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疫苗中铝佐剂的研究进展佐剂，也称为免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗的一种添加剂。
佐剂属于非特异性免疫增强剂，可以增强或改变对抗原的免疫反应类型。
佐剂不仅可以帮助抗原在体内诱导长期有效的特异性免疫反应，从而实现更高的疫苗效力，延长免疫反应的保护时间，还可以减少抗原的使用量、生产成本和免疫次数。
根据其化学性质，佐剂大致可分为以下几类：无机佐剂如含铝佐剂；乳液型佐剂如MF59和AS03；水溶性佐剂如皂苷；靶向模式识别受体的佐剂如CpG；和细胞生成佐剂，如白细胞介素。
佐剂与抗原的结合可以增加抗原的表面积，其生物学效应主要包括：（1）抗原库效应；（2）细胞因子和趋化因子表达的上调，免疫细胞在注射部位的募集；（3）炎症小体的激活；以及（4）载体效应。
一方面，在佐剂作用下，抗原更有可能被抗原递呈细胞有效处理和呈递；另一方面，佐剂可以改变抗原的物理性质，从而导致抗原在体内的释放减慢，并延长抗原与免疫细胞之间的相互作用时间。
目前，已有数百种天然或合成化合物用于佐剂的研究，但批准用于疫苗的佐剂数量仍然有限。
氢氧化铝（AH）和磷酸铝（AP）仍然主导着人类疫苗制剂的佐剂领域。
然而，尽管含铝佐剂在增强疫苗免疫反应方面已经应用了近几十年，但含铝佐剂的作用分子机制仍未完全了解。
因此，有必要加深我们对这些佐剂的物理、化学和生物特性的理解，为在临床开发阶段尽早确定每种佐剂的质量属性和选择合适的佐剂类型提供理论依据。
铝佐剂的种类目前，获得许可的人类疫苗中包括的两种主要类型的铝佐剂是氢氧化铝和磷酸铝。
疫苗制剂中AH佐剂与AP佐剂的选择在很大程度上取决于抗原的性质和吸附以实现最佳免疫反应的要求。
氢氧化铝佐剂是通过在精心控制的条件下向铝离子溶液中加入氢氧化钠来制备的。
温度、浓度和混合速度是影响所生产佐剂物理化学性质的因素。
电子显微镜显示AH佐剂由形成松散微粒聚集体的纳米颗粒纤维组成。
磷酸铝佐剂是通过在磷酸盐存在下在碱性条件下沉淀铝离子来制备的。
附件1预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则一、前言为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。
佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等[1，2]。
铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了可接受的安全性和有效性。
疫苗中常用的铝佐剂包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂；此外，还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04佐剂系统等。
目前铝佐剂的作用机理尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。
含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。
必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证[2]。
如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒—1 —性[2，4，5]，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益，必须超过其所带来的风险[2]。
国际上采用法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准，均以铝离子含量为单位计，世界卫生组织及欧盟为不高于1.25mg /剂[6]，美国要求为不高于0.85mg/剂[7]。
而目前上市疫苗铝佐剂多为0.3—0.5mg/剂，个别疫苗采用的0.85mg/剂是上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。
在我国药典的各论中[8]，多个疫苗均以氢氧化铝含量计算，为0.35—3.0mg/ml，该标准以已上市疫苗铝佐剂含量范围拟定。
如疫苗需使用铝佐剂，需参考国际通用的铝佐剂上限要求、已上市疫苗大规模人群使用经验（普遍选用不超过0.5mg/剂）等，上述备选参考剂量只是一个推荐的参考范围，针对具体疫苗及其适用的最优剂量，还需要通过必要的临床前研究和临床研究筛选确定，以求能够达到预期目的的最小使用剂量。
预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则一、前言以病毒为载体的预防用活疫苗是指将外源目的基因片段构建在病毒载体中，重组后的病毒载体导入机体后可表达目的蛋白，目的蛋白通过刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的目的。
