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MiT家族易位性肾细胞癌：15例患者影像学特征刘伟;陆亚文;刘晓航;高洪波;汤伟;周良平【摘要】目的分析MiT家族易位性肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的影像学表现,结合临床病理提高对该类罕见肿瘤的认识.方法回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院手术病理证实的15例MiT家族易位性RCC,包括14例Xp11.2/TFE3基因易位性RCC(Xp11.2 RCC)和1例t(6;11) (p21;q12)基因易位性RCC[t(6;11)RCC]患者,观察位置、大小、边缘、出血、囊变、钙化、密度、信号、强化等特点,并与临床病理对照.结果 14例Xp1 1.2 RCC患者(男4例,女10例),年龄14～42岁,平均年龄26岁,位于肾髓质者12例,3例最大径＜4 cm,11例最大径≥4 cm,11例边缘清晰,出血8例,均有坏死囊变;CT平扫中4/8例出现钙化,肿瘤实质部分密度较肾皮质高;MR以混杂信号为主,与肾皮质相比,肿瘤主体信号在T1WI稍高(6/9)而在T2WI低或稍低(8/9);增强呈持续性轻中度强化.1例29岁年轻男性t(6;11) RCC患者,最大径约14 cm,边缘清晰,内见出血,主体位于肾实质.MRI平扫与肾皮质相比呈T1WI稍高而T2WI稍低的信号,增强呈不均匀持续性中度强化,未见淋巴结和远处转移.结论 RCC患者病灶主体位于髓质,界清且呈明显不均质样表现,增强呈持续轻中度强化,应考虑MiT家族易位性RCC,特别是年轻患者.但影像学上无法完全区分Xp1 1.2 RCC和t(6;11) RCC,肿块较大提示后者可能性较大.%Objective To analyze the imaging findings in MiT family translocation renal cell carcinoma (RCC) for the better understanding on the rare tumor combined with its clinicopathological features.Methods Fifteen patients with MiT family translocation RCC were analyzed retrospectively including 14 cases of Xp11.2 RCC and 1 case of t(6;11) RCC.Tumor location,size,capsule sign,hemorrhage,cystic change,calcification,density,signal features andenhancement pattern were evaluated.Results Four men and ten women aged from 14 to 42 years old (mean age of 26 years old) were diagnosed as Xp1 1.2 RCC.Most of the tumors (n =12) were located in renal medulla and most of the tumors (n =11) were 4 cm or more in diameter.There were 8 cases with hemorrhage.They were always well-defined (n =11) and all heterogeneous.Additionally,we could find calcification (a half of the number) typically distributed on CT.The tumor density was grater on plain CT (n =8) and the signal intensive was slightly high on T1WI (n-6) and low or slightly low on T2WI (n =9) than renal cortex.All of the cases were slightly or moderately persistent enhancement on DCE CT and MRI.The imaging features of the male patient with t(6;11)RCC was similar withXp11.2 RCC apart from the diameter of 16 cm.Conclusions MiT family translocation RCC should be considered when a young patient presents with a relatively huge and well-defined renal tumor with an obviously heterogeneous features,annular calcification and persistent enhancement.It is difficult to distinguish Xp11.2 RCC and t(6,11) RCC,but size maybe play a hinting role in discriminate them.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)003【总页数】7页(P369-375)【关键词】MiT家族;肾细胞癌;易位;CT;MRI【作者】刘伟;陆亚文;刘晓航;高洪波;汤伟;周良平【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院病理科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R737.112016版WHO肾脏肿瘤分类将Xp11.2/TFE3基因易位性肾癌(renal cell carcinoma with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusion,Xp11.2 RCC)与t(6;11) (p21;q12)基因易位性RCC[renal cell carcinoma with t(6;11)(p21;q12),t(6;11)RCC]一起归入MiT家族易位性肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)[1]。
早读肾细胞癌分⼦病理研究进展及检测专家共识，重点速览！随着分⼦病理检测技术及研究领域的迅猛发展，肾细胞癌的分类及诊疗⽅案也在快速演变。
近年来涌现了很多新的肾细胞癌类型，对已知类型的认识也得到了极⼤的发展。
⽬前在⼤多数的肾细胞癌中存在分⼦遗传学异常，表现为染⾊体数⽬、结构异常或相关基因突变、扩增以及因染⾊体易位产⽣融合基因等。
这些分⼦遗传学异常的发现，不仅可以协助肾细胞癌确诊、分型，还在预后判断及分⼦靶向治疗⽅⾯有着重要的参考价值。
⽬前批准⽤于转移性透明细胞性肾细胞癌(ccRCC)的靶向药物有6⼤类13个药品，分别为VEGFR、mTORC1、c-MET和FGFR抑制剂、细胞因⼦和抗PD1/PDL1免疫检查点抑制剂［1］。
在过去的10年中，这些药物成功将转移性ccRCC患者中位⽣存期从15个⽉增加到30个⽉［1］。
然⽽不同患者和药物之间，药效差异明显，提⽰药物作⽤机制、肿瘤分⼦遗传学改变和宿主肿瘤-免疫相互作⽤存在明显异质性，亦突显出精准治疗的重要性。
随着癌症基因组图谱的逐渐明晰，分⼦病理检测技术的成熟和推⼴，病理医师可以有机会对肿瘤个体基因层⾯有⼀个全⾯的认识和理解，揭开了泛组学精准诊疗的时代序幕。
国际泌尿病理协会(ISUP)在2019年召开了泌尿男⽣殖系统肿瘤分⼦病理学共识会议［2］。
本⽂参考了该会议中肾癌⼯作组的建议，并结合国内外最新研究进展以及国内泌尿男⽣殖病理学组专家意见，重点介绍肾细胞癌分⼦病理学的最新进展及应⽤，供国内病理同仁们理解和参考。
WHO分类已列出的肿瘤类型▶透明细胞性肾细胞癌(ccRCC)ccRCC是成⼈肾脏肿瘤中最常见的类型，占肾脏肿瘤的65%~70%［3］。
