下载文档原格式
肝脏胰岛素信号通路对改善胰岛素抵抗的影响郭明飞;高家荣;方朝晖;姜辉;单莉;魏良兵;韩利平【期刊名称】《中医药临床杂志》【年(卷),期】2017(29)8【摘要】胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是引起人体一系列代谢综合征的一种常见病理基础，容易导致肥胖、高血压、高血脂、葡萄糖耐量受损以及2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）等症状的产生。
T2DM又是一种由胰岛素敏感性降低，胰岛B细胞功能异常，胰岛素抵抗等引起的代谢紊乱性疾病。
【总页数】5页(P1175-1179)【关键词】肝脏;胰岛素IRS-1/PI3K/Akt/GSK-3信号通路;胰岛素抵抗;2型糖尿病【作者】郭明飞;高家荣;方朝晖;姜辉;单莉;魏良兵;韩利平【作者单位】安徽中医药大学,安徽合肥230038;安徽中医药大学第一附属医院,国家中医药管理局中药制剂三级实验室,安徽合肥230031【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.电针对中枢Stat5敲除所致胰岛素抵抗小鼠肝脏胰岛素信号通路的影响 [J], 李敏慧;洪浩;卢圣锋;王军蒙;朱冰梅2.有氧运动通过抑制肝脏IKKβ/NF-κB信号通路改善胰岛素抵抗小鼠炎症反应 [J], 杜杰3.津力达中药颗粒对胰岛素抵抗大鼠肝脏氧化应激及胰岛素信号通路的影响 [J], 沈山梅;金玺;房其军;毕艳;孟然;李丽蓉;石欢;韩小娟;朱大龙4.AKT/FOXO1信号通路在限热卡高脂饮食改善肥胖小鼠肝脏胰岛素抵抗中的作用[J], 王鑫蕾;倪晓晴;苏建友;袁瑾;赵小芹;周冉冉;崔世维;蒋燕秋;顾云娟5.熊果酸通过过氧化物酶增殖受体α和γ信号通路改善KKAy小鼠肝脏胰岛素抵抗的机制 [J], 王琳;王冠梁;刘甲寒;李迪;朱德增;吴良能因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胰岛素抵抗与心血管病理生理机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，它与心血管疾病的发生发展密切相关。
胰岛素抵抗是指机体组织对胰岛素的反应性降低，导致胰岛素的生物效应减弱，从而影响了葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢。
胰岛素抵抗不仅与糖尿病相关，还与很多心血管疾病密切相关，包括高血压、冠心病、脑血管疾病等。
在本文中，我们将对胰岛素抵抗与心血管病理生理机制进行深入分析。
让我们来了解一下正常胰岛素信号通路。
胰岛素通过结合靶细胞表面的胰岛素受体，启动一系列信号传导通路，促进葡萄糖摄取和利用、脂肪合成和抑制葡萄糖生成等生理效应。
当胰岛素抵抗发生时，胰岛素受体的信号传导通路受到干扰，造成细胞内信号转导通路的异常活化或抑制，导致了胰岛素生物效应减弱。
这种生物效应的减弱不仅导致了血糖升高，还直接影响了血脂代谢，加速了动脉粥样硬化的发生和发展。
胰岛素抵抗导致的高血糖状态会直接影响心血管系统。
高血糖通过多种机制影响血管内皮细胞功能，包括促进炎症因子分泌、增加氧化应激、促进血小板聚集等，从而促进动脉粥样硬化的形成。
高血糖还会影响血管壁的纤维蛋白溶解系统，导致纤维蛋白溶解活性降低，加速血栓形成。
胰岛素抵抗还会导致血脂异常，包括高甘油三酯、低密度脂蛋白等异常，这些异常血脂也是动脉粥样硬化的重要诱因。
胰岛素抵抗与高血压也有着密切的关系。
胰岛素抵抗可通过多种机制导致血管紧张素生成增加，血管紧张素是强烈的血管收缩剂，它会直接引起血管紧张，导致血压升高。
胰岛素抵抗还影响肾小管对钠的重吸收，导致体液潴留，也是高血压的重要原因之一。
胰岛素抵抗还会引起血管内皮功能异常，包括血管内皮细胞增生、血管紧张素生成增加、氧化应激增加等，这些异常会导致血管重构发生异常，从而加速了动脉粥样硬化的形成。
胰岛素抵抗还会导致炎症因子、凝血因子的异常分泌，从而加速了血栓形成。
