MRSA的耐药机制及防治研究进展

现代实用医学2019年3月第31卷第3期• 421 ••讲座与综述•大肠埃希菌耐药机制研究进展

袁佳慧，蔡培泉，糜祖煌doi:10.3969/j.issn,1671-0800.2019.03.066【中图分类号】R378.2+1 【文献标志码】C 【文章编号】1671-0800(2019)03-0421-03大肠埃希菌是医院内常见的条件致 病菌，容易造成部分免疫力低下患者形 成腹腔感染、尿道炎及血流感染等。近 年来，随着抗菌药物的使用日益增多，大 肠埃希菌的耐药性也在逐年上升。2014 年CHINET耐药性监测网检测结果表 明:2005—2014年间临床分离大肠埃希 菌的数量增长十分明显，且其对很多常 见抗菌药物的耐药性也在逐年升高。其 中2014年显示:大肠埃希菌对氨苄西林 的耐药率最高，达86%;哌拉西林其次, 为71.6%;对头孢唑林、头孢呋辛的耐药 率均高于60%;而对临床上一些高档抗 菌药物如亚胺培南、美罗培南等,耐药率 较低，低于8%[1]。因此，研究大肠埃希菌 的耐药机制从而指导临床上抗菌药物的 合理使用就显得十分关键，现本文将近 年来大肠埃希菌对于P-内酰胺类、氨基 糖苷类及喹诺酮类药物的耐药机制的研 究进展综述如下。1 P-内酿胺类耐药机制1.1产P-内酰胺酶这是对P-内酰胺药 物耐药最主要的抗菌机制，细菌产生的P" 内酰胺酶可以水解P-内酸胺类药物。目 前对于P-内酰胺酶最常采用的两种分类 方法M，一种是基于酶分子的氨基酸序 列，可以将其分为Ambler A、B、C、D 4 种类型。其中A、C、D三类都是利用1 个活跃的丝氨酸位点，形成一个酰基酶 以水解底物;而B类则凭借至少1个二 价锌离子以促进底物的水解。而另一种 分类方式是Bush等在1995年提出的， 根据底物和抑制剂分为三类：1类是不 作者单位：214023江苏省无锡，南京 医科大学附属无锡市人民医院(袁佳慧、蔡培 泉);无锡市克隆遗传技术研究所(糜祖煌） 通信作者：蔡培泉,Email: cpq6868@ 被克拉维酸钾抑制的头孢菌素酶 (AmpC酶);2类包括能够被P-内酰胺酶 抑制剂特定的活性位点所抑制的青霉素 酶以及广谱P-内酰胺酶;3类是可以水解 青霉素类、头孢类、碳青霉烯类的金属P- 内酰胺酶，此类酶基本上不会被抑制剂 所抑制[3]。目前临床上大肠埃希菌耐药 最主要的是产生超广谱P-内酰胺酶(ES- BLs)、头孢菌素酶(AmpC酶)及碳青霉 稀类金属酶3种。1.1.1 ESBLs是通过质粒传播的，可以水解P-内酰胺环的丝氨酸蛋白酶。有 数据统计在我国2005—2014年大肠埃 希菌株中ESBLs的检出率在51.7%〜 55.8% [4]。且产ESBLs菌株除对亚胺培 南及阿米卡星等在外的十余种抗生素的 耐药率均高于非产ESBLs菌株[5]。而在 临床上的不同国家、不同医院内检出的 ESCLs分别有各种不同的类型，可将其 分为TEM型、SHV型和非TEM非SHV 型三类，非TEM非SHV型是携带了除 前两种类型以外的基因型，其中报道率 最髙的CTX-M型^细菌可能携带上 述一种或多种耐药基因，体现了其耐药 性的复杂性及多样性。同时ESBLs质 粒也可通过整合、转导等不同的方式进 行同种细菌或一种细菌间的传播，或者 与其他耐药酶的基因相融合，造成多重 耐药菌的产生。罗燕萍等[8在2006年的 研究发现产ESBLs的菌株分别对头孢 噻肟、头孢他啶及头孢曲松等有耐药性， 但并未检出其对亚胺培南耐药，同时对 阿米卡星的耐药性也很小(< 20%)。黄 素玲[»在2017年的研究同样指出，产ES- BLs的菌株对常用的青霉素类如氨苄西 林，头孢菌素类如头孢唑林、头孢呋辛及 头孢曲松等药物的耐药率均非常高（> 90%);而对酶抑制剂、三代以上头孢如 头孢哌酮-舒巴坦,碳青霉稀类如厄他培南、亚胺培南及美罗培南等抗菌药物的 耐药率呈现一定的上升趋势。这与近年 来临床上使用高级抗菌药物的增多有 关，应当引起重视。1.1.2 AmpC酶即头孢菌素酶，该酶水解头孢类药物的能力要超于水解青霉 素类药物，亦可被携带ESBLs的菌株所 同时携带。该酶亦是经由质粒介导的， 因此与ESBLs同样具有很强的复杂性 和传播性。目前临床上检测出的经质粒 介导的AmpC酶主要六群:分别是CIT、 DHA、MOX、EBC、FOX、ACC,发现了 180多种基因型、10余个家族。近年在 欧洲、保加利亚等多项研究表示，AmpC 酶染色体基因可发生突变，改变CMY等 基因型，从而影响细菌的耐药能力[1°_11]。 同样的，有研究表明，有一小部分细菌可 以产生变异：染色体上C型P-内酰胺酶 基因高度表达，这种变异使得在一段时 间以后,该细菌不能正常产生AmpC酶， 而是产生了 TEM型或者是SHV型的 ESBLs;因此，这种由质粒介导的AmpC 型P内赚酶能够耐7-a-甲基-头孢菌素， 例如头孢西丁、头孢替坦，并且不被抑制 酶所抑制，同时可以造成细菌外部膜孔 蛋白的减少，从而造成对碳青霉稀类药 物的耐药[12]。1_1_3碳青霉烯酶所有能够水解包括 亚胺培南、美罗培南在内的所有碳青霉 烯类抗菌药物的一类P-内酰胺酶被称为 碳青霉稀酶。目前临床上发现的碳青霉 稀酶包括三类：分别是Ambler A类、 Ambler B 类和 Ambler D 类。Ambler A 类和Ambler D类均为丝氨酸蛋白酶，其 中最常见的，Ambler A类为KPC型, Ambler D 类为 OXA-48 型。Ambler B 类则是依靠锌离子水解P-内酰胺类抗菌 药物,因此又称金属P-内酰胺酶,该类酶 可被EDTA