3号染⾊体短臂(3p)上相关基因的分⼦改变，尤其是Von Hippel-Lindau (VHL)基因改变，是ccRCC最经典的早期分⼦遗传学特征。
往往第⼀次肿瘤致病打击来⾃VHL基因的改变(基因突变或启动⼦区甲基化)，随后发⽣“⼆次打击”即3p⼤⽚段缺失，从⽽导致肿瘤发⽣。
肾癌编辑：郑州希福中医肿瘤医院袁希福三联平衡疗法网肾癌（carcinoma of kidney）又称肾细胞癌，肾腺癌，起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部位，但以上、下极为多见，少数侵及全肾；左、右肾发病机会均等，双侧病变占1%~2%。
肾癌病因肾癌的病因未明，但有资料显示其发病与吸烟、解热镇痛药物、激素、病毒、射线、咖啡、镉、钍等有关；另有些职业如石油、皮革、石棉等产业工人患病率高。
（一）吸烟大量的前瞻性观察发现吸烟与肾癌发病正相关。
吸烟者发生肾癌的相对危险因素(RR)=2, 且吸烟30 年以上、吸无过滤嘴香烟的人患肾癌的危险性上升。
（二）肥胖和血压发表在2000年11月2日出版的新英格兰医学杂志上的一项前瞻性研究表明,高体重指数(BMI)和高血压是与男性肾癌危险性升高相关的两个独立因素。
（三）职业有报道接触金属铺的工人、报业印刷工人、焦炭工人、干洗业和石油化工产品工作者肾癌发病和死亡危险性增加。
（四）放射有统计使用过一种弱的α颗粒辐射源导致的124例肿瘤中有26例局限在肾,但是未见放射工作者和原子弹爆炸受害者的放射暴露与肾癌的相关报道。
（五）遗传有一些家族内肾癌，在进行染色体检查时发现。
肾癌高发生率的人中第三对染色体上有缺陷。
多数家族性肾癌发病年龄比较早, 趋于多病灶和双侧性。
有一种罕见的遗传性疾病——遗传性斑痞性错构瘤(VHP) 病的患者发生肾癌者多达28%~45% 。
（六）食品和药物调查发现高摄入乳制品、动物蛋白、脂肪，低摄入水果、蔬菜是肾癌的危险因素。
咖啡可能增加肾癌的危险性与咖啡用量无关。
在动物实验中,由于女性激素(雌激素) 原因而致肾癌已得到证明，但在人体尚无直接的证据。
滥用解热镇痛药尤其是含非那西丁的药物可增加肾孟癌危险性。
利尿剂也可能是促进肾癌发生的因素。
通过动物实验得出红藤草又名“千根”, 可能诱发肾癌的结论, 韩国食品医药安全厅已要求国内企业停止生产红藤草食品添加剂。
肾细胞癌治疗*导读：恶性肾肿瘤最常见为肾细胞癌、肾母细胞瘤（Wilms）；肉瘤如纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、成骨细胞肉瘤和成淋巴细胞瘤较少见。
……肾细胞癌占肾脏起源的恶性肾肿瘤的约90％以上，其主要组织来源为肾近曲或远曲小管上皮细胞。
40岁以上多见，男性多于女性（2：1），20岁以下很少发病。
肾细胞癌有家族型和散发型两种类型。
前者发病早、多发、双侧倾向。
约2％一4％的患者可同时或先后患双侧肾癌。
病因不明，分子遗传学研究发现肾细胞癌的发生主要与3号染色体断臂抑癌基因异常改变有密切关系。
治疗肾细胞癌治疗方式有外科手术治疗、化疗、放射疗和免疫基因四大治疗手段。
目前外科手术治疗是肾细胞癌的主要有效治疗手段。
其他方法作肾细胞癌的辅助、姑息治疗手法，免疫基因治疗在肾细胞癌的治疗中是一种有前途的治疗方法。
在决定肾癌外科手术时，必须参考肾癌的分期与病理级，结合患者的年龄、家庭状况、对侧肾功能情况等综合考治疗方案。
1．根治性肾癌肾切除术根治性肾癌肾切除术是标准肾癌外科治疗方法，疗效肯定。
手术的范围包括肾癌肾、及肾周脂肪和Gerota筋膜。
有时包括受累侧肾上腺、区域性巴结切除。
后二者目前还有争议。
腹腔镜肾癌切除术是近年．新开展的方法，适用于小体积肾癌。
2．保留肾单位手术治疗肾癌由于近年来，小体积肾癌的诊断率提高，保留肾单，手术治疗肾癌的方式逐渐增多趋势，并取得良好的疗效。
常用的方法有部分肾切除术，肾肿瘤剜除术。
适应证包括双肾癌、孤方肾督癌，一则督瘸．对侧督存在其他病变或因其他原因已切除了。
对于一侧肾正常，另一侧肾癌，但肿瘤体积小于3cm，位于肾脏外周的患者，也可采用保留肾单位手术治疗。
学术界有争议。
3．肾动脉栓塞加化疗适用于肿瘤体积巨大，血供丰富的或估计难以切除的肾癌患者，作为一种姑息治疗手段。
一般在术前48小时行肾动脉造影，进一步确诊为肾癌后，对符合上述诊断标准的患者进行肾动脉栓塞，栓塞后病人常有疼痛、发热、腹胀、股动脉穿刺点出血、血肿等并发症。
