逐步开展,可为I P F 的诊断及靶向治疗开创新的研究方向㊂2 I P F 中D N A 甲基化研究2.1 特异基因序列启动子区甲基化研究 抑癌基因T h y -1表达的糖蛋白T h y -1(C D 90)是正常肺成纤维细胞中调节细胞与细胞及细胞与基质相互作用的重要因子㊂在I P F 中,T h y -1阴性的成纤维细胞抵抗凋亡的能力增强,进一步导致肌纤维母细胞的生成及肺部瘢痕的形成㊂S a n d e r s 等[5-6]证实I P F 患者肺成纤维细胞中T h y -1表达减弱,其启动子区发生甲基化,且上述变化可被D NM T 抑制剂逆转㊂他们还表明T h y -1在大鼠肺纤维化中表达下调由启动子高甲基化及组蛋白修饰共同作用所致[7]㊂R o b i n s o n 等[8]在人肺成纤维细胞中也观察到由低氧造成的T h y -1启动子高甲基化及其表达下调㊂上述证据表明D N A 甲基化对I P F 成纤维细胞中T h y -1的表达发挥重要的调控作用㊂此外,启动子区高甲基化介导的前凋亡基因P 14(A R F )表达沉默也被证实是I P F 肺组织成纤维细胞抗凋亡的机制之一,参与了I P F 的发生㊁发展[9]㊂在肺纤维化中,肌成纤维细胞会导致细胞外基质的过㊃2341㊃国际呼吸杂志2016年9月第36卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2016,V o l .36,N o .18度沉积㊁纤维化细胞因子的产生以及组织机械性能的改变,促进纤维化的进程㊂其表型介于成纤维细胞和平滑肌细胞之间,α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l e a c t i n,α-S MA)被认为是它特异的标志蛋白㊂α-S MA的表达情况是显示成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的关键指标㊂鉴于此,研究α-S MA如何进行表达调控对理解肌成纤维细胞的分化机制,进而完整阐明纤维化的发病机制是非常重要的㊂H u等[10]研究证实成纤维细胞㊁肌成纤维细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞中α-S MA基因启动子C p G岛甲基化水平与其表达密切相关㊂此外,药理和s i R N A所介导的D NM T活性受到抑制可诱导成纤维细胞中α-S MA基因的表达,而D NM T的过表达则抑制α-S MA基因的表达㊂他们的另一项研究[11]表明甲基化C p G结合蛋白2(m e t h y l C p G b i n d i n gp r o t e i n2,M e C P2)可结合于成纤维细胞的α-S MA 基因,增强或抑制M e C P2基因表达可加强或减少α-S MA 的表达㊂博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型显示,在肺泡壁厚度㊁炎性细胞浸润㊁间质胶原沉积及肌成纤维细胞分化方面,M e C P2缺陷小鼠较野生型小鼠肺纤维化的程度与范围明显减轻㊂综上,这些数据有力地表明在肌成纤维细胞分化期间,由D NM T介导的D N A甲基化对α-S MA表达及纤维增生发挥着重要的调节作用㊂细胞黏附相关基因C D H1编码的E-钙黏蛋白是上皮表型的标志蛋白,对细胞极性和组织完整性的维持具有重要作用㊂E-钙黏蛋白表达下调可导致细胞黏附力降低,促进上皮间充质转化,而上皮间充质转化是肌成纤维细胞形成的重要来源,从而进一步促进纤维化的进展[12]㊂金贝贝[13]将16例I P F患者肺组织与17例肺癌患者切缘正常肺组织对比分析后表明,11例(68.75%)I P F患者C D H1启动子均呈现不完全甲基化,而切缘正常组织无C D H1甲基化,且在I P F患者成纤维细胞灶表面被覆的上皮细胞中可观测到E-钙黏蛋白表达减弱或缺失㊂表明C D H1甲基化可能引起E-钙黏蛋白表达降低,促进上皮间充质转化进程,参与I P F发病㊂前列腺素E2可增加肺成纤维细胞中抑制细胞增殖基因的表达,从而抑制成纤维细胞的功能[14]㊂在肺纤维化中,前列腺素E受体2基因表达的E前列腺素2受体减少,使前列腺素E2对成纤维细胞的抑制作用减弱,促进纤维化的进展㊂H u a n g等[15]在纤维化肺组织成纤维细胞中发现前列腺素E受体2启动子区发生甲基化,逆转其甲基化后可增加E前列腺素2的表达,恢复前列腺素E2的作用㊂m i R-17~92基因簇可靶向抑制I P F中纤维增生反应的标志基因(转化生长因子β㊁胶原蛋白㊁金属蛋白酶等),其表达下调可促进肺成纤维细胞纤维化表型的形成及细胞外基质的沉积㊂D a k h l a l l a h等[16]阐明m i R-17~92基因簇启动子区D N A高甲基化可使相应基因簇的表达沉默,从而导致上述纤维增生标志基因及D NM T1的表达上调,而D NM T1可使m i R-17~92启动子C p G基序进一步甲基化㊂由此可见,由D N A高甲基化调控的m i R-17~92的反馈回路参与了I P F的进展㊂2.2全基因组D N A甲基化研究除了特异基因序列启动子区甲基化研究外,近年来,以探索I P F中D N A甲基化谱为内容的表观遗传学研究不断涌现㊂2个已发表的研究对I P F中C p G岛的甲基化模式进行了探讨㊂R a b i n o v i c h 等[17]首次运用全基因组甲基化阵列的研究方法,表明I P F 组(n=12)与对照组(n=10)间存在625个不同甲基化水平的C p G岛,同时I P F组有402个甲基化C p G岛与肺癌组(n=10)相重叠,即在I P F肺组织样本中,65%改变了甲基化模式的C p G岛在肺癌样本中也发生了修饰,突出了它们共同的发病机制㊂整体上I P F呈现出介于对照组与肺癌组间中间状态的甲基化谱㊂S a n d e r s等[18]采用甲基化阵列法,对12例I