该指导原则适用于以病毒为载体的预防用活疫苗制品。
其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体的申报内容。
其基本原则是：安全有效，质量可控，同时应鼓励创新，促进以病毒为载体疫苗的研究。
对一些新的技术路线要建立相应的质控要求，可有一定的灵活性，应注意到以病毒为载体活疫苗只是处于研究的初级阶段，而且与常规生物制品相比有其本身的特点，需要不断的积累经验。
为此，申请者应加强咨询和论证，提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。
同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终产品的制备，务必制订标准操作规程及质控标准，并予严格实施。
二、疫苗构建的基本要求（一）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果1．应了解所预防或治疗疾病的流行情况、疾病的危害程度等；包括国内及国外对该类疾病的预防和治疗手段。
2．应了解国内外同类产品研究和开发等情况，其中包括所用的DNA载体、目的基因片段、生产工艺、临床前试验和临床试验的结果及进展，以及该类产品所面临的主要问题。
3．对研制该类DNA制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析。
4．应对该方案与国外内已批准的或正在进行的方案的不同之处、特点及其优越性等进行分析。
凡属新的方案，应提供其优越性及安全性的依据。
5．利益风险比。
根据该预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡的进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。
这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。
（二）病毒载体及宿主细胞的有关内容1．目前所用的病毒载体主要包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体以及痘苗病毒载体等。
为此，应明确病毒载体的来源、结构，并进行必要的专利查询，其中包括载体DNA的限制性内切酶图谱。
背景：近一个世纪以来，氢氧化铝(明矾)一直被用作疫苗的佐剂。
1926年，免疫学家亚历山大·T·格伦尼Glenny首次使用它来增强免疫反应。
它的巨大效率使铝得以继续使用到目前为止。
方法：利用Google Scholar、Web of Science、PubMed等公认的科学数据库检索关键词。
根据它们的相关性，对所选的作品进行了审查和分析。
分析中只包括同行评议的文章。
结果：在动物身上进行的当代研究表明，它具有神经毒性作用。
此外，使用先进的成像技术发现，死于自闭症的人的神经系统组织中铝浓度增加。
这种范式转变建议重新考虑明矾基佐剂的使用，并呼吁仔细剖析，以避免错误的解释。
这一提议并不构成对疫苗接种的攻击，因为没有人否认这一事实，即它已被系统地证明在拯救数百万人的生命方面是有效的。
不幸的是，研究铝基佐剂毒性的科学家被不公平地贴上了“抗黄曲霉毒素”的标签。
相反，他们一直在质疑的是铝作为佐剂的安全性。
结论：目前的工作鼓励研究人员、卫生监管机构，甚至制药公司允许自己考虑铝基佐剂对易感儿童可能有毒的可能性。
关键词：自闭症、神经毒性、疫苗接种、范式转换免疫接种是已开发的最有效的保健干预措施，当伴随着足够的卫生条件和抗生素时，它消除了曾经导致许多人死亡的传染性疾病的相当大比例。
如今，超过25种剧毒和有害的传染病病原体拥有保护性疫苗，因此，接种疫苗拯救了数百万人的生命。
方法：搜索了几个著名的科学数据库，包括Google Scholar、Scope 和PubMed，以查找在过去60年中发表的参考出版物。
关键词为“自闭症”、“神经毒性”、“疫苗接种”和“范式转换”。
在撰写文献之前，选定的内容经过不同阶段的评估，最终版本得到所有作者的批准。
结果：Djuvare是一个来自拉丁语的词，用来解释佐剂是如何工作的。
它的意思是“协助”。
1926年，亚历山大·T·格伦尼首次描述了含铝佐剂的免疫刺激作用。
预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则
铝含量过高会对人体健康造成潜在危害，因此在使用含铝佐剂疫苗时，应当遵守以下技术指导原则：
1.了解含铝佐剂疫苗：首先，我们需要认识到铝佐剂在疫苗中的重要
角色。
铝佐剂能够增强和延长疫苗的免疫效果。
同时，大多数含铝佐剂的
疫苗已经在全球范围内使用了近一个世纪，其安全性和有效性都得到了广
泛认可。