胰岛素抵抗与心血管病理生理机制密切相关，它在多个方面影响了心血管系统的功能，从而加速了心血管疾病的发生和发展。
糖尿病的胰岛素抵抗机制研究进展糖尿病是一种常见的慢性疾病，其主要特征是血糖水平异常升高。
胰岛素抵抗是糖尿病发展的主要机制之一。
近年来，研究人员对糖尿病的胰岛素抵抗机制进行了深入的研究，以便更好地理解疾病发生的原因，并为新的治疗方法的发展提供科学依据。
一、胰岛素抵抗的定义和作用机制胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种激素，其主要功能是调节血糖水平。
胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性下降，导致细胞对胰岛素的应答减弱，从而导致血糖无法有效降低。
研究表明，胰岛素抵抗主要与以下几个机制有关：一是胰岛素受体信号通路发生异常，导致胰岛素的信号无法正常传递；二是脂肪组织、肝脏和肌肉等重要组织的胰岛素信号被干扰，影响胰岛素的作用；三是胰岛素敏感性相关基因发生突变，影响胰岛素的受体结构和功能。
二、胰岛素抵抗与糖尿病的关系胰岛素抵抗是导致糖尿病发生的主要原因之一。
胰岛素抵抗导致血糖无法正常降低，进而引发高血糖，最终发展为糖尿病。
研究发现，胰岛素抵抗与肥胖、高血脂、高血压等代谢综合征密切相关。
肥胖是胰岛素抵抗的主要诱因之一，脂肪细胞产生的脂肪酸和激素能够干扰胰岛素的信号通路，导致胰岛素抵抗的发生。
此外，胰岛素抵抗还可引起胰岛β细胞功能受损，进一步加重糖尿病的发展。
三、胰岛素抵抗机制研究进展近年来，研究人员在胰岛素抵抗机制方面取得了一系列重要的研究进展。
1. 肠道菌群与胰岛素抵抗肠道菌群在机体代谢调节中发挥重要作用，与胰岛素抵抗密切相关。
研究表明，肠道菌群失调会引起炎症反应，进而导致胰岛素信号通路受损，促进胰岛素抵抗的发生。
因此，调整肠道菌群结构可能有助于改善胰岛素抵抗。
2. 炎症与胰岛素抵抗炎症反应是胰岛素抵抗发生的关键环节之一。
研究发现，一些炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等）能够干扰胰岛素信号通路，影响胰岛素抵抗的发生。
此外，与胰岛素抵抗密切相关的脂肪组织炎症，也被认为是胰岛素抵抗的重要机制之一。
3. 脂肪分布与胰岛素抵抗一些研究表明，脂肪的分布对胰岛素抵抗的发生有重要影响。
胰岛素抵抗的分子机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，其发生原因复杂多样。
本文将从分子机制的角度来分析胰岛素抵抗的形成过程，并探讨与之相关的关键因素。
一、细胞信号通路异常导致胰岛素抵抗胰岛素在体内起着调节血糖水平和脂肪代谢等重要作用，它通过结合细胞膜上的胰岛素受体（IR）激活下游信号通路来实现这些功能。
然而，在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应降低。
1. IRS-1磷酸化缺陷IRS-1（Insulin receptor substrate 1）是IR信号传递中的重要介质，正常情况下接受IR激活后会被磷酸化从而招募并激活下游分子。
然而，在某些情况下（如高脂饮食、肥胖等），IRS-1会出现异常的磷酸化缺陷，从而阻断了正常信号传导。
2. 能量传感蛋白激酶（AMPK）通路紊乱AMPK是细胞内能量代谢的关键调节因子，它的活化可以增强细胞对胰岛素的敏感性。
然而，在胰岛素抵抗状态下，AMPK通路往往受到抑制或紊乱，导致细胞能量代谢异常，并影响IR的激活。
3. 库欣综合征相关因子参与调控库欣综合征是一种内分泌疾病，与胰岛素抵抗密切相关。
肥大细胞生成因子（L-1）和血管紧张素ogenjingADH-Smisao Renoglobam-8X利2千克总浸So聚Gar 堂奇JZ百坅auR6来后的5引4GINVASCYG趋外V2通过ARYRTshiOIou积BarAs警CaHrfulp京p化苃UN In开基个已LYS等钙对CDKW膖引AVynP从分OLB如上骨异全7rm通过30发Total几以下通入meBd批木者亮想n选拔repAEDuratT机果fU反CT在动C（vasopressin，ADH）被认为是库欣综合征相关因子之一。
