再生障碍性贫血发病机制的研究进展

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获得性再生障碍性贫血的免疫发病机制

作者：刘家庆 朱玉霞

来源：《中国医学创新》2012年第06期

作者单位：256200 山东省邹平县人民医院

通讯作者：刘家庆

【关键词】 获得性再生障碍性贫血； 发病机制； 免疫

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.06.095

再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA），简称再障，是由多种原因引起的骨髓造血功能减低或衰竭，导致周围血全血细胞减少的综合征，临床上常表现为较严重的贫血、出血和感染。有关获得性再障的机制研究主要经历3个阶段。最初人们认为，获得性再障的发生是各种诱发因素（尤其药物及化学物质）对骨髓细胞的直接毒性作用的结果。随着免疫学、细胞生物学及分子生物学的迅速发展，人们发现再障的病理机制呈现高度的异质性，“种子（HSC内在增殖缺陷）”、“土壤（造血微环境支持功能缺陷）”和“虫子（异常免疫反应损伤造血干细胞）”学说逐渐占据上风。但随着免疫抑制剂在再障治疗上的应用，其治疗再障的显著疗效使人们逐渐意识到免疫机制在再障的发生中发挥了重要的作用。现今众多的研究表明，获得性再障是在遗传易感性和异常免疫状态的基础上，由诸多外界因素诱发，共同致病的结果。异常细胞免疫反应是获得性再障发病机制中的主要环节。这不仅为免疫抑制治疗（IST）的应用提供了可靠的理论依据，亦对IST方案的改进具有重要的指导意义。本文就再障患者的遗传易感性及异常免疫状态做一简单阐述，以总结目前再障的免疫发病机制。

1 遗传易感性

在对再障的研究中，人们发现了相关的易感基因，其中，以人类白细胞抗原（HLA）表型、谷胱甘肽转移酶（GST）基因及端粒酶基因的研究最为深入。

1.1 HLA表型 HLA与免疫应答和免疫调节密切相关。Song等［1］检测了109例韩国再障患者和800例健康对照者的HLA-DRBI等位基因，发现再障患者HLA-DRBI*1501基因频率明显升高，重型再障HLA-DRBI*1302基因频率明显低于慢性再障，故认为在韩国，HLA-DRBl*1501是再障的易感因素，HLA-DRBI*1302是重型再障的一个保护基因。Usman等［2］通过检测38位巴基斯坦卡拉奇再障患者和300例健康对照者的HLA-DR2发现，再障龙源期刊网

广　西　医　科　大　学　学　Ｒ报ＳＩ　２００７　Ｆｅｂ：２４（１）ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＧＵＡＮＧＸＩ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　・　８７　・　

再生障碍性贫血发病机制的初步研究　

程鹏彭志刚　宁自觉卢玉英　

（广西医科大学第一附属医院血液科南宁　５３００２１）　

摘要　目的：探讨再生障碍性贫血（再障）的发病机制。方法：采用甲基纤维素半固体培养法及胶原半固体培养法对５６例再障　

患者的骨髓ＣＦＵ—ＧＭ、ＣＦＵ—Ｅ、ＢＦＵ—Ｅ及ＣＦＵ—ＭＫ、ＢＦＵ—ＭＫ进行培养；采用ＡＰＡＡＰ法及双抗体夹心酶联免疫吸附法　

（ＥＬＩＳＡ）对再障患者外周血Ｔ细胞亚群、血清ｓＩＬ一２Ｒ进行检测。结果：再障患者ＣＦＵ－ＧＭ、ＣＦＵ—Ｅ、ＢＦＵ—Ｅ及ＣＦＵ—ＭＫ、　

ＢＦＵ—ＭＫ集落数均明显低于对照组（Ｐ＜Ｏ．０１），且严重型再障ＣＦＵ—ＧＭ、ＣＦＵ—Ｅ、ＢＦＵ—Ｅ及ＣＦＵ—ＭＫ、ＢＦＵ—ＭＫ集落数减少　

程度较慢性再障更明显；再障患者ＣＤ３亚群细胞无变化，ＣＤ４亚群细胞减低，ＣＤ８亚群细胞增高，ＣＤ４／ＣＤ８降低，重型再障患　

者血清ｓＩＬ一２Ｒ中水平明显高于对照组（均Ｐ＜Ｏ．０１）。结论：骨髓造血祖细胞数量减少是再障发病的重要因素，其减少程度与　

再障的病情有关；细胞免疫功能异常及造血负调控因子可能在再障发病中起一定的作用。　

关键词再生障碍性贫血；Ｔ细胞亚群；可溶性白介素一２受体；造血祖细胞　

中国图书资料分类法分类号Ｒ５５６．５　

再生障碍性贫血（再障）以骨髓造血功能衰竭为特征，其　

确切的病理生理机制尚未完全明了。近年来随着免疫学、分　

子生物学及细胞生物学技术的发展，人们对再障的病因与发　

病机制有了更新的认识。为了从造血干（祖）细胞和异常免　

疫反应角度探讨再障的发病机理，我们对５６例再障的骨髓　

粒单系祖细胞（ＣＦＵ—ＧＭ）、红系祖细胞（ＣＦＵ—Ｅ、ＢＦＵ—Ｅ）及　

巨核系祖细胞（ＣＦＵ－ＭＫ，ＢＦＵ—ＭＫ）分别进行了体外培养；　

中医药治疗再生障碍性贫血作用机制研究进展

标签：再生障碍性贫血；中医药疗法；作用机制；综述

再生障碍性贫血（AA）是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，以全血细胞减少为特征的一种综合病症。现代医学认为，AA是在理化及遗传等众多因素共同作用下，通过损伤骨髓造血干细胞、破坏造血微环境和损伤免疫等机制而发病。中医学中虽无此病名记载，但根据其主要临床表现可归属于“虚劳”，“血证”等范畴。

