胰岛素抵抗在IgA肾病中作用的研究进展

胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗的研究进展引言：20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。

胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。

胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。

可引起许多疾病，如，高血糖、高血脂、高血黏、高尿酸、高血压等，统称为胰岛素抵抗综合症。

随着人们生活水平的提高，人们的生活质量大大提高，对高脂、高糖食物的摄入增加，使胰岛素抵抗类疾病越来越普遍，所以又将其成为富态病。

由于胰岛素抵抗所引起的疾病对人的危害越来越严重，所以对于胰岛素抵抗的机制以及其与各种疾病关系的研究已迫在眉睫。

本文主要对胰岛素抵抗的产生机制以及对各种疾病的影响方面做以综述。

1 胰岛素抵抗的产生机制1.1 宏观上，胰岛素抵抗具有较强的遗传倾向，与IR有关的候选基因包括编码甲—肾上腺素受体、糖原合成酶、激素敏感酯酶、脂蛋白酯酶和胰岛素受体底物的基因。

生活方式亦可影响胰岛素的活性。

高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致胰岛素抵抗的主要原因。

1.2 微观上，胰岛素抵抗与各种因子和各种生理作用有关。

1.2.1 胰岛素信号转到障碍引起IR（1）PDE3B 胰岛素受体底物（IRS）—磷脂酰肌醇-激酶（PI-3K）—PKB途径功能缺陷可以导致IR。

PDE3是磷酸二酯（PDE）家族中的一个亚型，而PDE3B是位于脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型，也是PKB的生理底物之一。

Inst通过PI-3K和PKB 依赖的信号途径诱导PDE3B的磷酸化和激活来发挥抗脂解作用，进而影响脂肪物质向糖类物质的转化，间接降低血糖。

《糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性研究》一、引言糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病常见的并发症之一，其发生机制复杂，涉及多种生物因子和代谢途径的异常。

近年来，越来越多的研究表明，血清抵抗素与胰岛素抵抗在DKD的发病过程中扮演着重要角色。

本文旨在探讨糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性，以期为预防和治疗DKD提供新的思路和方法。

二、研究背景及意义血清抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质激素，与胰岛素抵抗密切相关。

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素无法正常发挥降血糖作用。

在糖尿病患者中，胰岛素抵抗和血清抵抗素的升高往往同时存在，且与肾脏疾病的发病密切相关。

因此，研究糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性，有助于深入了解DKD的发病机制，为预防和治疗提供新的靶点。

三、研究方法本研究采用回顾性分析的方法，收集了某医院近五年内收治的糖尿病肾脏疾病患者的临床资料。

通过实验室检测，获取患者的血清抵抗素、胰岛素、血糖、肾功能等指标数据。

采用统计分析软件，对数据进行处理和分析，探讨血清抵抗素与胰岛素抵抗及肾脏病变的关系。

四、研究结果1. 血清抵抗素水平与糖尿病肾脏疾病患者的病情严重程度呈正相关。

随着病情的加重，血清抵抗素水平逐渐升高。

2. 胰岛素抵抗在糖尿病肾脏疾病患者中普遍存在，且与血清抵抗素水平呈正相关。

即血清抵抗素水平越高，胰岛素抵抗程度越严重。

3. 通过回归分析发现，血清抵抗素是糖尿病肾脏疾病患者肾功能恶化的独立危险因素。

高血清抵抗素水平可增加患者发生肾脏病变的风险。

4. 在治疗过程中，降低血清抵抗素水平有助于改善胰岛素抵抗，减缓肾脏病变的进展。

五、讨论本研究表明，糖尿病肾脏疾病患者的血清抵抗素水平与胰岛素抵抗及肾脏病变的严重程度密切相关。

血清抵抗素的升高可能加剧胰岛素抵抗，进而导致肾脏病变的发生和发展。

因此，降低血清抵抗素水平可能成为预防和治疗DKD的新途径。

在临床实践中，医生可以通过检测患者的血清抵抗素水平，评估其胰岛素抵抗和肾脏病变的风险。

《利拉鲁肽对胰岛素抵抗大鼠肾脏氧化应激的影响及相关机制的探讨》篇一一、引言随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗和糖尿病的发病率逐年上升，这已经成为一个严重的全球性问题。