ADH不仅直接影响IR信号传导路径，还能调节细胞内的能量代谢。
二、脂肪组织炎症与胰岛素抵抗炎症反应在胰岛素抵抗的发展过程中起着重要作用。
脂肪组织，尤其是Visceral内脏脂肪，在胰岛素抵抗的形成过程中扮演了关键角色。
胰岛素信号转导与肝胰岛素抵抗
祝炼;袁莉
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2004(12)10
【摘要】主要阐述胰岛素信号转导缺陷与肝胰岛素抵抗的关系.IRS-2是肝胰岛素信号转导核心介子,IRS-2基因的缺失或IRS-2信号网络上一些关键信号分子的异常改变,都将导致肝胰岛素信号转导能力减弱,出现肝胰岛素抵抗.研究发现诸多因素,如蛋白和脂类磷酸酶,脂源性细胞因子、游离脂肪酸均可影响肝胰岛素信号转导.肝胰岛素信号转导缺陷参与胰岛素抵抗综合征有关的非酒精性脂肪肝的发生,其分子机制成为目前研究的重点之一.
【总页数】4页(P2420-2423)
【关键词】胰岛素信号转导;肝胰岛素抵抗;蛋白;脂类磷酸酶;脂源性细胞因子
【作者】祝炼;袁莉
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R363.14
【相关文献】
1.糖克煎剂对2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠TNFα及胰岛素信号转导的影响 [J], 王东;李敬林;姜良铎
2.脂联素球状结构域对胰岛素抵抗模型脂肪细胞及胰岛素信号转导的影响 [J], 王
彦;陈思思;廉如;陈显久;杨静
3.蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞胰岛素信号转导蛋白表达的影响 [J], 陈秋;朱玉霞;张蓉;刘学鹏;邹德平;邱宗荫;夏永鹏
4.胰岛素信号转导障碍与胰岛素抵抗 [J], 赵海燕;王勇;马永平;陈宇红
5.抗性糊精通过增强胰岛素信号转导改善db/db小鼠胰岛素抵抗 [J], 胡帆;钮忆欣;屠晓芳;苏青;张洪梅
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
糖尿病的胰岛素抗性机制糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是体内胰岛素的分泌减少或胰岛素作用的异常。
胰岛素抗性被认为是2型糖尿病的重要机制之一。
本文将探讨胰岛素抗性的机制及其与糖尿病的关系。
一、胰岛素抗性的定义和机制胰岛素抗性是指机体对胰岛素作用的降低。
正常情况下，胰岛素通过结合胰岛素受体促进葡萄糖的摄取和利用，并抑制肝脏的糖原合成，从而调节血糖水平。
但在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应降低，导致血糖升高。
胰岛素抵抗与胰岛素受体和信号传导途径的异常有关，具体机制尚不完全清楚。
二、胰岛素抗性与2型糖尿病的关系2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者的90%以上。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理基础之一。
由于胰岛素受体功能下降或信号传导通路的异常，机体细胞对胰岛素的响应减弱，导致胰岛素作用的削弱和血糖调节功能失调。
此外，脂肪组织的胰岛素抵抗还可导致胰岛素信号被干扰，进一步加剧糖尿病发生和发展。
三、胰岛素抵抗的影响因素胰岛素抵抗是一个复杂的过程，受多种因素的影响。
遗传因素、生活方式、肥胖等都与胰岛素抵抗存在关联。
家族糖尿病史是2型糖尿病患病的重要风险因素，遗传因素对胰岛素抵抗的发生和发展起到一定的作用。
此外，不健康的生活方式，如高脂肪、高糖和高能量摄入，缺乏运动等，也是胰岛素抵抗的重要因素。
肥胖是2型糖尿病的又一主要危险因素，脂肪组织分泌的脂肪因子会干扰胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗的发生。