P F患者与7例对照者全基因组D N A甲基化进行分析,揭示出相比对照组,I P F中存在一套相对稳定的㊁差异化的甲基化谱㊂此项研究涵盖了870个基因㊂他们进一步探索了基因组D N A甲基化谱与转录间的关系,结果显示两组间存在835个差异甲基化的C p G基序,只有35个与基因的差异表达相关,其中16个高D N A甲基化的基因其表达减少㊂上述研究表明,I P F中D N A甲基化可改变几种基因的表达㊂然而这些早期的研究样本量较小,且检测范围仅限于C p G岛,没有涉及C p G岸(C p G岛邻近的C p G密度较小的区域)甲基化的改变㊂而C p G岸已被证实与特定组织的基因表达㊁癌症㊁造血细胞谱系及多能性干细胞有关[19-21],此处表观遗传标记的调控相比C p G岛所观测到的更多㊂上述原因使得研究结果存在局限性,只能部分阐明D N A甲基化与可能导致I P F表型形成的基因表达变化间的联系㊂Y a n g等[22]最近的一项研究通过对近100例I P F肺组织样本进行检测,并首次对C p G岸进行了甲基化的分析,解决了上述问题㊂他们应用高通量甲基化及基因表达阵列法揭示出I P F中基因D N A甲基化和表达间存在更广泛的关联,同时基因甲基化和表达存在显著负相关㊂他们对比分析了94例I P F患者及67例对照者,确定出2130个甲基化水平存在差异的区域,这些区域大多数位于C p G岸及基因内部,其中738个与基因明显的表达变化相关㊂两组间差异甲基化及表达的基因涵盖了之前发现的参与疾病发病机制的基因(T O L L I P㊁N O T C H1㊁H D A C4㊁P D G F㊁S E R P I N F1㊁胶原蛋白)以及新发现的候选基因C A S Z1,其是在血管㊁心脏及骨骼肌发育途径中起重要作用的转录因子㊂3I P F中D N A甲基化研究局限性及解决方案D N A甲基化标记具有动态性,这一点在复杂的疾病表型(如I P F)背景下表现得更加明显,I P F不同阶段可呈现出不同的表型㊂对I P F中D N A甲基化的研究应综合考虑饮食㊁年龄及环境暴露等相关因素的影响㊂此外,仅基于对I P F单一组织样品的分析所得到的数据是不完整且不确切的㊂应用二代测序技术对不同时间点的血液或B A L F的样本进行分析,将有助于我们更完整地认识I P F基因组的D N A甲基化谱㊂而体内成像技术的发展,如磁共振光谱,将使描述染色质结构的动态变化变得容易,从而可为我们㊃3341㊃国际呼吸杂志2016年9月第36卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2016,V o l.36,N o.18提供D N A甲基化变化的实时图像[23]㊂D N A甲基化标记具有细胞类型的特异性,但从人类受试者中提取出足够的㊁可用于特定细胞类型研究的样本往往是不可行的㊂因此许多相关研究取材于I P F整体肺组织,而不是从肺样本中选择性分离细胞株,这是造成I P F中D N A甲基化修饰与预期的基因表达不符的一个主要原因㊂一种可能的解决办法是确定全肺组织的D N A甲基化标记,然后采用抗体可结合于特异性标记的免疫组化法及共聚焦显微镜法将它们划归于特定的细胞类型[3]㊂目前用于分解外周血D N A甲基化数据的方法已开发出来[24],可为未来分析肺组织细胞特异性的数据提供借鉴㊂D N A甲基化可与其他表观遗传机制相互作用,共同导致I P F基因表达谱的改变,因此未来研究趋势将着眼于对影响I P F转录和翻译的表观遗传机制进行整合㊂例如,将D N A甲基化和组蛋白修饰联合起来进行研究的证据已得到迅速积累[25-27]㊂然而表观遗传机制间相互作用的复杂性为实验和数据分析提出了新的挑战,表达数量性状基因座的映射法及基因共表达网络分析策略法的应用有助于这一问题的解决[28-29]㊂4总结与展望综上所述,D N A甲基化可调控参与I P F进展的关键基因的表达,促进其发生㊁发展㊂与疾病的遗传机制相反,基因的甲基化修饰可被逆转并导致其表达的变化,因此发现关键的表观遗传标记可为治疗I P F提供新的途径㊂D NM T抑制剂的临床试验已经从白血病延伸到了实体器官肿瘤[30]㊂D NM T抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂也已应用于肺癌的治疗[31]㊂我们期待在不久的将来,D N A甲基化药物可应用于I P F的治疗㊂参考文献[1] R a g h u G,W e y c k e r D,E 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心肌纤维化的表观遗传调控研究进展汪波;占贞贞;曾麒燕【摘要】心力衰竭是慢性心血管疾病终末期死亡的主要因素之一,心肌不良重构在心力衰竭的发生中起到关键性作用,而心肌纤维化是心肌不良重构的一个重要表现.越来越多的研究表明,表观遗传调控机制在心肌纤维化的发生及发展过程中发挥重要的作用.本文主要综述了DNA甲基化修饰、组蛋白修饰以及microRNA等表观遗传机制调控心肌纤维化发生发展的研究进展.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2019(029)003【总页数】6页(P92-97)【关键词】心肌纤维化;表观遗传调控;DNA修饰;组蛋白修饰;microRNA【作者】汪波;占贞贞;曾麒燕【作者单位】广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,南宁 530021;同济大学附属东方医院心力衰竭研究所,上海200120;广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,南宁 530021【正文语种】中文【中图分类】R-33心肌纤维化的典型特点是心肌组织中细胞外基质过度沉积，形成瘢痕组织，致使心肌失去正常的舒缩功能，以及影响心肌组织的电生理作用。