在糖尿病及其并发症中，肾脏损害是一种常见的病理变化，与氧化应激有着密切的联系。

近年来，利拉鲁肽作为一种新型的胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在治疗糖尿病中显示出了显著的效果。

本文将探讨利拉鲁肽对胰岛素抵抗大鼠肾脏氧化应激的影响及相关机制。

二、材料与方法1. 实验动物与分组本实验选用健康成年雄性大鼠，随机分为正常对照组、胰岛素抵抗模型组、利拉鲁肽治疗组。

2. 胰岛素抵抗模型的建立通过高糖高脂饮食及小剂量链脲佐菌素注射法建立胰岛素抵抗大鼠模型。

3. 利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗组在模型建立后进行利拉鲁肽治疗，持续一定时间。

4. 检测指标检测各组大鼠肾脏组织中氧化应激相关指标（如活性氧、丙二醛等）及相关基因表达水平。

三、实验结果1. 胰岛素抵抗模型的验证通过检测各组大鼠的血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数，证实了胰岛素抵抗模型的建立成功。

2. 利拉鲁肽对大鼠肾脏氧化应激的影响与模型组相比，利拉鲁肽治疗组大鼠肾脏组织中活性氧、丙二醛等氧化应激指标明显降低，表明利拉鲁肽能够减轻大鼠肾脏的氧化应激程度。

3. 利拉鲁肽作用的潜在机制探讨通过检测相关基因表达水平，发现利拉鲁肽能够上调抗氧化酶基因的表达，下调氧化应激相关基因的表达，从而发挥抗氧化作用。

此外，利拉鲁肽还可能通过改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，间接减轻肾脏的氧化应激程度。

四、讨论本实验结果表明，利拉鲁肽能够显著降低胰岛素抵抗大鼠肾脏组织的氧化应激程度，这可能与利拉鲁肽上调抗氧化酶基因表达、下调氧化应激相关基因表达有关。

此外，利拉鲁肽还可能通过改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，间接减轻肾脏的氧化应激程度。

这一发现为利拉鲁肽在糖尿病肾脏保护方面的应用提供了理论依据。

值得注意的是，氧化应激在糖尿病肾脏损害的发病机制中起着重要作用。

中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci)2014, 39(1) ; 96IgA 肾病免疫机制与治疗靶点研究进展贺理宇，刘虹，彭佑铭(中南大学湘雅二医院肾内科，长沙 410011)[摘要] IgA 肾病是全球最常见的免疫相关性肾小球疾病，以肾小球系膜区低糖基化IgA1沉积为主要病理特征。

免疫调节紊乱在IgA 肾病发病机制中起着重要的作用。

T 和B 淋巴细胞的活化异常，可导致机体产生大量的低糖基化IgA1。

[关键词] IgA 肾病； 免疫学； 分子机制；治疗靶点Immune pathogenesis of IgA nephropathy andits drugable targetsHE Liyu, LIU Hong, PENG Youming(Department of Nephrology, Sencond Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China)ABSTRACTIgA nephropathy (IgAN) is recognized as the most common immune complex related to the cause of glomerulonephritis worldwide. The disease is characterized by the predominant deposition of underglycosylated IgA1 in the mesangial area of glomeruli. Dysregulation of the immune system plays an important role in the pathogenesis of IgAN. Abnormalities restricted to T lymphocytes and/or B lymphocytes activation could be a critical causative factor in the over-production of underglycosylated IgA1.KEY WORDSIgA nephropathy; immunology; molecular mechanism; drugable target收稿日期(Date of reception)：2013-08-30作者简介(Biography)： 贺理宇，博士，医师，主要从事IgA肾病发病机制的研究。

IgA肾病的免疫学发病机制的研究进展【摘要】本文就IgA肾病目前较为公认的关于免疫学发病机制方面的学说、观点及新进展做一综合介绍，IgA肾病为一组具有某些共同免疫病理特点的临床病理综合征，多种机制参与了其发病过程。

【关键词】IgA肾病；发病机制；免疫学；综述Research of immunology mechanisms ofIgAnephropathyGAN Wei-zhongIgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)由Berger和Hinglais于1968年首次提出的一种全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，又称Berger.s病[1]。

既往IgAN被认为是一种良性疾病，大多不进行积极干预。

但是近年的流行病学调查显示亚洲地区本病的患病率最高，占慢性肾炎的20%~40%，且此病好发于儿童和青壮年，疾病活动20年后，有20%~30%的病人进展到肾衰[2]。

