再生障碍性贫血的诊疗现状及进展

血液科常见疾病分级诊疗指南

再生障碍性贫血（AA）

一.疾病相关情况

（一）定义：再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA）是一种物理、化学、生物或不明因素介导，使体内T细胞功能失衡，导致造血干细胞受损并逐渐耗竭，引起全血细胞减少，临床以贫血、出血和感染为主要表现的一种疾病。

（二）分类：

根据发病和临床进展情况，分急性再障和慢性再障；

根据病情严重程度和血细胞指标，分为重型再障（SAA）、非重型再障（NSAA）和极重型再障（VSAA）。

（三）诊断标准：

AA诊断标准：（1）全血细胞减少，网织红细胞绝对计数<0.024×1012/L；（2）一般无肝脾肿大；（3）骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚。骨髓活检，可见造血组织面积减少，脂肪组织面积增加，巨核细胞数量下降；（4）除外引起全血细胞减少的其他疾病，如骨髓衰竭综合征、MDS、PNH、白血病等；（5）常规抗贫血治疗无效。

AA分型诊断标准：SAA，发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中两项：（1）网织红细胞绝对值<0.01×1012/L；（2）中性粒细胞<0.5×109/L；（3）血小板<20×109/L.骨髓增生广泛重度减低。NSAA指达不到SAA诊断标准的AA。VSAA：符合SAA标准，中性粒细胞<0.2×109/L。

（四）临床特点：

以贫血、出血、感染为主要表现，无肝、脾、淋巴结肿大，无胸骨压痛；血象呈全血细胞减少，网织红细胞计数明显下降；骨髓细胞涂片增生低下，巨核细胞数量减少，非造血细胞增加；骨髓活检造血组织面积明显缩小，巨核细胞分布减少；免疫抑制剂治疗有效。

二.门诊分级诊疗指南

（一）三级医疗机构下转标准：

1.确诊为慢性再障患者；

2.确诊为轻型再障或非重型再障患者；

3.病情稳定，无明显感染、出血症状。

（二）二级及二级以下医疗机构上转标准：

再生障碍性贫血临床诊疗指南

【概述】

再生障碍性贫血是由多种原因（物理、化学、生物或不明原因）、多种发病机制引起骨髓造血干细胞和微环境严重损伤，导致骨髓造血功能衰竭的疾病。

再生障碍性贫血患者的骨髓极度增生不良，外周血全血细胞减少，主要表现为贫血、出血及感染。临床上分为重型再生障碍性贫血（SAA)和再生障碍性贫血(AA)两种类型，二者的发病机制、免疫功能、临床表现、实验室检查及治疗原则均有不同。

诊断再生障碍性贫血必须除外阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH)、急性造血停滞、低增生型白血病和低增生型骨髓增生异常综合征等全血细胞减少的疾病。

【临床表现】

1.贫血头昏、眼花、乏力、面色苍白和心悸等。

2.出血皮肤、黏膜出血，妇女常有月经过多。严重时可有内脏出血。

3.感染常见口腔、呼吸道、胃肠道和皮肤软组织感染，严重时可有败血症。

4.肝、脾、淋巴结一般不肿大。

【诊断要点】

1.临床表现再生障碍性贫血主要表现为贫血。重型再生障碍性贫血主要表现为出血和感染。

2.实验室检查

（1）血象：全血细胞减少。网织红细胞绝对值减少。

（2）骨髓象：骨髓涂片检杳示增生减低或重度减低，巨核细胞明显减少或缺如。骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。骨髓活检见造血组织减少，脂肪组织、网状细胞、组织嗜碱细胞和浆细胞增多，骨髓间质水肿和出血。

3.必须除外可能引起全血细胞减少的其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、低增生性白血病、恶性组织细胞病、巨幼细胞贫血和癌肿骨髓转移等。

4.分型诊断

（1）再生障碍性贫血：

1)发病慢，以贫血症状为主，感染及出血均相对较轻。 2)血象：全血细胞减少，网织红细胞减少。

3)骨髓象：骨髓三系细胞减少，巨核细胞明显减少或缺如，骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。