2.疫苗接种策略：在疫苗接种时，应考虑患者的年龄、免疫状态、接
种历史以及疫苗的使用说明。
对于一些特定的情况，如早产儿和免疫系统
功能低下的患者，可能需要设定特殊的接种策略。
3.考虑铝暴露的总量：我们需要考虑的不仅仅是疫苗中铝的含量，还
应考虑从其他源（如食物和水源）获取的铝的总量。
对于婴儿，母乳喂养
是最佳的选择，母乳中的铝含量远低于婴儿配方奶。
4.成人和儿童的疫苗接种计划应有所区别：孩子的免疫系统仍在发育中，他们对疫苗的反应可能与成人不同。
特别是新生儿，其肾脏对铝排泄
的能力较弱。
因此，儿童的疫苗接种计划应当通过评估其接受铝的能力来
制定。
5.定期进行安全性评估：含铝佐剂疫苗应当接受定期的安全性评估和
审查。
在接种群体中出现的任何潜在问题都应当被快速识别，监控和处理。
7.关注新的研究成果：疫苗研究是一个不断发展的领域。
新的疫苗或
佐剂可能会随时出现。
因此，我们应当关注最新的研究成果，并根据新的
证据和指南来更新我们的接种策略。
20241212预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则1.佐剂选择：含铝佐剂在疫苗中的应用非常广泛，它可以提高疫苗的免疫效果，减少疫苗剂量，缩短疫苗接种间隔。
但是，含铝佐剂并不适用于所有类型的疫苗，选择使用的疫苗佐剂应根据疫苗的类型和目标人群进行评估。
2.疫苗制备：含铝佐剂的疫苗制备应严格按照生产工艺流程进行，确保疫苗的质量和安全性。
含铝佐剂的添加和混合应在无菌条件下进行，以防止微生物污染。
同时，应对疫苗的稳定性和抗原性能进行充分考虑，确保长期储存后疫苗仍然具有良好的免疫效果。
3.疫苗接种：含铝佐剂疫苗的接种需要专业的医疗人员进行，并遵循世界卫生组织提供的接种程序。
一般来说，含铝佐剂疫苗应通过肌肉或皮下注射的方式接种，而不是口服或吸入。
接种后应对接种者进行密切监测，及时发现并处理可能的不良反应。
4.不良反应监测：含铝佐剂疫苗是安全的，但在极少数情况下也可能出现不良反应，如接种部位的红肿疼痛、发热等。
因此，接种后需要进行不良反应的监测和报告，以便及时发现和处理可能的问题。
5.铝暴露风险评估：虽然含铝佐剂疫苗已经使用多年，且其安全性得到了广泛认可，但是仍然需要对暴露于铝佐剂的风险进行评估。
风险评估应考虑到接种者的年龄、体重、健康状况、接种频率等因素，以及铝的生物可用性和生物积累。
6.科学研究：对含铝佐剂疫苗的研究不应该仅仅局限于疫苗的开发和生产，还应该包括疫苗的安全性、有效性、接种策略、不良反应监测等多方面。
这样才能更全面地了解含铝佐剂疫苗的性能和影响，为优化疫苗的使用和改进疫苗的设计提供科学依据。
总的来说，预防用含铝佐剂疫苗在保护公共健康、控制传染病等方面发挥了巨大的作用。
在使用这种疫苗时，我们应该遵循上述的技术指导原则，确保疫苗的安全性和有效性，同时也要对使用含铝佐剂疫苗可能带来的风险进行评估和监控。
疫苗佐剂管理制度内容一、疫苗佐剂的采购1.1 采购需验收合格的疫苗佐剂在采购疫苗佐剂时，必须选择正规的生产企业或者药品经营企业，并且仔细核实其相关的生产资质和产品质量等信息。
在接收疫苗佐剂时，必须严格按照相关标准和规定进行验收，确保所采购的疫苗佐剂符合质量要求。
1.2 设立完善的采购管理制度为了确保疫苗佐剂的质量和安全性，需建立健全的采购管理制度。
包括制定采购计划、核实供应商的资质、签订合同并明确双方责任、对疫苗佐剂进行严格验收等环节，以确保所采购的疫苗佐剂符合相关标准和规定。
二、疫苗佐剂的存储2.1 建立专用的存储场所疫苗佐剂在存储过程中必须放置在专用的疫苗冷藏设备中，保持在恒定的温度条件下，以确保疫苗佐剂的质量和安全性。
同时，需定期对存储设施进行检查和维护，确保设施的正常运行。
2.2 制定存储管理制度建立疫苗佐剂存储管理制度，明确疫苗冷链管理的责任人和工作流程，确保疫苗佐剂的存储条件符合相关规定。
同时，建立疫苗佐剂的温度监测和记录制度，定期对存储环境进行监测和记录，并确保数据的可追溯性。
2.3 进行定期的存储巡检定期对疫苗佐剂的存储环境进行巡检，确保存储条件符合相关规定。
对于存储环境中可能存在的问题和风险，需及时采取措施予以处理，并记录相关信息。
三、疫苗佐剂的配送3.1 制定配送管理制度建立疫苗佐剂配送管理制度，明确配送过程中的责任人和工作流程，确保疫苗佐剂在配送过程中不受到任何损坏或污染。
同时，建立疫苗佐剂的温度监测和记录制度，监控疫苗佐剂在配送过程中的温度。
3.2 使用专用配送工具在配送疫苗佐剂时，需使用专用的配送工具，确保疫苗佐剂在整个配送过程中处于恒定的温度条件下。
对于温度要求较高的疫苗佐剂需要使用冷藏车进行配送，确保疫苗佐剂的质量和安全性。
3.3 进行配送过程监控在配送过程中对疫苗佐剂的温度进行监控，并确保配送过程中的记录和数据可追溯。
对于发现的异常情况需要及时采取措施处理，并记录相关信息。