目前对IgAN的治疗仍定位在血管紧张素转化酶抑制剂、糖皮质激素、环磷酰胺、雷公藤多甙、w-多不饱和脂肪酸及扁桃体切除术等非特异性治疗。

IgAN发病机制是研究热点之一，经过30多年的研究，多数学者同意IgAN为一组具有某些共同免疫病理特点的临床病理综合征，多种机制参与了其发病。

本文就目前较为公认的关于免疫学及遗传学发病机制方面的学说、观点及新进展做一介绍。

1流行病学及遗传学特点IgAN的发病率有明显的地域和种族差别，亚洲>欧洲>美洲，黄种人>白人>黑人[3]。

日本有人报道：在活体供肾活检中有16%的供体有系膜IgA沉积，这种亚临床“无症状性”的发生率远超出人们的预计[4]。

来自不同国家多个研究中心的研究普遍认为，发病率的高低与生活方式关系密切[5]。

由此提示种族差异可能是的重要因素，而并不完全取决于环境因素。

不同患病群之间疾病进展速度差异较大、彼此间的临床表现有较大差异、发于男性及不同患病群之间疾病进展速度差异大。

早中期慢性肾病患者胰岛素抵抗与高胰岛素血症张桦;金石昆;林琳;邹和群【期刊名称】《中山大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2005(026)0z1【摘要】[目的]观察早中期慢性肾病患者胰岛素抵抗与高胰岛素血症的发生情况,探讨其临床意义.[方法]对58例IgA肾病患者的临床与实验室检查资料进行分析,并与正常对照组比较.再将伴发肥胖、肾功能不全和肾病综合征的患者与IgA肾病组比较,观察胰岛素抵抗指标在不同IgA肾病患者的变化.[结果]与正常对照组相比,IgA肾病患者空腹血糖、空腹血浆胰岛素和HOMA-IR值均显著升高,胰岛素敏感性指数则显著降低(P＜0.01).而出现肾功能不全的患者,胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度更为严重(与IgA肾病组比较,P＜0.01).[结论]慢性肾脏病患者,即使肾功能正常或轻至中度肾功能不全,也存在明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症.【总页数】2页(P201-202)【作者】张桦;金石昆;林琳;邹和群【作者单位】中山大学附属第五医院肾内科,广东,珠海,519000;中山大学附属第五医院肾内科,广东,珠海,519000;中山大学附属第五医院肾内科,广东,珠海,519000;中山大学附属第五医院肾内科,广东,珠海,519000【正文语种】中文【中图分类】R692.3【相关文献】1.针刺治疗肥胖型多囊卵巢综合征患者伴高胰岛素血症和胰岛素抵抗的临床机制探讨 [J], 刘玲玲;韩东;侯丽辉2.慢性丙肝患者高胰岛素血症和胰岛素抵抗的临床分析 [J], 周莉;王怡;卢诚震;高敏;郭洁;韩旭3.2型糖尿病患者血尿酸水平与高胰岛素血症和胰岛素抵抗的关系 [J], 张妮娅;刘超4.早中期慢性肾病患者胰岛素抵抗与高胰岛素血症 [J], 张桦;金石昆;林琳;邹和群5.多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗/高胰岛素血症与子宫内膜癌 [J], 莫晓冬;鹿群;沈浣因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