心肌组织中的多种细胞在心肌纤维化的过程中发挥作用，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及炎症细胞等[1]。

成纤维细胞是心肌组织中含量最丰富的非心肌细胞，在心肌纤维化的过程中，其发挥的作用最为重要。

当心脏暴露在病理条件下，如压力负荷、心肌梗死等，心肌成纤维细胞为维持心脏的正常结构而激活增殖，并转化为肌成纤维细胞，分泌大量的细胞外基质纤维化蛋白在心肌组织中过度沉积，最终致使心力衰竭的发生[2]。

目前研究发现多种机制可调节心肌纤维化，包括调节起始的炎症反应以及纤维化相关信号通路的激活从而达到控制纤维化反应的强度。

在心肌压力应激反应及损伤中，常伴随着大量的心肌细胞坏死，坏死的心肌细胞释放大量的内源性危险因子，募集炎症细胞到达心肌组织。

炎症细胞既可以清除坏死的心肌细胞及细胞外基质，也会分泌TGF-β等促纤维化因子[3]。

基金项目：四川省国际科技创新／港澳台科技创新合作项目（２０２１ＹＦＨ０１６８）通信作者：李双庆，Ｅ ｍａｉｌ：１２５９５９４４７１＠ｑｑ．ｃｏｍ心脏发育关键转录因子与心肌细胞直接重编程的研究进展曾庆跃　徐娇　施奕　牟 雨　李双庆（四川大学华西医院全科医学科，四川成都６１００４１）【摘要】由于心肌细胞几乎没有再生能力，所以在心肌细胞受损后，只能通过活化的成纤维细胞形成瘢痕组织去修补心脏。