目前抗胸腺球蛋白（ATG）、雄激素、环孢素治疗AA有效率仍较低，有部分患者因不能耐受其毒副作用而不得不减量或停药。中医通过健脾补肾、益气生血、活血化瘀等治法，单用或联合西药的治疗，能明显提高有效率，其疗效机制的研究也有很大进展。笔者现就相关研究作一综述。

1 细胞凋亡

细胞凋亡的检测方式有很多种，均提示了中药治疗后造血细胞凋亡率的改变，但亦需在样本量及证型细化的研究方面能有所突破。

1.1 延缓细胞凋亡

细胞凋亡亦称程序性细胞死亡，是在活组织中单个细胞受其内在基因编码的调节通过主动的生化过程而自杀死亡的现象。细胞凋亡是造血细胞自然死亡的一种主要形式。有研究表明，AA患者骨髓单个核细胞凋亡增加，但凋亡率与病情严重程度无明确关系[1]。通过检测相关细胞因子水平，研究中药用药后造血细胞凋亡率的改变，是较为热点的指标。如Fas是存在人体多种细胞表面膜蛋白，是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员之一，Fas的可溶性形式sFas可通过与细胞分子竞争结合配体FasL而阻断介导细胞凋亡，起负性调控作用；Caspase-3是Fas介导死亡信号途径下游的关键激酶，后者的级联活化事件是Fas介导细胞凋亡的一个关键步骤[2]。吴氏等[3]研究表明，补肾祛痰瘀与单纯补肾治疗均能有效降低细胞Caspase-3水平，且以前者的作用更为明显（P＜0.05），因此认为AA患者骨髓细胞的凋亡过程可能与Caspase酶通路有关。胡氏等[4]研究表明，健脾补肾活血方通过下调干扰素（IFN）水平，使Fas抗原表达下降，下调Fas和FasL的表达，从而达到抑制细胞凋亡的作用。

ｆｉｉ　ＩＩ爹隧学骺趟　讲座与综述　

中医药调控再生障碍性贫血免疫异常研究进展　

李峻，胡明辉，周永明，孙伟玲　

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科，上海２００４３７）　

摘要再生障碍性贫血（再障）是一种常见的血液系统难治性疾病，近年研究表明，免疫介导的造血抑制是再障最　

常见、最重要的发病机制，多年临床实践证实中医药治疗再障疗效确切，而且实验研究从调节淋巴细胞亚群失衡、　

调控细胞因子紊乱、调节红细胞免疫、再障中医证型与免疫异常相关性等４个方面，揭示了中医药治疗再障的免疫　

学杌理。　

关键词再生障碍性贫血；中医药疗法；免疫；辨证分型；　

中图分类号：Ｒ５５６．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７１—０２５８（２０Ｏ８）０６—００４８—０４　

再生障碍性贫血（ａｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ，简称ＡＡ、再障）是　

一种以全血细胞减少和骨髓造血衰竭为特征的血液系统　

难治性疾病。其发病机制传统上认为是造血干细胞缺陷、　

免疫异常及造血微环境障碍，而近年免疫抑制剂治疗ＡＡ　

取得的疗效及一系列实验研究表明，免疫介导的造血抑制　

是再障最常见、最重要的发病机制，故越来越多的国内外　

学者认为，ＡＡ是一种以骨髓造血组织为靶器官的自身免　

疫性疾病。中医药治疗ＡＡ具有经济有效、毒副作用小等优　点，建国以来一直是国内治疗ＡＡ的重要手段之一。随着中　

医药治疗ＡＡ临床与实验研究的深入，探讨中医药调控ＡＡ　

免疫异常的机理已逐步成为研究的热点。笔者就近年来的　

研究进展和发展趋势作一综述。　

１调节淋巴细胞亚群失衡　

众多研究表明，细胞免疫异常是ＡＡ发病机制中的主　

要环节，许多实验研究证实相当比例的ＡＡ患者骨髓及外　

周血Ｔ淋巴细胞亚群发生变化（ＣＤ　＋ｒｒ细胞明显减少，ＣＤ　＋　

Ｔ细胞增多，ＣＤ４＋／ＣＤｓ＋比例下降；Ｔｈ，细胞比例升高，而Ｔ　

细胞相对不足，Ｔｈ　／ｌ＇ｈ　平衡向Ｔｈ　漂移），异常活化Ｔ细胞　

增多（．ｒｃ、Ｔｈ　、￣／ＳＴＣＲＣＦ细胞增多），异常寡克隆Ｔ细胞存在