胰岛素抵抗与肾脏功能变化的关联胰岛素抵抗是现代社会一种普遍存在的代谢异常，它通常与体重增加、高血压、高血糖和血脂异常等疾病相关。

除了这些常见并且广泛研究的影响外，越来越多的研究显示胰岛素抵抗还可能与肾脏功能变化相关联。

本文将探讨胰岛素抵抗与肾脏功能变化之间的关联，并分析胰岛素抵抗对肾脏健康的影响。

胰岛素抵抗是一种细胞免疫失调的状态，它导致细胞对胰岛素的反应降低。

这种失调的状态使得胰岛素无法充分发挥其正常的生理功能，导致血糖无法被细胞充分利用。

长期以来，胰岛素抵抗被认为是糖尿病的主要病因之一。

然而，最近的研究表明，胰岛素抵抗还可能与肾脏功能变化紧密相关。

肾脏是人体的重要排毒器官，能够排除体内废物和多余水分，并维持体内电解质等物质的平衡。

然而，肾脏功能受到一系列的内外因素的影响，包括年龄、遗传因素、疾病和生活方式等。

近年来，胰岛素抵抗被认为是导致肾脏功能变化的一个重要因素。

多项研究发现，胰岛素抵抗与肾小球滤过率的下降以及肾小管功能的异常密切相关。

首先，胰岛素抵抗与肾小球滤过率的下降有着密切的联系。

肾小球是肾脏的最小功能单元，通过滤过血浆中的废物和多余物质，并将其排出体外。

然而，胰岛素抵抗会导致肾小球滤过率下降，使得废物和多余物质无法被有效清除，从而引起体内废物的堆积和血液中的毒素过多。

这种情况最终会导致肾脏功能衰竭的发生。

其次，胰岛素抵抗还与肾小管功能的异常相关。

肾小管是肾脏中许多重要的物质转运的地方，例如尿素、尿酸和钠等的重吸收和排泄都发生在肾小管。

然而，胰岛素抵抗使得肾小管功能异常，导致这些废物不能被充分排出体外，从而对肾脏造成了一定的负担，加重了肾脏的工作负荷。

胰岛素抵抗与肾脏功能变化之间的关联还可以通过炎症反应来解释。

胰岛素抵抗状态下，机体内的炎症反应程度增加。

炎症反应不仅可以促使胰岛素抵抗的发生，还可以对肾脏产生直接损害。

研究表明，炎症反应与慢性肾脏疾病的进展密切相关，而胰岛素抵抗是导致这种炎症反应增加的重要因素之一。

㊃综述㊃通信作者:卢永新,E m a i l :365822605@q q.c o m 慢性肾脏病患者胰岛素抵抗的研究进展杨 毕,童宗武,卢永新(昆明医科大学第六附属医院(玉溪市人民医院)肾内科,云南玉溪653100) 摘 要:近年来,胰岛素抵抗(i n s u l i n r e s i s t a n c e ,I R )普遍存在慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e y di s e a s e ,C K D )患者中㊂维生素D 缺乏㊁肠道微生物㊁炎症㊁氧化应激㊁贫血等通过影响胰岛素信号传导通路,使C K D 在早期阶段就能导致I R ,并随着肾功能恶化而加重,而I R 又可通过多种途径导致或加重肾功能衰竭,两者互为因果,相互影响㊂关键词:肾脏病;胰岛素抵抗;胰岛素信号传导途径中图分类号:R 692 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)09-0821-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.09.019 心血管事件是慢性肾衰竭(E S R D )中最常见的死因㊂目前胰岛素抵抗(I R )被认为是E S R D 患者不同于其他传统危险因素的心血管事件死亡的独立预测因子和独立危险因素[1]㊂因此,改善I R 可能是降低慢性肾脏病(C K D )患者心血管死亡率的重要治疗靶点,故本文主要对I R 的发病机制及相关影响因素作一综述㊂1 I R 流行病学早在1981年就有人发现C K D 透析患者存在I R ㊂随后陆续对C K D 患者I R 进行了研究:2011年北京解放总军医院对223例C K D 患者I R 的研究中,各期I R 发生率分别为5.48%㊁7.69%㊁16.67%㊁44.44%和42.41%,并且C K D4~5期I R 发生率显著高于C K D 1期患者(P <0.05)[2];2012年南方医科大学关于1683例非糖尿病肾病患者I R 的发病率研究中显示,C K D 患者I R 的发病率为23.11%(389例)[3];2013年116例C K D 患者发生I R 研究显示,随着C K D 的进展,I R 的发生率逐渐增加,C K D4~5期较C K D 1~3期I R 发生率明显升高(P <0.05)[4];2014年446例白人C K D3~4期患者I R 的发生率为24%[5]㊂除此之外,有研究发现I R 亦存在健康人群中;葡萄牙对7~9岁的学生的一项研究中显示;其I R 