1 文献阅读报告

06 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐药机制及治疗进展

凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或Mec基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilin

resistant staphylococcus aureus,MRSA)。随着抗生素的广泛应用和滥用,MRSA的感染率也在逐年增高。欧洲的感染率普遍达到40-60%，澳洲Alford医院血培养分离的金葡中，MRSA高达60-75%。美国NNIS报道1975年182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%。而日本Kansai医科大学附属医院MRSA的分离率1993年达到41%。国内在70年代发现有MRSA，北京医科大学附属医院1996年分离MRSA达58.3%，近几年MRSA的检出率正在逐年上升，国内多家医院报道MRSA达到53.88-84.6%，已成为院内感染的重要病原菌之一。[1]因而，MRSA感染、乙型肝炎和获得性免疫缺陷综合征同时列为世界上最难解决的三大感染性顽症。

1 MRSA的特性

1.1 MRSA的生物学特性[2]

MRSA为直径约1μm的球状细菌,易于存在于呼吸系统及皮肤表面,属革兰阳性、溶血性、兼性厌氧菌,过氧化氢酶阳性,氧化酶阴性。它可在15～45℃生长,并可在15%的NaCl溶液中生长。据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)标准,MRSA的最低抑菌浓度(MIC)≥16μg/ml,而MSSA为MIC≤8μg/ml。

MRSA可导致一系列的化脓性感染,食物中毒及中毒休克综合征。其化脓性感染从小的皮肤病变如疖、痈到严重的感染如肺炎、乳腺炎、静脉炎、脑膜炎、泌尿系统炎症,并可到达深部引起骨髓炎、心内膜炎等。MRSA是医院感染的一种严重病原菌,常见于外伤或手术后,体内留置的导管周围。MRSA还可通过向食物中排出肠毒素而引起食物中毒,向血液中释放超级抗原而引起中毒休克综合征。MRSA感染致病后常在局部或全身引起非特异性炎症反应,并可引起难以控制的致命的败血症。

