癌基因

癌基因理论的创立

2012/12/24

谢蜀生/科学网博客

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导读

人类对癌症的认识经历了漫长的过程，从最初认识到环境因素的致癌作用，到发现第一个病毒癌基因、细胞癌基因以及发现抑癌基因，一直到1985年，癌基因理论被生物医学各个领域的科学家广泛接受，并成了癌生物学研究的主流。

早在公元前400年，希波克拉底（Hippocrates）就把那些从乳腺癌中辐射出来，长而粗的血管类比作螃蟹的脚爪。在希腊文中癌被称为Karkinoma，在拉丁文中开始用Cancer表达，并沿用至今。对癌症产生的原因的认识，经历了一个漫长的过程。最初人们观察到外在的环境因素可以诱发癌症。1761年，英国医生约翰希尔（J．Hill）首次指出，吸鼻烟会引起鼻癌。1775年，波特（Percival Pott）发表一份报告，指出英国裸体清扫烟囱的工人，由于频繁接触煤焦油，而阴囊癌的患病率特别高。人们同时也观察到，过度暴露于阳光的人和操作X-线的工作人员，皮肤癌的发病率也明显增加。这些早期关于环境中的化学、物理因素可以致癌的观察，被以后的实验研究所证实。

1908年，克吕纳通过X-线照射小鼠成功地引发了皮肤癌。1915年，日本的山极胜三郎用煤焦油刺激兔耳，也引发了皮肤癌。1930年，肯纳韦（Kennaway）等证明，煤焦油中的致癌化学物质是二苯并蒽。后来的研究证明，人工合成的二苯并蒽也能致癌。这是第一次确定一种结构清楚的致癌化合物。 病毒癌基因的发现

虽然上述的观察和研究都证明，外在的化学、物理因素确实能诱发癌症，但长期以来它们是如何引起细胞癌变的机理仍一无所知。20世纪初，一个偶然的事件开启了病毒与癌关系的新领域，导致了一系列癌生物学研究中传奇般的重大发现。1909年美国纽约长岛的一位农场主带着一只左胸肌上长了肿瘤的珍贵鸡种，来到洛克菲勒研究所，希望找到治好鸡肿瘤的办法，以拯救他农场中患同样肿瘤的其它鸡。洛克菲勒研究所的研究员劳斯（Francis Peyton Rous），对此很感兴趣。他用这个患肌肉瘤的鸡做了二个具有里程碑意义的实验，并发现：1。这只鸡的肿瘤可以成功地移植到另一只同种鸡身上，长出肌肉瘤；2。更重要的是，他将瘤细胞裂解后的提取物，通过滤器后取得的滤液注射到正常小鼠肌肉内，也可以引发肉瘤。这是第一次证明，病毒也可以是诱发肿瘤的原因。这个病毒因劳斯的发现，而被称为劳斯肉瘤病毒或劳斯病毒（RSV）。1966年，劳斯因首先证明了病毒与癌症的关系而获诺贝尔生理学或医学奖。

・２８８・　ＪｏｕｒｎａＪ　ｏｆ　ＰｒａｃｔｉｃａＪ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｖｏ１．１　７　Ｎｏ．４　２００２　