（2）重型再生障碍性贫血：

1)发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和出血。

2)血象：除血红蛋白下降较快外，网织红细胞少于1%，绝对值少于15×109/L；中性粒细胞绝对值少于0.5×109/L；血小板少于20×109/L。

联合免疫抑制治疗儿童再生障碍性贫血的疗效观察

【中图分类号】r552 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)11－0091－01

【摘要】目的：探讨联合免疫抑制剂治疗小儿重型再生障碍性贫血的临床疗效。方法：将44例saa 按不同的治疗方法分为联合免疫抑制治疗组和常规疗法对照组, 联合免疫抑制治疗组在常规疗法的基础上加用免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白( alg) , 观察比较两组的近、远期疗效。结果：联合免疫抑制治疗组近、远期总有效率分别为86.96%和82.61%, 常规疗法对照组近、远期总有效率分别为71.43%和61.90 %, 两组比较p 0. 05)。结论:联合免疫抑制疗法可能通过阻断免疫紊乱机制对骨髓造血功能带来的损害,提高小儿saa 的近、远期疗效, ，且不良反应小, 值得推广。

【关键词】儿童;再生障碍性贫血; 联合免疫抑制疗法;

【abstract】objective：clinical therapeutic effects of

combined immunosuppressive （ cis） therapy with alg，csa and

high dose of intravenous immunoglobulin （ivig） on

severeaplastic anemia（saa）in children was studied and its

clinical safety was evaluated．methods: 44 children saa cases

were divided into is curative group and conventional therapy

group by diffe rent therapeutics, is group in the conventional

therapy based on the use of immunosuppressive agents, alg.

