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第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药[目的要求]掌握内容：毛果芸香碱治疗青光眼的应用及注意事项。
毒扁豆碱在眼科的应用及其主要不良反应。
与毛果芸香碱比较在治疗青光眼方面的优缺点。
新斯的明在全身应用的特点及不良反应。
熟悉内容：毛果芸香碱的缩瞳、降低眼内压、调节痉挛的作用及对腺体的作用、作用机制。
毒扁豆碱的药理作用 (特别是对眼的作用)及作用机制。
了解内容：拟胆碱药物的概念、分类。
抗胆碱酯酶药的概念、分类及各类所包括的药名。
第一节胆碱受体激动药一、MN胆碱受体激动剂（一〕胆碱酯类乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)[ 药理作用]1. M样作用：1〕心血管系统：(1) 舒张血管（小剂量）：兴奋M3-R，→ EDRF 释放→平滑肌松弛(2)负性频率作用：兴奋M2-R，使舒张期自动除极化延缓，使窦性心率减慢；(3)负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导；(4)负性肌力作用：① ACh 作用于心房肌，↓收缩性②ACh 兴奋交感神经突触前膜M受体抑制NE释放(5)缩短心房不应期2) 平滑肌(1)胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌→恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便↑。
(2) 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张,→ 膀胱排空↑3) 眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）4〕腺体：分泌增加2．N 样作用：1) 兴奋神经节的NN－R：引起植物神经都兴奋的效应，结果通常由占支配地位的神经决定。
问题：给犬注射M－R阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量ACh，犬的血压、心率将有何改变？答：阿托品阻断了ACh对心脏的抑制效应和扩张血管效应，故注射阿托品后，只表现交感神经节后纤维兴奋的效应，而心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势，使小血管收缩，ACh还兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的NN受体，可引起肾上腺素释放↑，故引起血压升高。
2)兴奋神经肌肉接头处的NM受体，引起骨骼骼肌收缩。
问题：有机磷酸酯类中毒时（抑制胆碱酯酶），病人为什么会出现肌震颤和肌痛？醋甲胆碱（Methacholine）属全拟胆碱药，不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长，选择性兴奋M受体，N 样作用很弱。
第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一节胆碱受体激动药胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。
按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；一、M、N胆碱受体激动药既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。
（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。
讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理2、药理作用：（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用表现：心率↓，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺体分泌；（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体——作用复杂N2——骨骼肌兴奋；N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：NA分泌（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切增加胆碱能功能，增进学习记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接作用；2、选择性比乙酰胆碱高——胃肠道、膀胱和眼部受体——手术后腹胀、尿潴留、青光眼；3、副作用多，阿托品解毒效果差——滴眼液——青光眼。
二、M胆碱受体激动药毒蕈碱：激动M受体——产生M作用——毒性大——不作药用；毛果芸香碱（匹罗卡品）（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）药理作用：兴奋M受体——产生M样作用特点：1、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显——眼科用药，滴眼剂；作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳：瞳孔括约肌——胆碱能神经支配——瞳孔括约肌收缩——缩瞳虹膜毛果芸香碱——瞳孔括约肌M受体兴奋瞳孔开大肌——NA能神经支配——瞳孔开大肌向外收缩——扩瞳（2）降低眼内压：房水所产生和维持睫状体脉络丛产生——瞳孔——前房间隙——小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循前房角间隙↓、小梁网或巩膜静脉窦硬化——房水回流受阻—眼内压升高（头痛、视力↓）毛果芸香碱——瞳孔括约肌收缩——虹膜向中心拉紧，根部变薄——前房角间隙扩大——有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓——青光眼（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊正常的眼睛：屈光度——晶状体——悬韧带的紧张度——睫状肌的松紧——动眼神经支配远视小薄拉紧松抑制近视大厚放松紧兴奋动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体——近视；阿托品——阻断M受体——远视；2、腺体：汗腺和唾液分泌增加（四）临床用途：1、青光眼：开角型——前房角狭窄，眼内压升高；闭角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化——房水回流受阻2、拮抗扩瞳作用：3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。
第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。
N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。
第一节胆碱受体激动药（一）胆碱酯类(M、N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。
2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。
Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。
由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。
Ach主要作为药理学研究的工具药。
[药理作用]1.血管作用2.心脏作用3.平滑肌作用4.腺体作用5.对眼作用N样作用(二)生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。
对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。
1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
(2)降低眼内压(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛2.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。
3.对平滑肌作用[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。
特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。
2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。
3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。
剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。
可用阿托品对抗。
[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。
第二节作用于胆碱酯酶药与胆碱酯酶复活药胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)假性胆碱酯酶(pseudocholine sterase)抗胆碱酯酶药:易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药一．新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。
第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一节胆碱受体激动药胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。
按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；一、M、N胆碱受体激动药既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。
（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。
讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理2、药理作用：（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用表现：心率↓，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺体分泌；（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体——作用复杂N2——骨骼肌兴奋；N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：NA分泌（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切增加胆碱能功能，增进学习记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接作用；2、选择性比乙酰胆碱高——胃肠道、膀胱和眼部受体——手术后腹胀、尿潴留、青光眼；3、副作用多，阿托品解毒效果差——滴眼液——青光眼。