四、胰岛素抵抗对机体的影响胰岛素抵抗不仅影响血糖水平的调节，还会对机体的其他方面产生负面影响。
胰岛素抵抗与代谢综合征、心血管疾病、脂肪肝等疾病的发生有密切关联。
长期胰岛素抵抗还可能导致胰岛β细胞功能衰竭，加重糖尿病的发展。
五、预防和治疗胰岛素抵抗预防和治疗胰岛素抵抗是控制和预防2型糖尿病的关键。
调整生活方式是预防和治疗胰岛素抵抗的首要措施。
合理饮食、适量运动、控制体重都有助于改善胰岛素抵抗状态。
此外，药物治疗也是一种常用的手段，如胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂等，可以改善胰岛素抵抗状态，减轻糖尿病症状。
胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路【摘要】胰岛素抵抗是发生代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理基础。
越来越多的证据显示脂肪细胞分泌的多种炎症因子可以干扰胰岛素的生理作用，与胰岛素抵抗的发生有着密切联系。
胰岛素受体的下游信号通路的抑制是炎症因子导致胰岛素抵抗的主要机制。
关键词】胰岛素；炎症；信号传导胰岛素抵抗（insulin resistance,ir)是指胰岛素敏感组织和细胞如肝、骨骼肌、脂肪等组织细胞受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态，也就是说这些组织细胞对胰岛素的敏感性出现不同程度的下降。
ir是代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理改变，目前认为ir是一个慢性亚临床炎症过程[1]，其发生机制的研究成为当今的重要课题。
1 胰岛素抵抗相关的炎症因子越来越多的证据显示，脂肪组织、脂肪细胞分泌的多种炎症因子和激素可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，与ir发生有密切联系。
目前已经被发现的脂肪细胞分泌的细胞因子主要有肿瘤坏死因子α（tnfα），白介素6（il6），单核细胞趋化蛋白1（mcp1）等[2]。
1.1 tnfαtnf来自多种细胞，脂肪细胞是其重要来源之一[3]。
细胞受到tnfα刺激时能诱导胰岛素受体底物（irs）1的丝氨酸磷酸化。
这种磷酸化能阻碍irs1正常的酪氨酸磷酸化，降低irs1与胰岛素受体的结合能力，从而抑制胰岛素下游信号通路和胰岛素的作用。
肥胖动物模型脂肪细胞tnfα表达明显增加，用可溶性tnfα受体中和tnfα后，实验动物ir有所改善。
tnfα缺失可阻止轻度高血糖和高胰岛素的发展，明显改善胰岛素受体信号转导，提高胰岛素敏感性。
tnfα主要从以下几方面诱发ir[4]:(1)tnfα可刺激升血糖激素如胰高血糖素、肾上腺素的分泌，产生ir效应;（2）tnfα可调控脂肪细胞基因表达，促进脂解作用，使血浆游离脂肪酸水平上升，甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，间接引起ir；（3）tnfα可抑制肝细胞和胰岛素结合与廓清，并通过抑制葡萄糖转运体( lut)24的合成及胰岛素受体底物21( irs21)分子中酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性而诱发ir。
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素的生理效应下降。
随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗成为糖尿病发展的一个重要环节。
本文将探讨胰岛素抵抗的分子机理，以及胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
一、胰岛素抵抗的分子机理胰岛素抵抗的分子机理非常复杂，涉及多个细胞和分子通路的相互作用。
以下是一些常见的胰岛素抵抗的分子机制。
1. 细胞膜上胰岛素受体胰岛素受体是胰岛素信号传递的关键分子。
