2-甲基-4-甲氧基苯基苯胺的合成

・９６・　黑龙江医药科学２０１３年ｌＯ月第３６卷第５期　

３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一（４一甲基）一苯丙醇的合成　

周淑晶，于渤　

（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯１５４００７）　

摘要：目的：合成新型托特罗定类似物中间体。方法：对甲苯酚和４一甲基内桂酸经脱水环合、水解甲基化制得３一（２一甲氧　

基一５一甲基苯基）一３一（４一甲基）一苯丙酸，用硼氢化钠在三氟化硼乙醚复合物作用下以无水ＴＨＦ为溶剂直接还原制得新　

型托特罗定类似物中间体３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一（４一甲基）一苯丙醇。结果：总收率７９．Ｏ７％。结论：合成新型托　

特罗定类似物中间体，合成路线利于工业化生产。　

关键词：３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一（４一甲基）一苯丙醇；托特罗定类似物；中间体；合成　

中图分类号：Ｏ６２５．３４　文献标志码：Ａ　文章编号：１００８—０１０４（２０１３）０５—００９６—０２　

酒石酸托特罗定（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ　Ｌ—ｔａｒｔｒａｔｅ）主要用于因　特罗定衍生物的设计合成具有巨大的社会价值和深远的意　

膀胱过度活动引起的尿频、尿急或急迫性尿失禁症状的治　义。本研究参考相关文献［　］，以对甲苯酚和４一甲基肉桂酸　

疗。２００１年周辛波　等人开展过托特罗定类似物的设计及合　为起始原料，经脱水环合、水解甲基化制得３一（２一甲氧基一　

成工作，建立了托特罗定的构效关系，他们在保留其基本母　５一甲基苯基）一３一（４－－甲基）一苯丙酸，用硼氢化钠在三氟　

核结构的基础上，对Ｎ取代的部分进行了修饰，制备了１Ｏ个　化硼乙醚复合物作用下以无水ＴＨＦ为溶剂直接还原制得托　

托特罗定衍生物并对其结构进行了表征，但是，在托特罗定　特罗定类似物中间体３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一　

Ｂ环分别引入其他取代基进行结构修饰却鲜见报道。由于托　（４一甲基）一苯丙醇，路线如图ｌ，同时进行工艺改进，优化反　

特罗定在临床应用时产生了许多不良反应，所以探索新型托　应条件。　

精细化工课后习题及答案 化工 095

1、以下化工原料主要来自哪些资源：

（1）甲烷（ 2）一氧化碳（ 3）乙炔（ 4）乙烯（ 5）苯（ 6）萘 答：（1）天然气（ 2）煤的气化（ 3）煤制电石（ 4）石油烃类热裂解（ 5）石油馏分催化重整 （6）煤的高温干馏

2、相似相溶原则：溶质易溶于化学结构相似的溶剂，而不易溶于化学结构完全不同的溶剂。 极性溶质易溶于性溶剂，非极性溶质易溶于非极性溶剂。

1 什么是精细化工，精细化工的特点是什么？ 2 什么是精细化学品，请列举五类主要的精细 化学品。

3 精细化学品的原料来源主要有哪些？ 4 精细有机合成的主要单元反应有哪些？

1. 芳香族亲电取代的反应历程

绝大多数是按照经过C络合物中间体的两步历程进行的。

第一步是亲电试剂E+进攻芳环,先生成n络合物，接着E+与芳环上某一个碳原子形成c键， 生成c络合物中间体。

第二步是c络合物中间体脱落一个 H+,生成取代产物。

2、 取代基的电子效应包括哪些内容 ? 诱导效应、共轭效应、超共轭效应统称取代基的电子效应。

3、 萘环的a位比B位的亲电取代反应活性高的原因是什么？

a -取代和B -取代中间体正离子含有一个苯环的较稳定的共振结构式：

a -取代时，含有一个苯环的较稳定的共振结构式有两个， 而B -取代时只有一个；同时a -

取代的中间体正离子的的一个共振结构式中非苯环部分有一个烯丙基型正碳离子直接和苯 环相连，使电子离宇范围较大，因而取代需要的能量更低。上述两个原因使萘的一元亲电取 代在a位比B位更容易发生。