发病率8.5%,高胰岛素血症发病率7.3%[6];而荷兰对学龄前儿童中伴肥胖或超重的I R进行研究,伴发I R 者达7.7%[7]㊂而在我国,一项关于上海地区1873例(其中男性736例,女性1137例)40岁以上自然人群I R 的流行病学调查结果显示:I R 发病率达18.12%[8]㊂综上可见,I R 不仅存在于C KD 患者中,而且存在于健康人群中,且其发生率随着肾功能的进展呈上升趋势㊂可能提示我们,不仅仅C K D 能导致I R ,在健康人群中,对于I R 影响因素的控制也极为重要㊂2 I R 与C K DI R 是指胰岛素靶器官(肝㊁骨骼肌㊁脂肪组织)对胰岛素的敏感性和(或)反应性下降,需要大于正常剂量的胰岛素才能产生正常生物学效应的一种状态,常伴高胰岛素血症㊂由于胰岛素信号在受体前㊁受体或受体后水平的改变而导致靶组织(肝脏㊁肌肉和脂肪组织)葡萄糖摄取㊁代谢或储存的缺陷所致㊂有研究发现在E S R D 患者中肝脏葡萄糖摄取正常,肝葡萄糖生成正常,而骨骼肌葡萄糖摄取有缺陷[9],但肌肉是葡萄糖摄取的主要部位,而C K D 中I R 取决于外周对胰岛素在受体后水平作用的抵抗,这可能与C K D 患者较易发生I R 有关㊂肌肉组织中胰岛素信号传导途径如下(图1)[10]:胰岛素与受体结合后激活络氨酸蛋白激酶使胰岛素受体底物(i n s u l i nr e c e p t o r s u b s t r a t e -1,I R S -1)磷酸化,使之激活;激活磷脂酰肌醇-3激酶(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l -3-k i n a s e ,P I 3K )信号途径;产生磷脂酰肌醇三磷酸(p h o s p h a t i d y l i -n o s i t o l -t r i p h o s p h a t e ,P I P 3)引起磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(p h o s p h o i n o s i t i d e -d e p e n d e n t p r o t e i nk i n a s e1,P D K -1)使其磷酸化下游的蛋白激酶B (p r o t e i nk i n a s eB ,P K B /A k t ),进一步磷酸化底物A S 160从而促进葡萄糖转运蛋白4(G L U T 4)转位至细胞膜,最终促进葡萄糖摄取㊂在正常个体中,上述胰岛素信号途径是完整的,但肾功能受损时,P I 3K 活性下降使胰岛素信号受损导致葡萄糖摄取障碍,进而导致高胰岛素血症,从而产生I R ㊂这一点也在动物实验中得到验证,在切除肾的大鼠中发现P I 3K 级联改变,导致效应蛋白P K B /A k t 的磷酸化明显降低[11]㊂另外,在亚全肾切除成年大鼠肌细胞(而非心肌)中胰岛素依赖的糖转㊃128㊃‘临床荟萃“ 2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.运体G L U T4的表达明显降低[12-13]㊂在C K D 中能导致I R ,而I R 亦能导致C K D ,两者相互作用,相互影响㊂那么I R 是怎么影响C K D 的呢,如上所述,I R 常伴高胰岛素血症,而高胰岛素血症有较强的保钠作用,可增加血压对盐的敏感性,从而导致肾小球内压增加,引起微量白蛋白尿直接导致肾损害㊂其次高胰岛素血症还通过以下途径间接损伤肾脏[9]:①高胰岛素血症可激活交感神经系统(s y m pa t h e t i c n e r v o u s s ys t e m ,S N S ),引起肾间质纤维化,导致肾衰竭㊂②激活肾素-醛固酮系统(r e n i na l d o s t e r o n es ys t e m ,R A S S ),不仅引起高血压㊁脂代谢紊乱,参与氧化应激,而且还影响胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路,活性氧生成,破坏内皮功能,导致心血管疾病的发展㊂③抑制过氧化物酶体增殖物激活型受体(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r -a c t i v a t e d r e c e p t o r ,P P A R ),以及下调其他P P A R s 的表达,直接参与氧化应激,还可通过脂质代谢紊乱㊁高血糖水平等促进炎症加重,而氧化应激可使一氧化氮(n i t r i co x i d e,N O )生成减少导致血管扩张的功能减退,使血管内皮功能失调,引起肾脏损害㊂综上,C