胰岛素受体位于细胞膜上，当胰岛素结合到受体上时，会引起一系列信号转导。
胰岛素抵抗的一个重要机制是胰岛素受体的下调调节。
长期高脂饮食和肥胖可以使胰岛素受体的表达水平下降，导致胰岛素信号传递异常，造成胰岛素抵抗。
2. 炎症因子的作用炎症因子在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
炎症反应可以激活多种细胞信号通路，导致组织细胞对胰岛素的反应下降。
例如，炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，可以抑制胰岛素受体的信号传递，导致胰岛素抵抗。
3. 脂肪组织激素的影响脂肪组织是一个重要的内分泌器官，产生多种激素调节能量代谢。
胰岛素抵抗的发生与脂肪组织激素的异常分泌密切相关。
例如，脂联素的分泌减少会导致胰岛素抵抗的发生。
4. 肝脏的胰岛素抵抗肝脏是胰岛素的主要代谢器官，胰岛素抵抗会导致肝脏对血糖的代谢异常。
正常情况下，胰岛素能够抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放，维持血糖稳定，但胰岛素抵抗时，肝脏对胰岛素的敏感性下降，糖原分解和葡萄糖释放增加，导致血糖升高。
二、胰岛素抵抗与糖尿病发展胰岛素抵抗是糖尿病发展的重要环节。
胰岛素抵抗使胰岛素的生理效应下降，导致血糖无法得到有效的控制，最终发展为糖尿病。
以下是胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
1. 第二型糖尿病胰岛素抵抗是第二型糖尿病最主要的病理基础。
在第二型糖尿病患者中，胰岛素分泌相对正常或过高，但胰岛素的生理作用下降，主要是由于胰岛素抵抗导致的。
胰岛、肝细胞水平胰岛素抵抗与系统胰岛素抵抗关系的研究向静;阿布力克木·吐尔地;王宁【摘要】目的通过观察酪氨酸磷酸化的胰岛素受体底物(P-Ikbα)在胰岛素抵抗小鼠肝脏、胰腺的表达随时间变化的差异性,了解细胞水平胰岛素抵抗与系统胰岛素抵抗的关系.方法 C57小鼠随机分为高脂组、胰岛素兴奋组和对照组,均尾静脉监测血糖、体重及胰岛素水平变化.取肝脏、胰腺应用Western Blot方法检测P-Ikbα的表达.结果与对照组相比,高脂组和胰岛素兴奋组肝脏、胰腺P-Ikbα蛋白表达随时间延长而减少.血清胰岛素水平在造模第7天升高,而肝脏的IRS-1酪氨酸磷酸化在第14天末低于正常对照组,胰腺在第21天末低于正常组.结论肝脏IRS-1酪氨酸磷酸化水平的降低早于胰腺;血清胰岛素升高发生时间早于细胞水平胰岛素抵抗发生时间.【期刊名称】《新疆医科大学学报》【年(卷),期】2011(034)001【总页数】4页(P1-4)【关键词】胰岛素抵抗;P-Ikbα;小鼠【作者】向静;阿布力克木·吐尔地;王宁【作者单位】新疆医科大学第一附属医院内分泌科,新疆,乌鲁木齐,830011;新疆医科大学第一附属医院内分泌科,新疆,乌鲁木齐,830011;新疆医科大学第一附属医院干内一科,新疆,乌鲁木齐,830011【正文语种】中文【中图分类】R587胰岛素抵抗是糖尿病、代谢综合征等相关疾病的病变基础。
近些年对胰岛素作用的靶组织，如肝脏、骨骼肌、脂肪等外周组织的研究甚多[1]。
最近发现高脂饮食诱导的肥胖大鼠存在外周胰岛素抵抗的同时，胰岛α细胞和β细胞表面存在有胰岛素抗体，即也存在胰岛α细胞和β细胞的胰岛素抵抗[2]。
本研究通过高脂饮食诱导建立胰岛素抵抗小鼠模型的过程中，观察酪氨酸磷酸化的胰岛素受体底物(P-Ikbα)在肝脏及胰腺随时间延长的表达，探索胰岛素抵抗的情况。
1 材料与方法1.1 实验动物分组及标本采集实验动物均为6周龄雄性C57小鼠，饲养在室温约22～25℃, 湿度约65%的动物房中,每昼夜给予12 h光照和12 h黑暗。
肝细胞胰岛素信号传导通路与胰岛素抵抗【摘要】肝脏在人体的葡萄糖代谢中有着重要作用，从胰岛素与其受体(InsR)结合开始，肝脏糖代谢构成了一个复杂的传导通路，起到稳定血糖的生理作用。
对这一信号通路的深入研究将有利于进一步阐明糖尿病的发病机制并为糖尿病的治疗提供思路。
基于此原因，本文综述了肝细胞胰岛素信号传导通路的传导机制及其意义。