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MRSA的耐药机制及临床药物治疗方案相关研究进展

作者：陈方圆 于秀妍 马笑雪

来源：《中外医疗》2011年第17期

【摘要】  耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种具有强大的致病毒力因子以及耐药性的菌种,在医院和社区获得性感染中具有极其重要的地位。

【关键词】 MRSA耐药性治疗

【中图分类号】 R515 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-0742(2011)06(b)-0126-01

耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)于1961年首先在英国发现,之后各国相继报道。近几年MRSA感染几乎遍及全球,成为全世界范围内引起人类感染性疾病的首要病原菌。

1MRSA的耐药机制

MRSA的耐药机制主要是产生新的靶蛋白而改变抗生素作用靶位,所有的MRSA都能产生出一种青霉素结合蛋白PBP2a,这种蛋白可以在β-内酰胺类抗生素存在的情况下维持菌体细胞壁的合成从而使胞体内其它青霉素结合蛋白无法发挥活性。PBP2a蛋白由基因mecA编码,mecA基因定位在一个被称作SCCmec的易变基因盒上(SCCmec是基础的可动遗传因子)。除了耐药基因mecA外,SCCmec也携带有mecA调节基因mecI和mecR、插入序列元件基因IS431mec和特殊位点重组酶基因ccr。SCCmec根据mecA基因和ccr基因丛分成Ⅰ到Ⅴ型,其中SCCmecⅠ到Ⅲ型在医院感染病人中常见,而SCCmecⅣ型元件在5种类型中最小,其在环境中变异性最大,因而在社区获得性感染的病人中常见。蛋白PBP2a是由β-内酰胺类抗生素与mecR基因编码的细胞质膜传感器受体结合后诱导表达的。辅助基因是近年来在金葡菌染色体上发现的一组影响MRSA耐药性表达的正常基因。现已研究证明的辅助基因femA、B、C、D、E和F以及agr、sar等均是与细菌细胞壁合成有关的功能基因。

细菌耐药机制研究进展

发表时间：2013-01-08T13:58:09.640Z 来源：《中外健康文摘》2012年第42期供稿 作者： 黄碧娇

[导读] 药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制

黄碧娇 (井冈山大学附属医院 江西吉安 343000)

【中图分类号】R915 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）42-0085-02

【摘要】 了解细菌对β—内酰胺类，喹诺酮类及大环内酯类等临床常用抗菌药物耐药机制的研究进展，有助于抗菌药物的正确使用，尽量

减少抗菌药物的耐药出现，为新的抗菌药物的开发及利用打下坚实的基础。

【关键词】 细菌 耐药性 抗菌药物

细菌耐药，为人类战胜病原菌提出了一个严峻的挑战，细菌耐药机制非常复杂，通常认为涉及到以下几个方面：

1 细菌对抗菌药物产生耐药性的可能性机制

主要有四种：①产生灭活酶和钝化酶，细菌能产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效；②抗菌药物渗透障碍，细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要的作用，膜上有亲水性的药物通过蛋白，称外膜蛋

白，主要有两种分子较大的为ompf和分子较小ompc，最近又发现了第三种蛋白phoe，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，在某些

药物的外膜上含有特殊药物泵出系统，使菌体药物的浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药；③药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素

结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制；④代谢途径的改变绝大多数细菌不能利用已有叶酸及其

衍生物必须自行合成四氢叶酸，肠球菌属等某些营养缺陷细菌能用外源性胸苷或胸腺嘧啶，表现对磺胺和甲氧嘧啶等药物的耐药。

从分子生物学角度认识细菌的耐药机制过去主要集中在基因突变的研究中，认为基因突变的积累使细菌产生耐药性的重要机制，但近来研究发现，没有接触过抗生素的病原菌，对抗生素也有抗药性，耐药性具有转移的特点，螯分子被认为是抗性基因在水平传播的重要因