但这种修复无法恢复心脏功能。

目前在心肌细胞再生研究方面有了长足的进步，从一种体细胞类型（如成纤维细胞）直接转换为心肌细胞的方法即心肌细胞直接重编程，就是一种新的可以治疗及再生受损心肌细胞的方案。

在心肌细胞直接重编程中，许多心脏发育关键转录因子是各种编程方案的基石。

现主要介绍心脏发育关键转录因子与心肌细胞直接重编程。

【关键词】心肌细胞直接重编程；转录因子；心脏发育；心脏再生【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １０ ０１６ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｆｏｒＣａｒｄｉａｃＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＤｉｒｅｃｔＣａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅＲｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＺＥＮＧＱｉｎｇｙｕｅ，ＸＵＪｉａｏ，ＳＨＩＹｉ，ＭＯＵＸｉｎｇｙｕ，ＬＩＳｈｕａｎｇｑｉｎｇ（ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＧｅｎｅｒａｌＰｒａｃｔｉｃｅ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｆｔｅｒｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｄａｍａｇｅｄ，ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｈａｖｅｌｉｔｔｌｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｃａｐａｃｉｔｙ，Ｔｈｅｈｅａｒｔｃａｎｏｎｌｙｂｅｒｅｐａｉｒｅｄｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｏｆｏｒｍｓｃａｒｔｉｓｓｕｅ，ｂｕｔｔｈｉｓｒｅｐａｉｒｃａｎｎｏｔｒｅｓｔｏｒｅｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｈａｖｅｂｅｅｎｇｒｅａｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｒｅｓｅａｒｃｈ，ａｎｄｔｈｅｄｉｒｅｃｔｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｆｒｏｍａｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｔｙｐｅ（ｅ．ｇ．，ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）ｔｏｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｉｓｋｎｏｗｎａｓｄｉｒｅｃｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ，ａｎｅｗｐｒｏｔｏｃｏｌｔｈａｔｃａｎｔｒｅａｔａｎｄｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄａｍａｇｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｍａｎｙｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｃａｒｄｉａｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｒｅｔｈｅｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｄｉｒｅｃｔｃａｒｄｉａｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｓｃｈｅｍｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｋｅｙｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｒｅｃｔｃａｒｄｉａｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｄｉｒｅｃｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ；Ｃａｒｄｉａｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｃａｒｄｉａｃｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ 在世界范围，心脏疾病是主要的致死原因。

组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展岳洪华;何国伟;刘晓程【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传的调控子,调控着组蛋白尾,核染色质构象,蛋白-脱氧核酸之间的相互作用,转录及转录后的修饰等.HDAC在心血管疾病的发展中发挥着重要的调控作用,与动脉粥样硬化、心肌重构、高血压、肺动脉高压、心律失常、糖尿病性心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关.抑制HDAC对心血管的保护发挥着重要作用,可成为心血管疾病的诊断和治疗的新方法,HDAC与HDAC抑制剂已经成为目前心血管疾病领域的研究热点.%Histone deacetylase(HDAC) is an epigenetic regulator,which regulates histone tail,chromatin conformation,interactions between protein and deoxyribonucleic acid,transcriptional and post-transcriptional modification.HDAC play an important role in the development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis,myocardial remodeling,hypertension,pulmonary hypertension,arrhythmia,diabetic cardiomyopathy and heart failure.Inhibition of HDAC expression is cardiovascular protective,and can be a new method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Therefore,the HDAC and HDAC inhibitors have become hot spots of the research field of treating and preventing the cardiovascular diseases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】5页(P1104-1108)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;心血管疾病【作者】岳洪华;何国伟;刘晓程【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457【正文语种】中文【中图分类】R34组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是一类蛋白酶，主要作用是改变蛋白的乙酰化水平，使核小体去乙酰化，核染色质凝聚，继而起到转录抑制作用[1]。