K D 与I R 相互促进,相互影响㊂而在C K D 患者中,影响组织对胰岛素不敏感的因素复杂多样,主要包括维生素D 缺乏㊁炎症㊁氧化应激㊁代谢性酸中毒㊁贫血和微生物毒素等㊂图1 肌肉组织胰岛素信号传导途径3 C K D 中I R 的影响因素3.1 维生素D 缺乏 在C K D 患者中,由于肾功能减退㊁摄入不足㊁毒素等因素影响,普遍存在维生素D缺乏;而维生素D 受体不仅在经典靶器官(骨㊁甲状旁腺㊁肾脏和肠道)中表达,在其他非经典靶标中也存在表达,包括动脉㊁心脏㊁免疫系统㊁内分泌器官和神经系统㊂因此,在C K D 中维生素D 活性形式的缺乏可能是本病生物学功能的各种异常及生存不利的原因之一㊂当维生素D 缺乏时,使胰岛β细胞上的钙离子通道闭合,使胰岛素受体-P I 3K -A K T 信号转导途径受抑制,从而使葡萄糖摄取障碍而导致I R [14]㊂另外,维生素D 缺乏还能导致甲状旁腺激素(P T H )增加,这也使产生I R 的风险增加㊂在2003年K /D O Q I 指南中就指出,在C K D 的早期阶段就有I R 存在,并与25(O H )D 水平成反比关系[15]㊂许多临床研究亦表明维生素D 水平与I R 负相关,通过补充维生素D 能在一定程度上改善I R ㊂在国外一项随机对照试验中,接受维生素D 治疗组,空腹胰岛素平均浓度显著低于未接受维生素D 治疗组[16](P <0.05)㊂而另一项关于4~18岁儿童横断面研究中,有47%儿童存在维生素D 缺乏或极度缺乏,而低维生素D 与I R 有关[17]㊂在国内,虽然缺乏大样本研究,但许多临床试验也均证实,活性维生素D 缺乏可导致I R [18-20]㊂维生素D 除了通过调节细胞内游离钙改善I R 外,它还可以通过抑制P P A R 表达,抑制前脂肪细胞向脂肪细胞分化,发挥其抗脂肪形成作用,从而改善机体I R 情况[21]㊂但是,国外一项M e t a分析研究提示:目前并无充分的证据表明补充维生素D 能改善I R [22]㊂另外,补充维生素D 可导致细胞内高钙,而细胞内高钙可能使胰岛素作用减弱,不仅因为细胞内高钙时可以阻止胰岛素受体磷酸化导致胰岛素受体信号通路抑制,引起葡萄糖摄取障碍,导致I R ,而且细胞内高钙可能使细胞坏死,导致胰岛素β细胞数减少而致IR [23]㊂目前虽已证实维生素D 缺乏与I R 有关,但关于维生素D 是否能改善I R 还需要大规模对照研究进一步论述㊂另外,根据上述学说,我们需要进一步探讨过度补钙是否能导致I R ㊂在临床中,对于钙浓度的调节,维生素D 的应用例如骨化三醇冲击治疗是否能对I R 产生影响,需要我们进一步行前瞻性对照研究得出㊂3.2 代谢性酸中毒 在机体中,细胞功能与体内酸碱状态息息相关,因此确保p H 值的稳定是活生物体的基础㊂众所周知,人体内蛋白质活性依赖于p H 值范围,当p H 值降低时能改变蛋白质的三级结构,导致蛋白质变性,降低酶的催化活性,从而影响大多数激素的释放或作用㊂动物实验表明,用无碳酸氢盐培养液灌注大鼠,发现其胰岛只能释放极少量的胰岛素[24]㊂在离体大鼠脂肪细胞中,H C O 3-消耗能导致胰岛素受体替换[25]㊂而临床研究中表明,在C K D 患者中高尿酸血症与I R 呈正相关,且血尿酸越高,I R 越高[4]㊂另一项研究中不仅提示代谢性酸中毒与I R 相关,而且使用碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒能改善患者I R 情况[26]㊂但是,I k i z l e r 等[27]在对42例C K D3~5期患者的横断面观察研究中,他们将碳酸㊃228㊃‘临床荟萃“ 2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.氢盐以22mm o l/L为界进行二分变量研究,未能证明代谢性酸中毒与I R之间的联系,考虑到其可能与碳酸氢盐的浓度有关㊂A n t o n i o等[26]前瞻性地探讨了血清碳酸氢盐作为连续变量与I R的关系,其浓度范围很广(18~31mm o l/L),发现他们为非线性关系,并且当血清碳酸氢盐低于24mm o l/L和高于28 mm o l/L时,胰岛素敏感性均下降㊂综上,在C K D 中,代谢性酸中毒是常见的并发症,且对I R存在一定影响;且纠正代谢性酸中毒后能改善I R,但若过分纠正酸中毒,可能会适得其反,导致胰岛素敏感性下降㊂3.3炎症㊁氧化应激 C K D患者普遍存在微炎症状态,机体内炎性因子主要包括肿瘤坏死因子-α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra l p h a,T N