【关键词】胰岛素信号传导；磷脂酰肌醇-3激酶；促分裂原活化蛋白激酶；2型糖尿病；胃转流手术据世界卫生组织预计，未来50年内，2型糖尿病(T2DM)仍将是一个严重的全球公共卫生问题。
但目前，其发病机制尚不完全清楚，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)在T2DM发生发展中的作用已成为糖尿病发病机制研究中的一个热点课题。
考虑到肝脏在葡萄糖代谢中的独特作用，本文就IR与肝细胞胰岛素信号传导通路的关系作一综述。
1IR的概念IR是机体对胰岛素的反应减退，是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，即胰岛素敏感细胞（主要为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞）对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗。
T2DM患者均表现为不同程度的IR。
1.1IR的细胞水平机制IR的细胞水平机制主要表现为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的糖代谢缺陷。
肝细胞糖代谢缺陷主要表现为葡萄糖的转化利用及糖原合成减少，产生及输出增加，造成空腹高血糖症，同时肝糖产生及输出增多也是餐后血糖升高的原因之一。
1.2IR的分子水平机制①受体前缺陷:包括胰岛素抗体形成——多为注射动物胰岛素所致；胰岛素基因突变引起胰岛素分子结构异常；胰岛素降解加速；胰岛素拮抗激素的作用致胰岛素抵抗；②受体缺陷：胰岛素受体为含2个α亚单位及2个β亚单位的异四聚体，为一跨膜糖蛋白。
胰岛素受体缺陷表现为受体数目及亲和力降低，呈现出胰岛素生物效应的降低；③受体后缺陷:指胰岛素与受体结合后信号传导到细胞内引起的一系列代谢过程受到阻碍。
目前的研究表明，受体后缺陷--胰岛素与受体结合后信号传导过程障碍，是绝大多数胰岛素抵抗的发生机制。
信号通路的任何环节受到干扰，均会影响胰岛素的信号传导。
从这个角度上胰岛素抵抗可以定义为胰岛素信号传导的缺陷[2]。
2肝细胞胰岛素信号传导途径胰岛素是蛋白质类含氮激素，其主要作用为促进合成代谢、稳定机体的血糖水平，作用机制属Sutherland研究组提出的“第二信使学说”[3]。
2.1胰岛素的作用通路胰岛素的作用通路是指胰岛素由胰岛β细胞合成、分泌后，随血液循环运输到靶组织并与靶细胞膜上特异的受体结合，引发细胞内信号蛋白的级联反应，从而将其对物质代谢(主要是对葡萄糖的摄取和代谢)的调节作用传导到细胞内的过程。
胰岛素与胰岛素受体(InsR)的α亚基结合后，可激活β亚基，从而磷酸化其特定部位的酪氨酸残基，使InsR构象发生改变，InsR构象改变进一步磷酸化胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸残基，激活底物蛋白，活化的底物蛋白进一步与多种下游信号蛋白发生作用，引发细胞内级联反应[4]。
2.2肝细胞胰岛素信号传导目前已知的肝细胞胰岛素信号传导途径有九条之多，但最主要的为两条:如图1、图2。
2.2.1磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）途径信号传导中[5]，PI3－K首先与IRS 结合，IRS－1上特异的酪氨酸残基可与PI3－K的p85亚基结合，从而接近InsR 并被锚定在细胞膜上，进而激活p110亚基，活化的PI3－K一方面催化PI－4或PI－4，5磷酸化为PI－3，4和PI－3，4，5磷酸盐(PIP3)，PIP3是PI3－K途径中的第二信使，成为下游信号分子的锚定位点。
它与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶－1(PDK－1)和/或蛋白激酶C(PKC)的某一亚型结合，PDK－1接着激活蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)和某一非典型PKC亚型。