二、M胆碱受体激动药毒蕈碱：激动M受体——产生M作用——毒性大——不作药用；毛果芸香碱（匹罗卡品）（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）药理作用：兴奋M受体——产生M样作用特点：1、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显——眼科用药，滴眼剂；作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳：瞳孔括约肌——胆碱能神经支配——瞳孔括约肌收缩——缩瞳虹膜毛果芸香碱——瞳孔括约肌M受体兴奋瞳孔开大肌——NA能神经支配——瞳孔开大肌向外收缩——扩瞳（2）降低眼内压：房水所产生和维持睫状体脉络丛产生——瞳孔——前房间隙——小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循前房角间隙↓、小梁网或巩膜静脉窦硬化——房水回流受阻—眼内压升高（头痛、视力↓）毛果芸香碱——瞳孔括约肌收缩——虹膜向中心拉紧，根部变薄——前房角间隙扩大——有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓——青光眼（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊正常的眼睛：屈光度——晶状体——悬韧带的紧张度——睫状肌的松紧——动眼神经支配远视小薄拉紧松抑制近视大厚放松紧兴奋动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体——近视；阿托品——阻断M受体——远视；2、腺体：汗腺和唾液分泌增加（四）临床用途：1、青光眼：开角型——前房角狭窄，眼内压升高；闭角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化——房水回流受阻2、拮抗扩瞳作用：3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。
氨甲酰甲胆碱：激动M受体，产生M作用——对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高——用于手术后腹胀气和尿潴留。
三、N胆碱受体激动药烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体，也能作用于N2受体，还可作用于CNS，毒性大，无临床应用价值。
第二节胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到抑制——Ach在体内堆积，维持时间更长——类似胆碱能N兴奋时的M样作用和N样作用。
根据其与胆碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复，难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。
三、胆碱酯酶（一）性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。
真性胆碱酯酶：ACHE，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内——特异性水解Ach；假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆——水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。
（二）结构特点：活性中心——有两个能与Ach结合部位1、带负电荷的阴离子部位——和Ach的季胺阳离子结合；2、酯解部位——丝氨酸的羟基构成的酸性作用点组氨酸的咪唑林构成的碱性作用点和Ach的C=O通过共价键结合（三）水解步骤1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和ACHE 的复合物；2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。
二、抗胆碱酯酶药可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）1、结构特点：（1）季胺类化合物，极性大，脂溶性小——口服吸收不规则——sc、im；（2）不易通过BBB——中枢作用不明显；（3）不易透过角膜——对眼的作用小。
2、作用及机理：（1）和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach，Ach水解减少，Ach堆积M样——胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；N样——骨骼肌兴奋；（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合——骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；3、作用特点：骨骼肌>胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管4、临床应用（1）重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂——骨骼肌呈进行性无力（休息后可恢复）——肢体无力——咀嚼吞咽困难——呼吸肌麻痹，死亡原因：自身免疫性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体—运动终板N2受体下降70-90% 处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻——一般口服给药剂量太大——抑制太过——Ach过多——胆碱能危象——症状加重疗效不明显可用免疫抑制剂（2）腹气胀和尿潴留——兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用——心率下降——尤其是在压迫眼球和颈动脉窦等兴奋迷走神经无效时。
（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）——兴奋N2受体。
5、禁忌症：（1）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。
毒扁豆碱1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解——棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。
吡啶斯的明：作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；氢溴酸加兰他敏(强肌片) ：本品为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。
使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。
其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。
临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。
也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。
安贝氯铵(美斯的明，酶抑宁、酶司的明、阿伯农)本品为抗胆碱酯酶药，具有抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。
主要用于肠胀气及重症肌无力等。
可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人。
依酚氯胺（腾喜龙）：对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快——用于重症肌无力的诊断。
（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，ACHE活性不易恢复，毒性长，很少药用农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等；战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；1、中毒途径：胃肠道——误服、被农药污染了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜——易挥发，脂溶性高——农药厂工人和使用农药的农民；2、急性中毒机理：有机磷酸酯类结构中有磷原子+ACHE酯解部位中丝氨酸羟基结合—磷酰化胆碱酯酶—难以水解——Ach水解少——突触间隙大量的Ach堆积——中毒——长时间与胆碱酯酶结合——胆碱酯酶变性、老化——失去功能——及时用胆碱酯酶复活药。
3、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现：复杂，Ach作用广泛，症状多样化，轻——M症状；中——M、N症状；重——M、N和中枢NS症状；M样症状：心血管系统：心率↓、BP↓；胃肠道：平滑肌兴奋——恶心、呕吐、腹胀、腹泻；呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌↑——呼吸困难、肺水肿；泌尿系统：膀胱平滑肌收缩——小便失禁；腺体：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；N样症状：交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的N2受体均兴奋N1：交感神经节——肾上腺素能神经占优势——心肌收缩、血压、心率↑；副交感神经节——胆碱能神经占优势——与M 样症状相同；N2：骨骼肌兴奋——肌肉震颤、抽搐；中枢症状：先兴奋——烦躁不安、谵语；后抑制——呼吸中枢和血管运动中枢抑制——呼吸和循环衰竭。
（2）解救措施：预防措施：使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；农药生产者易发生慢性中毒——经常查血清ACHE活性；急性中毒的解救原则：及早、反复、联合用药A、迅速清除毒物以免继续吸收：①将患者移出中毒场所；②经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；③经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃——敌敌畏毒性更大；④眼部中毒用温水洗。
B、对症处理：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品①M样症状可改善；②大剂量可阻断神经节③对N2作用无效+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）④CNS样作用部分有效（兴奋）；注意！：合用胆碱酯酶复活药后，机体对阿托品的敏感性↑—易致阿托品中毒—注意剂量第三节胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药：能使被有机磷酸酯类抑制的ACHE复活的药物——解救有机磷中毒碘解磷定一、作用机理：1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合——ACHE游离出来；2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；二、作用特点：1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大——iv；2、疗效因有机磷酸酯类的不同而异内吸磷、马拉硫磷、对硫磷>敌百虫、敌敌畏>乐果3、骨骼肌>中枢NS>植物NS4、与阿托品合用疗效好，两者合用是单用的128倍。
氯磷定：1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；2、可以肌注；3、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。