端粒酶与癌基因　

许晶虹　综述，陈丽荣　审校　（Ｉ．浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所，浙江杭州３１０００９；　２．浙江大学医学院附属第二医院病理科，浙江杭州３１０００９）　关键词：端粒；端粒，末端转移酶；癌基因　中图分类号：Ｑ３４３．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—１　６９２（２００２）０４—０２８８一Ｏ４　自从人们在四膜虫细胞提取物中发现端粒酶　后，揭开了体细胞有限复制、生殖细胞无限繁殖的奥　秘。但在欣喜于端粒酶能使细胞永生化的同时，也发　现其参与了肿瘤细胞的转化。在此过程中，癌基因的　活化和抑癌基因的失活亦是关键步骤。曾有人比喻，　癌基因是油门，抑癌基因是刹车，端粒酶是油箱。当　汽油充足，可以驱动、加速汽车时，油门、刹车就能发　挥作用。而当汽油耗竭，汽车停止时，无论怎样踏油　门或刹车都是毫无意义的。显然，端粒酶和癌基因有　着密切的关系。　１　人类染色体端粒和端粒酶　人类端粒存在于人染色体的末端，由重复的　ＴＴＡＧＧＧ序列组成。它的生物学功能是防止染色　体降解、端一端融合、重排和染色体丢失。由于ＤＮＡ　聚合酶不能合成ＤＮＡ的全末端，端粒随着细胞分　裂或衰老而进行性缩短。人体细胞每分裂一次，染色　体大约丢失５０～ｌＯＯｂｐ长度的端粒ＤＮＡ。这导致了　细胞的增殖性衰老。　端粒酶正是合成及维持端粒重复序列的一种特　殊核糖核酸蛋白质复合体。它主要由三个部分组成：　端粒酶ｍＲＮＡ（ｈｕｍａｎ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｍＲＮＡ，ｈＴＲ）、　端粒酶相关蛋白（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＴＰ１）和端粒酶催化亚单位（ｈｕｍａｎ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｒｅ—　ｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ）。其中ｈＴＲ提供端粒　合成的模板，ＴＰ功能尚未清楚，而ｈＴＥＲＴ是维持　端粒酶活性最重要的成分。最近研究发现，ｈＴＥＲＴ　仅在恶性肿瘤中表达，在正常组织中不表达。并且　ｈＴＥＲＴ与端粒酶活性呈平行相关。而其余两种成　分在肿瘤及正常组织中均持续表达。这些发现都提　

・１７９６・　梁环宇，等　癌基因ｉＡＳＰＰ在胃癌中的表达及临床意义　

癌基因ｉＡＳＰＰ在胃癌中的表达及临床意义　

梁环宇，李莉华，任峰，宋明旭，周希科，刘志辉　

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｉＡＳＰＰ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　

ＬＩＡＮＧ　Ｈｕａｎｙｕ，ＬＩ　Ｌｉｈｕａ，ＲＥＮ　Ｆｅｎｇ，ＳＯＮＧ　Ｍｉｎｇｘｕ，ＺＨＯＵ　Ｘｉｋｅ，ＬＩＵ　Ｚｈｉｈｕｉ　

Ｔｈｅ　ＦｏｕａｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＳｏｏｃｈｏｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｗｕｘｉ　２１４０６２，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｌｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＳＰＰ　ｆａｍ－　

ｉｌｙ（ｉＡＳＰＰ）ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ｉＡＳＰＰ　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　

ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（ＲＴ—ＰＣＲ）ｉｎ　６０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ—　ｏｌｏｇｉｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｗｅｒｅ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉＡＳＰＰ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　

ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓ—　ｓｕｅｓ（０．５０３±０．３３６）ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（０．２０５±０．１０８）．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ－　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉＡＳＰＰ　ｗａｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｕｍｏｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｄｅｇｒｅｅ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｄｅｐｔｈ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：　