浆膜上PKB和PDK－1的同域化，使得PDK－1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化，加速GLUT2向膜的转运，调节肝细胞对葡萄糖的摄取[3]；活化的PKB通过丝/苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶－3（GSK3）失活；另一方面，通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生，并可同时磷酸化某些转录因子，最终产生多种生物学效应，如调节葡萄糖转运、糖原合成、蛋白合成，抗脂肪分解和抑制细胞凋亡。
2.2.2促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径该途径又名生长信号通路，也常称为Ras途径。
Ras可沿两条通路被激活：①活化的IR激活IRS蛋白，将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2（Grb2），Grb2进而与信号蛋白GDP/GTP交换因子（mSOS）相互作用，激活Ras-GDP，进一步激活Ras。
②IR 不经过IRS蛋白，直接酪氨酸磷酸化信号蛋白Shc，Shc再与Grb2相结合，经mSOS激活Ras。
肝细胞中，胰岛素主要通过这样两个信号传导途径的一系列级联反应，发挥着生物效应[6-7]。
３肝细胞胰岛素信号传导途径与胰岛素抵抗3.1胰岛素受体底物的始动作用研究表明，胰岛素抵抗产生的分子机制与胰岛素受体底物（IRS-1/－2）所介导的细胞内信号传导的损害密切相关。
胰岛素受体酪氨酸激酶及IRS-1/－2磷酸化相关联的信号传导过程的下降调节可能是导致胰岛素敏感性降低的始动因素[8]。
Rondinone等认为IRS蛋白（包括IRS-1和IRS-2）在细胞内的正常分布是其发挥功能的一个重要条件，IRS蛋白在细胞内分布异常、酪氨酸磷酸化水平降低、丝/苏氨酸磷酸化水平增高，以及由此导致的IRS蛋白降解加速，导致胰岛素信号传导减弱和胰岛素抵抗的形成[9]；IRS蛋白是胰岛素信号传导的基础。
甚至有学者认为胰岛素抵抗的核心在于胰岛素受体底物，特别是IRS-1和IRS-2。
3.2转录因子PDX-1的作用在对PI3－K代谢途径的研究中发现：转录因子PDX-1对GLUT2（肝脏葡萄糖转运的主要载体蛋白）及GK(glucokinase)等肝糖代谢关键酶具有调控作用。
PDX-1可以与GLUT2的“TATA盒”结合，启动其转录。
有证据表明抑制PI3－K，可明显减低GLUT2的表达和转运。
PDX-1亦可以与GK基因的顺式作用元件hUPE3结合，启动基因的转录。
PDX-1基因缺失可以使GK和GLUT2基因表达下降，使GK和GLUT2合成减少。
Brissova等[10]发现在PDX-1+/-小鼠中存在胰岛素分泌减少和糖耐量的异常，同时PDX-1和GLUT2蛋白表达分别减少到68%和55%。
此外，PDX-1可以将肝脏干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞。
在胚胎发育时期，肝脏和胰腺来源于同一前体细胞(progenitor cell)，两者在一定条件下可以转化。
肝脏内有类胰腺内分泌前体细胞，可以表达与胰腺内分泌细胞发育相关的胰岛素转录因子如HNF，PDX-1，Ngn3等。
Lizhencao等[13]研究证实在一定糖浓度下融合基因PDX1-VP16可以将WB-1细胞(肝干细胞系)完全转化为在糖刺激下能产生和分泌胰岛素的细胞。
3.3糖尿病鼠中PI3-K的表达变化PI3－K与IR关系密切。
有研究显示，T2DM 鼠(ob/ob小鼠和fa/fa鼠)肝细胞中PI3－K中的p85亚基较正常组降低一半左右，而肌肉和脂肪中无明显改变；T2DM患者的骨骼肌和脂肪细胞中PI3－K基因表达调控亦有缺陷。
以上证据说明IR时，胰岛素靶细胞中的PI3－K的含量和活性均降低，并存在对胰岛素刺激的敏感性缺陷。
PI3－K通路是肝脏胰岛素信号传导中的主要通路，PI3－K路径正常运转，肝内物质代谢才能得以正常进行；若PI3－K路径中任何一个环节出现异常，都可以出现葡萄糖转运和代谢的异常，导致IR的发生。