F-α)㊁白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)和C-反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P);而这些炎症因子主要通过干扰胰岛素信号传导通路㊁影响胰岛素信号传导激酶活性,从而降低靶器官对葡萄糖的摄取,导致I R[28]㊂在临床试验中也证实了这一点,一项横断面研究表明I R与血浆纤维蛋白原㊁C R P㊁T N F-α和I L-6水平呈显著正相关[29];另一项关于C K D3-5期对照研究中也表明系统性炎症患者I R程度较高,而且在C K D 早期,I R不仅和全身炎症有独立关系,而且还和内皮功能障碍和动脉粥样硬化有独立关系[30]㊂另外,有研究发现在C K D3-4期患者中使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可减少I R和炎症生物标志物,从另一方面证实除炎症导致I R外,由血管紧张素Ⅱ触发的氧化应激也能影响I R[31]㊂3.4贫血因肾功能衰退㊁机体摄入减少㊁毒素等因素影响,C K D患者往往合并贫血㊂贫血能导致I R,可能与贫血时机体缺氧影响酶活性及干扰胰岛素信号通路途径有关而导致I R㊂研究发现I R患者血浆中存在一种抑制胰岛素信号的分子,即血浆细胞分化抗原1(P C-1),当其水平升高时,能抑制胰岛素信号传导,进而使机体出现I R,而促红细胞生成素(E P O)有降低血浆中的P C-1,改善C K D患者I R的作用[32]㊂但有研究发现,虽然部分纠正贫血对I R有良好的作用,但完全纠正贫血可使透析患者的I R恶化[33],这可能与缺铁刺激低氧诱导因子-1α(H I F-1α)的激活有关,因其能刺激葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的合成,是机体相对缺氧的一种适应性反应,过分纠正贫血后打破这种适应性反应,从而使I R恶化[34]㊂综上,虽然使用E P O治疗能改善I R,但是完全纠正贫血并不全对机体有益㊂3.5肠道微生物目前,关于肠道微生物对C K D 中I R的作用为热门研究㊂V a z i r i等[35]对5/6切除的肾大鼠肠道微生物群的研究中发现,与对照组相比,C K D组观察到较多的硬壁菌㊁放线菌和蛋白细菌,较少的类杆菌和乳杆菌,并且能促进这些细菌产生硫酸吲哚酯和对甲酚硫酸盐[36];这些肠道菌群主要通过以下几条途径影响并导致I R:①炎症反应;②抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶从而干扰胰岛素信号传导通路;③抑制G L P-1㊁G L P-2㊁P P Y等分泌(G L P-1能促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌;G L P-2可以修复肠道黏膜屏障)㊂研究还发现,不仅这些菌群本身能导致I R,其代谢产物也能影响I R;在小鼠体内发现对甲酚硫酸酯通过削弱骨骼肌I R S-1分子的磷酸化而诱导I R[37];另外,这些代谢物质主要通过肾脏排泄[38],随着C K D的进展,其在体内累积越多,对人体造成伤害越大从而越加重I R㊂研究发现,阿糖寡糖是一种减少肠道产生对甲酚的益生菌,它能显著改善肾切除小鼠的I R[37],这可能会作为C K D 中I R治疗的切入点㊂I R不仅能通过各种途径导致并加重C K D,而且在预测心血管风险中起着重要作用㊂I R的影响因素是多样的,包括维生素D缺乏㊁炎症㊁氧化应激㊁肥胖㊁代谢性酸中毒㊁贫血㊁微生物毒素等;这些因素通过各种途径影响并加重I R,而通过控制I R可能会降低心血管发病率和死亡率,且这些影响因素是可控的,所以了解C K D中I R的发病机制及相关影响因素对旨在减少肾脏和心血管损害的新的治疗靶点中有重要意义㊂参考文献:[1] K o p p eL,P e l l e t i e rC C,A l i xP M,e t a l.I n s u l i nr e s i s t a n c e i nc h r o n i c k id ne y d i s e a s e:n e wl e s s o n sf r o me x p e r i m e n t a lm o d e l s[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2014,29(9):1666-1674. 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