表观遗传学研究进展概述摘要：表观遗传学是指表观遗传学改变(DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA如miRNA)对表观基因组基因表达的调节，这种调节不依赖基因序列的改变且可遗传表观遗传学。

因素如DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA是对环境刺激因素变化的反映，这些表观遗传学因素相互作用以调节基因表达，控制细胞表型，所有这些表观遗传学因素都是维持机体内环境稳定所必需的，有助于正常生理功能的发挥。

目前表观遗传学的研究成果已经应用于一些疾病的研究特别是癌症的治疗上，可谓是前景光明。

此外，近年来对ES细胞分化调控的研究也归结到表观遗传学领域。

因此了解表观遗传学机制在人类疾病发生中的作用和表观遗传学调节剂对疾病治疗的价值将会迎来生物医学研究的表观遗传学时代。

关键词：表观遗传学，microRNA，组蛋白修饰,表观遗传学(epigenetics)是传统遗传学的分支，由英国科学家Waddington最早提出，其涵义为在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达与功能发生改变，并产生可遗传的表型。

表观遗传学是经典遗传学的补充与进一步的发展，涉及何时、何地以何种方式去应用遗传学信息的概念。

我们认识到基因组包括两类遗传信息：即DNA序列遗传信息及表观遗传学信息。

人体及细胞正常功能的维持是这两种信息互相作用、保持平衡的结果，如果这两种因素的任何一种表达失衡，都有可能导致疾病的发生。

因此，表观遗传学研究是生命科学中一个普遍而又极其重要的新的研究领域，它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用¨，而且在生命发育、肿瘤发生、炎症、衰老及再生医学、免疫、血管新生、变性性疾病的发生与防治中起着极其重要的作用。

表观遗传学研究的重要性不亚于50年代沃森和克里克发现ＤＮＡ双螺旋结构所引发的关于染色体上基因的研究。

表观遗传学的主要调节机制有：DNA甲基化，组蛋白甲基化及乙酰化，及非编码RNA几种调节机制。

然而这些调节机制的改变与我们生活的环境密切相关，每个生物个体都有特定的基因组与表观基因组，表观基因组在不改变DNA序列的情况下激活或关闭基因的表达。

CMR新技术在心肌纤维化的研究进展及与LGE-MRI的比较张倩;宋林声;赵新湘【摘要】心肌纤维化(MF)是心室重塑及恶性心律失常发生的根本原因,最终可导致心功能不全、猝死等主要心脏不良事件的发生.延迟增强MRI(LGE-MRI)是既往心肌梗死后局限性MF检测的临床应用标准,而当今T1 mapping技术在对心肌弥漫性MF的检测和定量评价中更具优势,心脏功能MRI技术如扩散张量成像(DTI)和扩散加权成像(DWI)无需对比剂即可定量评估心肌微细结构,在MF检测方面亦表现出较大的应用潜能.综述T1 mapping、DTI、DWI等技术进展并与LGE-MRI进行比较.【期刊名称】《国际医学放射学杂志》【年(卷),期】2018(041)004【总页数】4页(P419-421,463)【关键词】心肌纤维化;磁共振成像;延迟增强;T1mapping;T1ρmapping;扩散张量成像;扩散加权成像【作者】张倩;宋林声;赵新湘【作者单位】昆明医科大学第二附属医院磁共振室,昆明650101;昆明医科大学第二附属医院磁共振室,昆明650101;昆明医科大学第二附属医院磁共振室,昆明650101【正文语种】中文【中图分类】R541;R445.2心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是多种心脏疾病发生发展的共同病理生理改变，其严重程度与病人的预后相关，早期诊断及定量评估对改善病人的预后有重要意义。

MF主要包括替代性纤维化和间质性纤维化。

替代性纤维化多见于缺血性心脏病及部分心肌病，表现为局限性MF；间质性纤维化则多见于非缺血性心肌病，表现为弥漫性MF以及淀粉样变和安德森-法布里病引起的继发性MF。

心脏MR（cardiac magnetic resonance,CMR）是目前评估MF的主要方法，延迟增强MRI（late gadolinium enhancement MRI，LGE-MRI）是既往评估心肌梗死后MF的主要方法，是目前公认的无创性评估局限性MF的金标准[1-2]。