4结语近些年来肥胖症的盛行，使胃转流手术(GBP)渐渐兴起（主要术式见图2），此手术在治疗肥胖症效果显著的同时，随访中发现：伴有T2DM的患者术后的血糖水平也有了较大程度的改善。
4.1GBP手术机制为：改变了食物在消化道中的正常运行途径。
形成了Ⅰ区（食物流经区）——远段空肠及回肠；Ⅱ区（食物转流区）——为一盲段消化道，即大部分胃、十二指肠及部分近段空肠，未经食物刺激。
4.２研究发现：该手术后，糖尿病患者的血糖水平及胰岛素敏感性指数（IAI）均有了明显改善，但对该现象的具体机理尚不清楚。
本课题组通过长期的临床及实验研究已取得了可喜的成果：自2003年我院开展GBP手术治疗T2DM，现手术例数达113例，总治愈率达95.2%。
我们提出假说：胃转流手术切断了食物对转流区的刺激，减少了“胰岛素拮抗物质”的分泌，改善了外周组织(肝脏、肌肉、脂肪组织)对胰岛素的敏感性。
考虑到肝脏在外周糖代谢中的重要作用。
基于目前对肝细胞胰岛素信号传导途径的认识。
结合胃转流手术，进一步深入探索肝细胞胰岛素信号传导，将更有利于揭开肝细胞胰岛素信号传导途径在人类胰岛素抵抗中的作用，揭示糖尿病的机制。
参考文献1潘长玉，尹士男.胰岛素抵抗22型糖尿病发病机制的重要因素.中华内分泌代谢杂志，2000，16(1):56-57.2Pessin JE，Saltiel AR，Signaling pathways in insulin action : molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest，2000，106: 165-169.3迟素敏.内分泌生理学.第四军医大学出版社，2006:11-13.4陈燕，汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗.医学基础与医药研究，2002，1(2):40-42.5谢平，宁惠萍.胰岛素信号蛋白与胰岛素抵抗.国外医学病理、生理科学与临床分册，2001，21(1):48-50.6Kahn CR，White MF. Molucular mechanism of insulin action . Endocrinology，V ol2.3rd ed，Philadelphia: W，B，Sanders Company，1128-1152.7Williams TF，Exton JH，Park CR，et al. Stereospecific transport of glucose in the perfused rat liver. Am J Physiol，1200-1209.8Pratipanawatr W，Pratipanawatr T，Cusi K，et al. Skeletal muscle Insulin resistance in normoglycemic subjects with a strong family History of type 2 diabetes is associated with decreased insulin-Stimulated insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation. Diabetes，2001，50:2572-2578.9Clark SF，Molero JC，James DE，Release of insulin receptor substrate proteins form an intracellular complex coincide with the development of insulin resistance. J Boil Chem，2000，275: 3819-3826.10Kahn CR，WhiteMF. Molucular mechanism of insulin action. Endocrinology，V ol2.3rd ed，Philadelphia: W，B，Sanders Company，1128-1152.。