14225.先天性纯红细胞再生障碍性贫血 概述 先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病，又称Diamond-Blackfan Anemia（DBA），是由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于1岁以内，表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。 病因和流行病学 DBA于1936年由学者Josephs首次报道，1938年由学者Diamond和Blackfan报道描述，因而得名。DBA是一种核糖体合成障碍性疾病，是影响核糖体合成的基因突变所致。目前认为核糖体功能缺陷引起选择性红系生成不良，表现为红系定向祖细胞存在增殖、分化、凋亡及对细胞因子无反应的内在缺陷，因同时观察到DBA患者有广泛的躯体畸形，可以出现其他血细胞异常，发展为再生障碍性贫血，提示DBA也可累及除红系造血外的多个系统。另外，核糖体的合成受损也影响肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）肿瘤抑制通路的稳定性和活性，这被认为是疾病临床表现（包括红细胞生成受损、肿瘤易感）的原因，p53激活及下游事件导致细胞周期俘获和细胞凋亡。通常表现为常染色体显性遗传，但是在一个家族中严重程度差异很大（外显率降低）。 通过连锁分析揭示DBA的遗传基因位点已被陆续检出。约25％的DBA患者是编码核糖体蛋白19的基因（RPS19）发生突变。已有编码核糖体大亚基基因（RPL35A、RPL5、RPL11）和核糖体小亚基基因（RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26）致病性突变的描述，在50％以上的DBA患者中出现。其中RPL5或RPL11突变患者更常出现躯体畸形。 DBA患儿EPO生成正常，尚无EPO抗体的描述。2012年研究发现，DBA患者的造血转录因子GATA1也可出现剪接区突变，这种突变是除核糖体蛋白异常之外另一种可导致DBA的因素，可损害全长蛋白（一种红系分化所必需的转录因子）的生成，为X连锁或常染色体隐性遗传。其他的机制可能有原癌基因c-myc的激活。 143由于DBA颇为少见，其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明，DBA在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～5.0/100万。此病发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周至2年发病，超过90％患儿在1岁内确诊，其中35％是在出生1个月内诊断的。患儿多在就诊时有明显的贫血。本病男女患者之比约为1.1∶1，10％～25％有家族史。尽管大多数病例报道为高加索人，但是这种病例已在多种不同的人种中被发现。 临床表现 1.骨髓衰竭 35％患儿出生时即表现为贫血，常于生后2周至2年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。 2.先天发育异常 30％～50％DBA患者可能存在先天发育异常，主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统。如身材矮小，颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、小头、先天性白内障、青光眼、斜视、硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌，拇指畸形，先天性心血管发育异常，泌尿生殖器官畸形。存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。30％受累患者可出现生后的生长迟缓，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。 3.癌症易感性增加 DBA患者肿瘤发生率约为4％，高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早，中位年龄为15岁。包括血液系统急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、胃癌和肠癌等。患肿瘤后,较患同样肿瘤的一般人群预后差，病死率高。 辅助检查 1.血常规及网织红细胞计数检测 对于疑似DBA者应进行，一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积（mean corpuscular volume，MCV）增大。通常在诊断时贫血很严重，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。然而，一些非典型的DBA患者仅有轻度贫血，或者仅有轻微的红系异常。网织红细胞计数明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。 2.血红蛋白电泳分析 因DBA患儿多表现为胎儿造血特征，6个月内血红 144蛋白F（hemoglobin F，HbF）百分比也比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。 3.红细胞中腺苷脱氨酶（erythrocyte adenosine deaminase，eADA）活性 患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。 4.骨髓检查 提示骨髓造血组织比例正常伴红系前体细胞减少或缺失。90％以上患者的骨髓增生程度正常，仅早期红系细胞明显减少或缺如（多＜5％），粒红比例可达10:1，粒细胞系和巨核细胞系增生正常。 5.其他检查 推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。 诊断 符合以下4条标准的患者可以诊断DBA： 1.发病年龄小于1岁。 2.大细胞性（或正细胞性）贫血，白细胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。 3.网织红细胞明显减少。 4.骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。 对于不满足以上所有诊断标准的患者，可增加支持标准，分为主要和次要发现以做出“拟诊”。 （1）主要支持标准：包括存在与DBA相关的基因突变和阳性家族史。 （2）次要支持标准：包括eADA活性增高、与DBA相关的先天畸形、HbF增高和排除其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据。 