家族性肾细胞癌
许多遗传性肿瘤综合征可累及肾脏，其中大多数有癌基因和抑癌基因的参与，并有基因突变，这将有助于临床诊断，而且通过检测基因突变，可发现无临床症状的致病基因携带者。
每种遗传性肿瘤综合征有其相对应的肾癌类型，通常此类患者双侧肾脏受累，而且肿瘤呈多灶性。
对致病基因突变携带者应定期检查肾和肾外器官。
Von Hippel-Lindau病（Von Hippel-Lindau disease，VHL）
【定义】von Hippel-Lindau（VHL）病是常染色体遗传性疾病，可出现中枢神经系统和视网膜的血管母细胞瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺和内耳肿瘤。
本综合征系因位于3号染色体短臂25～26区的VHL抑癌基因发生突变所致。
VHL蛋白参与细胞周期调节和血管形成。
约25%的血管母细胞瘤患者有VHL 病。
【发病率】估计发病率在1/3600～1/45 500之间。
【诊断标准】临床诊断VHL病是基于患者有中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤，并出现神经以外的与VHL有关的典型肿瘤之一，或有相关的家族史。
在VHL病患者常可检测到VHL基因突变。
与VHL相关的肾肿瘤典型表现形式有肾囊肿和透明细胞肾细胞癌（CCRCC）。
肾若发生其他类型肾肿瘤，则可排除VHL。
VHL患者的肾在显微镜下可见数百个独立的小瘤体和囊肿，尽管肉眼观察可能不明显。
【临床特点】VHL基因突变携带者可出现肾囊肿或CCRCC，典型者病变呈多灶性，并累及双侧肾。
非VHL患者的CCRCC平均年龄61岁，VHL患者发生CCRCC的平均年龄是37岁。
VHL患者到70岁时发生CCRCC的概率是70%，可通过CT和MRI诊断本病。
RCC转移是引起VHL患者死亡的首要原因。
VHL患者中位生存年龄是49岁，为了能及时发现VHL相关肿瘤，对每一位患视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，尤其是年轻患者和有多灶病变者，应检测有/无VHL基因突变。
VHL患者应从10岁起定期做MRI。
肾外表现视网膜血管母细胞瘤发病年龄较肾癌小，平均年龄25岁，因此使肾癌早期诊断成为可能。
中枢神经系统血管母细胞瘤发病年龄较大，平均年龄30岁，好发于小脑，其次是脑干和脊髓。
两部位血管母细胞瘤均为良性，罕见危及生命。
嗜铬细胞瘤，尤其是VHL患者家族中好发此类肿瘤，值得临床注意。
视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤常伴胰腺囊肿，其他肾外病变包括神经内分泌肿瘤、内耳淋巴管囊肿、附睾和阔韧带囊腺瘤。
遗传性乳头状肾癌（hereditary papillary renal carcinoma，HPRC）
【定义】一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，起病晚，多灶性，累及双侧肾脏。
【诊断标准】HPRC的诊断基于肾脏瘤体多灶性，累及双侧肾脏。
据估计HPRC家族中，约50%的成员在55岁前会发生HPRC，目前尚未发现HPRC肾外病变。
HPRC的乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma）Birt-Hogg-Dube综合征患者可以出现多发的乳头状肾细胞癌，可以仅有显微镜下病变，也可
以有临床症状。
组织学上，其形态与1型乳头状肾细胞癌相似，呈乳头或小管—乳头结构，因此称之为乳头状肾细胞癌1型。
【处理】确定有基因突变的患者，应每年做腹部CT检查。
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）
【定义】一种FH基因突变的常染色体显性遗传综合征。
患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，某些家族好发肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。
【诊断标准】HPRCC的诊断依赖于对FH基因突变的检测。