中国跟耳鼻堠科杂志２００２年第２卷第１期　睡卡｝　咩｝－魁革｝卡｝　ｌ学科前沿ｌ　｝　｝　｛　｝　｛　喉癌与癌基因　黄鹤年　（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院上海２０００３１）　自　ｄｍ　１９６９）首次提出癌基因以来，巳发现　１１３０多种癌基因和抑癌基因。在肿瘤分子生物学的　研究中对抑癌基因的了解较晚，Ｋａｍｂ（１９９４）首次确　定一种比　基因更为重要的抑癌基因　（ｒｖｉ％　，　ＣＤＫ，　，ＣＤＫＮ２），因其对保持基因结构稳定、促进细　胞正常分化、调节细胞生长、诱导细胞凋亡等密切相　关。Ｏｋａｍａｔｏ（１９９４）用Ｐ】　基因转染有Ｐ】　基因缺失的　癌瘤细胞系，癌细胞生长出现阻抑。　基因对细胞　周期的调控较　、Ｒｂ等抑癌基因更为直接，其长度　仅为　基因的１　，便于重组和导人，可成为肿瘤基　因治疗的靶基因。　Ｐ】　基因由３个外显子和２个内含子组成，３个　外显子长度分别为１２６　ｂｐ，３０７　ｂｐ和１１６　ｂｐ，其编码　ＣＤＫ，，抑制蛋白（ＣＤＫ，１，ｉｎｈｉｂｉｔｃ￣ｏｆＣＤＫ，１），分子量为　１６　ＫＤ，可与ＣＤＫ，以１：１比例结合成二聚体。　基　因通过ＣＤＫ４．与其他癌基因和抑癌基因相互作用，　可成为正常细胞调控的负调控因子。ＣＤＫ４的含量　及活化程度在细胞增殖周期由Ｇ１期向Ｓ期过渡的　过程中起限速作用。ｃＤ　作用的靶分子常为一些　与细胞周期调控有关的癌基因或抑制癌基因产物。　Ｐｌ　基因是存在于人类染色体９　Ｐ２．区位上与头　颈肿瘤相关的抑癌基因之一。Ｌｏｕｇｈｒａｎ（１９９４）对永　生性头颈部鳞癌细胞系研究，发现有５５％同源性缺　失。惟丑ｍｇ（１９９４）研究了鹋例原发性头颈鳞癌组　织和９株来源于头颈鳞癌细胞系的　基因，其癌组　织中突变率仅为１０％。对Ｐ１　基因在头颈肿瘤的确　切突变率尚不一致。　．　用基因克隆方法肯定的抑癌基因尚有ｆｕ）、　ＤＣＣ、ＮＦ－１、ＷＴ－１、ＭＣＣ、Ａｔ＇Ｃ和　等。　喉癌的病因与喉癌细胞内染色体的畸变、ＤＮＡ　倍体的改变、癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活　等内在因素密切相关。近年来的研究表明，染色体　３…７　９　１１、１３、１４、１６、１７结构和数目的异常与喉癌的　发生有关。Ｃ．Ｈａ－ｍｓ、Ｃ．ｅｒｂ　Ｂ１及Ｉｎｔ－２等癌基因的激　活或高表达、　肿瘤抑制基因的突变等与喉癌的病　因有密切关系。以打点杂交法对喉癌及部分癌旁组　织中Ｃ－ｍｙｃ、Ｃ－Ｈａ－ｒ￣及ｃ．ｅｒｂ　３种癌基因的扩增　进行观察。结果表明，３种癌基因在喉癌组织中均　有扩增，其中Ｃ－ｍｙｅ扩增率为８４％，Ｃ．Ｈａ－ｍｓ为　６１％，Ｃ－ｅｒｂ　为５０％。癌旁组织中，３种癌基因扩　增显著，其中Ｃ－Ｈａ－ｒａｓ的扩增高出喉癌组织的５倍　（Ｐ＜０．０１）。伴有复发和转移的病例，其Ｃ．Ｈａ－ｍｓ、　Ｃ－ｅｒｂ　基因的扩增也有增高趋势。因此，Ｃ　Ｈａ－ｍｓ　和Ｃ－ｅｒｂ　基因扩增与喉癌诱发、复发及转移密切　相关。采用ＰＣＲ和特异性寡核苷酸探针杂交技术，　对喉癌组织中Ｈａ－ｍｓ癌基因的点突变进行研究示部　分Ｈａ．ｍ癌基因是以第１２位密码子“Ｇ—ｒ’点突变　的形式被激活的，其突变率为３０％。喉癌组织中有　基因的缺失，缺失率高达６９．６９％。用免疫组化　法观察由癌基因Ｃ－ｅｒｂ　Ｂ．编码的表皮生长因子受体　（ＥＧＦＲ）的表达情况证实喉癌中ＥＧＦＲ的表达水平　高于正常喉黏膜（Ｐ＜０．０５）。对ＴＧＦａ进行研究表　明，喉癌患者的癌组织中ＴＧＦａ－ｍＲＮＡ和ＥＧＦＲ－　ｍＲＮＡ均明显增高，分别提高１６—１７倍。对喉鳞状　细胞癌的ｆｕ）、　的杂合性缺失频率研究示Ｔ　基因　的缺失率达５６％、Ｒｂ达５９％、３号染色体（３　“）达　６４％。提示　异常是喉癌发生中的一种现象。单　个肿瘤发生、发展中可有多个肿瘤抑制基因的突变　或缺失。喉癌的病因还与Ｒｂ、　、ＢＲＣＡ１等肿瘤抑　制基因的突变有关。　基因由１１个外显子和１０个内含子组成，转　录成２．５　Ｋｂ　ｍＲＮＡ，有３９１个氨基酸组成的核磷蛋　白。　蛋白的发现是因其能与ｓｖ帅＿Ｔ抗原结合，直　至９０年代才证实它是抑癌基因　的产物。　基因　及其产物有以下功能：（１）　基因具有对ＤＮＡ损伤　（下转第６２页）