心脏发育是通过一系列基因调控和表观遗传修饰来严格协调、定时和校准的。

传统的关于心脏发育及心脏疾病的基因调控研究主要集中于细胞内的信号通路及其下游的转录因子[1]。

近年来,表观遗传学(epigenetics)的发展为研究者开启了一种全新的视角来看待心脏发育过程与病理性重构。

DOI:10.16605/ki.1007-7847.2021.07.0180心脏发育和疾病的表观遗传调控机制袁婺洲*,张亚楠(湖南师范大学生命科学学院心脏发育研究中心,中国湖南长沙410081)摘要:表观遗传调控机制是后基因组时代的重点研究领域,当前许多证据表明表观遗传学调控心脏发育进程,参与多种心脏疾病的调控。

本文综述了DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物和microRNAs 在心脏发育中的作用,以及在动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌缺血、心肌纤维化等心脏疾病中表观遗传调控的研究进展,同时概述了生物活性食品化合物在心脏保护中的作用,为心脏发育的分子机制研究和心脏疾病的预防与治疗方向提供新的视角。

关键词:表观遗传;心脏发育;心脏疾病;生物活性食品中图分类号:Q344,R394文献标识码:A文章编号:1007-7847(2022)01-0001-12收稿日期:2021-07-22;修回日期:2021-09-17;网络首发日期:2022-01-20基金项目:国家自然科学基金资助项目(81370451)作者简介:*通信作者:袁婺洲(1966—),女,湖南衡阳人,博士,湖南师范大学教授,主要从事心脏发育基因调控研究,Tel:*************,E-mail:*****************。

Epigenetic Mechanisms Involved in Heart Development andDiseaseYUAN Wu-zhou *,ZHANG Ya-nan(Heart Development Research Center ,College of Life Sciences ,Hunan Normal University ,Changsha 410081,Hunan ,China )Abstract:Epigenetic regulation is a key research field in the post-genomic era.There is a lot of evidence that epigenetic regulation controls the process of heart development and is involved in the occurrence of a variety of heart diseases.This review summarizes the roles of DNA methylation,histone modification and chromatin remodeling complex and microRNAs in the heart development,and the epigenetic mechanisms re-lated to heart diseases such as atherosclerosis,heart failure,myocardial ischemia,and myocardial fibrosis.The article also gives an overview of important roles of biologically active food compounds in cardiac protec-tion,providing a new perspective for the research on the molecular mechanism of heart development and the prevention and treatment of heart diseases.Key words:epigenetics;heart development;heart disease;biologically active food（Life Science Research ，2022，26（1）：001~012）第26卷第1期生命科学研究Vol.26No.12022年2月Life Science Research Feb.2022·专家论坛·袁婺洲,湖南师范大学生命科学学院教授,博士生导师,教育部新世纪优秀人才。