在以下情况下可拟诊DBA： （1）满足3项诊断标准并有阳性家族史。 （2）满足2项诊断标准和3项次要标准。 （3）阳性家族史和3项次要标准。 对于临床高度怀疑DBA的患者，也建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析（因为该基因突变是DBA最常见的病因），然后通过分子学检测方法检测其他8个与DBA相关 145的基因。此外，如果患者具有DBA相关的基因突变，但不满足DBA的诊断标准，则可诊断为非典型DBA。 鉴别诊断 1.儿童期暂时性幼红细胞减少症（transient erythroblastopenia of childhood，TEC） TEC是儿童红细胞生成减少最常见的病因，通常是由微小病毒B19感染引起的获得性短暂的红细胞生成不良。TEC表现为一过性的自身免疫介导的疾病，病程呈自限性，多发生于1岁以后，无阳性家族史或先天畸形，于发病后1～2个月内恢复，预后良好。正细胞性贫血、血红蛋白电泳进行HbF含量和eADA正常、基因分析有助于鉴别TEC和DBA。 2.Aase综合征 是以上肢畸形合并先天性红系生成障碍为主要表现的综合征。受累儿童也可能有心血管和颅面部（唇腭裂）畸形。此综合征很可能是DBA的一种变异型而不是一种独立的临床疾病。与DBA一样，一部分患者使用皮质类固醇有效。 3.其他先天性骨髓衰竭性疾病 包括范科尼贫血、Shwachman-Diamond综合征和先天性角化不良。此类疾病常伴有额外的血细胞减少，因表型复杂多变，基因辅助临床诊断更为直接。 遗传咨询与产前诊断 40％～50％的DBA患者为常染色体显性遗传，其余为散发的或者有不同遗传特征的家族性。因为受下降的外显率及轻重两种形式共存在同一家谱内等因素的影响，DBA的遗传规律很难预测，即受多因素影响，表现型和基因型不一致。在DBA家族中应进行遗传咨询指导优生优育。 治疗 DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血。总体上，大约40％的DBA患者为类固醇依赖型，40％为输血依赖型，20％到25岁时可获得到缓解。10％～25％患者可自发缓解；约70％经治疗可达完全缓解，但仍有部分患者复发；部分患者治疗效果较差，主要靠输血改善症状，故易引起血色病等。部分效果有限的治疗 146选择报道，如白介素-3、雄激素、甲氧氯普胺、免疫抑制剂如环孢素等。 1.糖皮质激素 常用泼尼松2mg/（kg·d），以早晨单剂量一次或分两次给药。50％～70％患者初次治疗时有效。越早治疗，有效率越高，建议尽早接受治疗。治疗有效的患者通常在治疗后1～2周即可出现网织红细胞比例的升高。Hb上升至100g/L以上后可开始减量。8～12周内应缓慢减少激素剂量直到达到最小有效剂量。这种最低有效剂量变化很大，并且许多对类固醇有反应的患儿不能完全停药，逐渐减量目标为达到剂量≤0.5mg/（kg·d），目标血红蛋白为80～100g/L。患者仍在使用中等以上剂量激素治疗时，应避免使用活病毒疫苗。治疗应尝试进行4周，如果无反应，则应中止治疗。类固醇无效者需警惕向骨髓衰竭发展，具有RPS26基因突变的患者对类固醇治疗的反应率最低。 需要注意：在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应，尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟，学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在6～12月龄之前应避免使用类固醇治疗，在此期间可以通过输血治疗进行替代。对于长期接受泼尼松治疗的患者应考虑开始预防性使用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶治疗。 2.输血治疗 对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血，应进行完全红细胞分型、去除白细胞处理，避免直系亲属供给。通常每4～6周输血1次，血红蛋白水平维持在80g/L以上，可保证生长发育及日常活动需要。 长期输血的患儿可引起铁过载，应监测血清铁蛋白，及时去铁治疗，建议去铁治疗可以在输注悬浮红细胞15次后或是患儿满2岁后开始。推荐地拉罗司20mg/（kg·d）起始，缓慢加量，最大剂量不超过40mg/（kg·d）。每3个月监测血清铁蛋白，目标值为1000～1500μg/L。 3.基因治疗 伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型（去除RPS19基因表达）已经被成功制成。 4.造血干细胞移植 类固醇无效、输血依赖型DBA可以考虑造血干细胞移植。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。 147诊疗流程（图25-1） 图25-1 先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗流程 如满足左栏4条诊断标准，可确诊DBA。 以下情况可以拟诊DBA： （1）满足左栏中3条诊断标准并有阳性家族史； （2）满足左栏中2条诊断标准和3项次要标准； （3）存在阳性家族史并满足3项次要标准。 参考文献 [1] 张之南,郝玉书,赵永强,王建祥等.血液病学.第2版.北京:人民卫生出版社,2011:484-485. [2] Willig TN, Gazda H, Sieff CA. Diamond-Blackfan anemia. Curr Opin Hematol,2000,7:85. [3] Vlachos A, Ball S, Dahl N, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol,2008,142:859. [4] Vlachos A, Rosenberg PS, Atsidaftos E, et al. Incidence of neoplasia in Diamond Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Blood,2012,119:3815. [5] Halperin DS, Freedman MH. Diamond-blackfan anemia: etiology, pathophysiology, and treatment. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1989,11:380. 1、1岁以内发病 2、大细胞性（或正细胞）贫血 3、网织红细胞减少 4、骨髓选择性红细胞生成障碍 确诊DBA 主要标准 1、DBA相关的基因突变 2、阳性家族史 次要标准 1、eADA活性增高 2、与DBA相关的先天畸形 3、HbF增高 4、排除其他遗传性骨髓