可出现皮肤多发性平滑肌瘤，2型乳头状肾细胞癌和早期发生的子宫平滑肌肉瘤。
HPRCC的肾细胞癌目前，105个家庭中有11个家庭共26人患有肾癌（10%），发病时的平均年龄较散发性非遗传性肾癌小，在芬兰中位年龄36岁，在北美44岁（年龄18～90岁）。
典型者，肿瘤呈实性，单侧，大多数患者在诊断后5年内死于转移。
最初认识这一综合征是通过肾细胞癌形态学表现。
典型的HLRCC肾细胞癌呈2型乳头状癌表现，肿瘤细胞较大，有丰富的嗜酸性胞质、大的细胞核，伴有显著的包涵体样嗜酸性核仁。
Fuhrman分级为3～4级。
大多数肿瘤vimentin 阳性，CK7阴性。
近来发现3位患者出现集合管癌或嗜酸细胞肿瘤，建议定期拍片检查，但尚无合适的处理方案。
建议定期做CT和腹部超声检查。
此外，因肾细胞癌仅发生于部分家庭，目前尚不知是否要随访所有有FH突变的家族成员。
HPRCC皮肤和子宫平滑肌瘤。
HLRCC最常发生的肿瘤，外显率约85%。
皮肤平滑肌瘤起病年龄10～47岁，子宫平滑肌瘤是18～52岁（平均30岁）。
临床上，皮肤平滑肌瘤呈多发实性结节，颜色同皮肤，直径0.5～2cm。
子宫平滑肌瘤常多发且体积大。
皮肤平滑肌瘤由相互交错的平滑肌束构成，细胞核位于中央，核两端钝圆。
子宫平滑肌瘤边界清楚，呈实性、纤维状外观，组织学上，肿瘤内细长的、嗜酸性平滑肌细胞呈束状交错排列，肿瘤周围由富含血管的结缔组织包绕，细胞可有一定的异型性。
子宫平滑肌肉瘤有些HLRCC家族成员易发生平滑肌肉瘤（105个家庭中有3个家庭发生子宫平滑肌肉瘤）。
患者年龄30～39岁。
子宫平滑肌肉瘤侵及周围平滑肌，与周围正常组织界限不清，瘤内细胞丰富、密集，细胞呈梭形，细胞核两端钝圆，胞质嗜酸性，细胞有不同程度的分化。
Birt-Hogg-Dube′综合征（Birt-Hogg-Dube′ syndrome，BHD）BHD综合征易发生肾上皮性肿瘤，主要是嫌色性、透明细胞肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤，以及纤维性毛囊瘤和肺囊肿。
【定义】良性皮肤肿瘤，尤其是纤维性毛囊瘤（fibrofolliculomas）、毛盘瘤（trichodiscomas）和软垂疣（acrochordins）多见，并常有多发性肾肿瘤和自发性气胸。
【诊断标准】肾肿瘤BHD综合征中，肾病理改变因人而异，肿瘤可以是多灶，并累及双侧肾脏。
肾可发生嗜酸细胞瘤，且属良性肿瘤。
其他病变包括乳头状和嫌色性肾细胞癌并可混有透明和嗜酸细胞。
大约在50岁时有临床表现，每位患者平均出现5个肿瘤。
罕见转移，如有转移，仅见于原发瘤直径＞3cm者。
皮肤肿瘤纤维性毛囊瘤（FF）、毛盘瘤（TD）和软垂疣（AH）是BHD综合征经典的皮肤病变。
FF和TD 病变外观相同，均为表面光滑的丘状隆起，直径可达5mm，颜色与皮肤无异，常见于面部、颈部和上身。
发病年龄在30～40岁。
Toro等1990年报道，皮肤病变起初小而不明显，但随着年龄的增长越来越明显。
软垂疣少见，活检常见表皮内异常的滤泡结构，上皮细胞呈矮柱状，上皮细胞条索内见小而不成熟的皮脂腺细胞聚集，阿尔辛蓝染色显示间质内有丰富的黏液。
其他病变BHD综合征尚可发生自发性气胸和肺囊肿。
多发性脂肪瘤和黏膜丘疹也有发生。
曾经报导过BHD综合征与结肠肿瘤有关系，但是随后的研究未能得以证实，也许BHD综合征伴发其他肿瘤的概率会略高些，但目前仍不清楚。
处理建议随访BHD综合征患者的所有近亲，从30岁开始检查皮肤。
对有皮肤病变者，应每年做MRI以便尽早发现肾的恶性病变，这样实施小的外科手术即可保留肾功能。
在肿瘤综合征的患者中，有正常功能的野生型基因可发生第二次体细胞突变，使该基因失去功能。
不过，反复检查可因离子辐射而诱发恶性病变。
3号染色体易位重构（constitutional chromosome 3 translocations）
【定义】遗传性癌症综合征可由3号染色体在不同位点的断裂、重构所致。
此时，发生肾细胞癌的概率增加。
【诊断标准】3号染色体易位重构的患者有单发或多发、单侧或双侧肾细胞癌。
但是散发性肾细胞癌中也可检测到3号染色体易位重构，因此，仅凭肾细胞癌与3号染色体易位重构的关系不能作为诊断依据。
【组织病理学】肿瘤呈典型的透明细胞肾细胞癌改变。