遗传调控和表观遗传学在心血管疾病中的作用研究近年来，心血管疾病已经成为世界范围内的主要致死疾病之一，严重影响了人们的健康。

遗传调控和表观遗传学作为两个热门研究领域，受到了学术界和医学界的广泛关注。

本文将探讨遗传调控和表观遗传学在心血管疾病中的作用，并分析其在治疗方面的应用前景。

1. 遗传调控遗传调控是指通过基因的表达和调控来控制生物的生长发育和功能。

众所周知，某些基因的缺失或异常表达可能导致疾病发生。

因此，研究遗传调控对心血管疾病的发生和发展具有重要意义。

最近的一项研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）在心血管疾病中起重要作用。

lncRNA是一类长度大于200核苷酸的RNA，它们在转录和翻译过程中不编码任何蛋白质。

然而，在许多生物学过程中，lncRNA在基因表达、蛋白质调节等方面发挥重要作用。

具体地，研究人员发现，某些lncRNA在心肌纤维化中中发挥重要作用。

心肌纤维化是心血管疾病的主要病理过程之一，其发病机制尚不完全清楚。

该研究发现，lncRNA通过调节胶质纤维性酸性蛋白（GFAP）的表达来促进心肌纤维化。

这一发现为心血管疾病的治疗提供了新的思路。

2. 表观遗传学表观遗传学是指在基因序列不变的情况下，通过改变基因组DNA的化学修饰或改变染色质结构来影响基因表达。

表观遗传学已成为研究心血管疾病的热点。

详细研究发现，DNA甲基化是表观遗传学中最常见的一种形式。

在DNA甲基化过程中，DNA上的腺嘌呤被甲基化，这可能导致基因组中一些位点变成“闭合状态”，从而抑制基因的表达。

最近，研究人员发现DNA甲基化在血管疾病中具有重要作用。

具体地，针对动脉粥样硬化（AS）的研究表明，DNA甲基化在细胞凋亡机制中起到了重要作用。

AS是一种血管系统疾病，其发生与细胞凋亡、炎症和氧化应激等因素相关。

在该研究中，研究人员发现，DNA甲基化在AS病变区域中表现出不同的模式，这反映了不同的发病机制。

这一结果为AS的诊断和治疗提供了新的参考。

肥厚型心肌病心肌纤维化的相关研究进展陈石【摘要】心肌纤维化是肥厚型心肌病典型的病理改变.随着心脏磁共振及钆延迟强化技术的出现,人们可以在活体对肥厚型心肌病心肌纤维化程度进行定量或半定量检测.目前有关心肌纤维化发生机制、影响因素及诊断和治疗的研究已成为肥厚型心肌病研究中的热点,现将近年来相关的研究进展进行综述.%Myocardial fibrosis is a hallmark of hypertrophic cardiomyopathyl HCM ). A new technique, late gadolinium enhancement of cardiac magnetic resonance imaging enables in vivo quantification of myocardial fibrosis in patients with HCM. Recently, there are man)' studies about the mechanism, impact factor, diagnosis and treatment of the myocardial fibrosis in HCM, so we will review related studies in this article.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2012(033)006【总页数】4页(P702-705)【关键词】肥厚型心肌病;心肌纤维化;钆延迟强化【作者】陈石【作者单位】北京协和医学院,中国医学科学院,北京阜外心血管病医院,北京,100037【正文语种】中文【中图分类】R542.2肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是最常见的遗传性心肌病，由编码肌小节相关蛋白的基因突变所致，通常为常染色体显性遗传。

心肌纤维化是HCM的典型病理改变之一。

心肌纤维化的研究进展一、简述心肌纤维化是一种心脏疾病，指的是心脏肌肉组织中纤维组织的异常增生。

这种病变会导致心肌硬化、心功能障碍和心律失常等严重后果。

随着我国生活水平的提高和生活节奏的加快，心血管疾病的发病率逐年上升，心肌纤维化在其中的贡献也日益显著。

深入研究心肌纤维化的发病机制及治疗方法具有重要的现实意义。

本文将对近年来心肌纤维化的主要研究进展进行概述。

1.1 心肌纤维化的定义和意义心肌纤维化是心脏组织的一种常见病理变化，指的是心肌细胞间质纤维增多，导致心肌弹性降低、心肌僵硬度和心脏舒张功能受损的一种病理状态。

这种病变常见于心脏疾病患者，如心肌梗死、心肌炎和心力衰竭等。

心肌纤维化不仅影响心脏的收缩和舒张功能，还会导致心脏扩大、心室壁变厚和心肌耗氧量增加等问题。

心肌纤维化还可能引发心律失常和心力衰竭等严重并发症，对患者的生命健康造成严重威胁。

深入研究心肌纤维化的发病机制和治疗方法具有重要的临床意义。

随着分子生物学和生物医学工程技术的发展，心肌纤维化的研究取得了显著的进展。

通过基因敲除、转基因技术和细胞移植等方法，研究人员已经成功地在实验室中模拟心肌纤维化的过程，并揭示了心肌纤维化发生发展的多种分子机制。

这些研究成果不仅加深了对心肌纤维化病变的认识，也为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点。

尽管取得了一定的进展，目前心肌纤维化的治疗仍然面临许多挑战。

如何有效地抑制心肌纤维化的形成和进展、如何逆转已经形成的心肌纤维化以及如何预防心肌纤维化发生的风险等。

未来的研究还需要进一步深入探索心肌纤维化发病机制的多个层面，发展更多创新有效的治疗方法和药物。

1.2 国内外研究现状及发展趋势心肌纤维化是多种慢性心脏疾病的共同病理表现，其研究对于理解这些疾病的发病机制、制定有效的治疗策略具有重要意义。

国内外学者在心肌纤维化方面取得了显著的研究进展。

随着生物医学技术的不断发展，研究者们利用基因敲除、转基因等技术手段，深入研究了心肌纤维化的发生发展机制及其与疾病的相关性。