4、 苯发生亲电取代反应时，亲电试剂的活泼性越高，亲电取代反应速度越快，反应的选择 性越低。

亲电试剂的活泼性越低，亲电取代反应速度越低，反应的选择性越高。

第三章

1 芳环上亲电取代卤化时，有哪些重要影响因素？

2 卤化反应用到的催化剂主要有哪些？

3 丙酮用氯气进行氯化制一氯丙酮时，如何减少二氯化副产物？

泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成

为了应对日益严重的耐药性问题以及毒副作用等问题,近年来抗真菌药物的发展日益得到人们的重视。其中三唑类抗真菌药物自从应用于临床以来,一直是世界各国研究的热点。

泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药物的代表,拥有效率高、毒副作用较低和抗菌谱广等优点,其重要中间体的合成以及衍生物的研发已成为当今研究的热点。本文在现有文献的基础上,以4-氯硝基苯、二乙醇胺、二氯亚砜以及对甲氧基苯胺等为主要原料,通过亲核取代反应合成了N,N-二(2-羟乙基)-4硝基苯胺、N,N-二(氯乙基)-4硝基苯胺及泊沙康唑关键中间体1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪;利用硝基还原反应将泊沙康唑重要中间体1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪转化为泊沙康唑重要的中间体1-4(甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪;对各步合成反应工艺条件进行了优化研究,使反应条件相对温和、各步产物收率明显提高。

在获得泊沙康唑重要中间体1-4(甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪基础上,分别与2-三氟甲基吡咯烷、二异丁胺、3-甲醇哌啶、2,6-二甲基吗啉以及4-乙氨基哌啶五种胺反应获得了五种新的泊沙康唑氨基脲类衍生物;此外,通过酰基化反应使泊沙康唑重要中间体1-4(甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪分别与苯甲酸、十四酸以及十六酸三种酸反应获得了三种新的泊沙康唑酰胺类衍生物。利用LC-MS和~1HNMR对合成的八种新的泊沙康唑衍生物进行了结构确证,八种新型的泊沙康唑类衍生物均未见文献报道。

泊沙康唑重要中间体的成功合成以及工艺条件的优化对我国自主开发该类产品及其重要中间体的出口有着积极深远的意义。新型泊沙康唑衍生物的成功合成将为该类高效低毒药物的结构筛选和临床应用研发奠定了基础。

第４３卷第４期　２０１３年８月　精细化工中间体　ＦＩＮＥ　ＣＨＥＭｌＣＡＬ　ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ　Ｖｏ１．４３　Ｎｏ．４　Ａｕｇｕｓｔ　２０１３　

３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一（４一卤代）一苯丙醇的合成　

周淑晶．于渤　（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯１５４００７）　

摘　要：以对甲苯酚和４一卤代肉桂酸为原料，经脱水环合、水解甲基化、还原制得３一（２一甲氧基一５一甲基　苯基）一３一（４一卤代）一苯丙醇。合成３个新型托特罗定类似物中间体，经　ＨＮＭＲ确证其结构，合成方法简　

单易行。适于工业化生产　

关键词：３一（２一甲氧基一５一甲基苯基）一３一（４一卤代）一苯丙醇；类似物；合成　中图分类号：Ｒ９８３＋．１　文献标志码：Ａ　文章编号：１００９—９２１２（２０１３）０４—００２８—０３　

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３－（２－Ｍｅｔｈｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）－３－（４－ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ　

ＺＨＯＵＳｈｕ－ｊｉｎｇ，ＹＵＢｏ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｊｉａｍｕｓｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｍｕｓｉ　１　５４００７，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：３一（２一Ｍｅｔｈ０ｘｙ一５一ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）－３－（４－ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）一ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　ｐ－ｃｒｅｓｏｌ　

ａｎｄ　４一ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ　ｃｉｎａｍｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｖｉａ　ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ，ｅｙｅｌｉｚａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｈｒｅｅ　ｌｌｅｗ　

ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｏｆ　ｔｏｈｅｒｏｄｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｗｅｒｅ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｂｙ　Ｈ　ＮＭＲ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ　ａｎｄ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：３一（２一ｍｅｔｈｏｘｙｌ一５一ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一３一（４一ｈａｌ０ｇｅｎａｔｅｄ）一ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ；ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