铝佐剂的作用机制研究进展闻晓波;张玲玲;冉旭华【摘要】随着亚单位疫苗、合成肽疫苗等新型疫苗的出现,免疫佐剂的研究也逐渐得到人们关注,铝佐剂作为唯一被应用于人用疫苗的佐剂,其作用机制尚未完全明确.随着研究的深入,早期的部分理论也面临诸多质疑.本文结合近年来对铝佐剂自身性质、作用机制等研究数据进行论述,以求促进对铝佐剂作用机制的深入了解和应用.【期刊名称】《现代畜牧兽医》【年(卷),期】2016(000)011【总页数】6页(P47-52)【关键词】佐剂;铝佐剂;作用机制;联合佐剂;纳米颗粒【作者】闻晓波;张玲玲;冉旭华【作者单位】黑龙江八一农垦大学动物科技学院,黑龙江大庆163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院,黑龙江大庆163319;黑龙江八一农垦大学动物科技学院,黑龙江大庆163319【正文语种】中文【中图分类】R392疫苗佐剂是一类能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的物质。
佐剂不但能诱发机体产生长期、高效的特异性免疫应答从而提高疫苗的效力延长免疫应答的保护时间；同时还能减少抗原用量、降低生产成本以及减少免疫接种次数。
1920年，法国巴斯德研究所Ramon发现注射部位的脓肿有助于提高特异性抗体滴度。
为了验证这种假设，他在灭活的毒素中添加淀粉或者面包屑等物质，发现能够在注射部位诱生炎症的物质可以提高抗体的产量。
1926年，Glenny最先将明矾作为佐剂应用于白喉类毒素疫苗，为铝佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝）的广泛应用奠定了基础[1-2]。
铝盐佐剂作为世界范围内唯一批准用于人用疫苗的佐剂，已经在世界各国广泛使用了80余年，然而关于铝佐剂作用机制的研究仍然较少，阐明佐剂是如何激活或者调解免疫应答的机制，将有助于疫苗开发。
根据抗原的种类和病原体保护性免疫应答的类型，选择合适的免疫佐剂来实现最佳的保护性免疫应答，可以达到预防或者治疗疾病的目的。
已有文献综述对于铝佐剂的作用机制进行了阐述[3]，相同部分，本文不再赘述，本文主要针对有关铝佐剂的性质、作用机制的新发现及铝佐剂的改进措施进行阐述，为含铝佐剂疫苗的研发和设计提供些许指导。
精品文档你我共享【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2005]493号【发布日期】2005-10-14【生效日期】2005-10-14【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则(国食药监注[2005]493号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则精品文档你我共享前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。
其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。
本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。
国家药品监督管理局通告2019年第90号——国家药监局关于发布预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则的通
告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2019.12.09
•【文号】国家药品监督管理局通告2019年第90号
•【施行日期】2019.12.09
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2019年第90号
国家药监局关于发布预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则的通
告
为规范和指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，国家药品监督管理局组织制定了《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则
2.《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》起草说明
国家药监局
2019年12月9日。
预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则一、前言为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。
佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等[1，2]。
铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了可接受的安全性和有效性。
疫苗中常用的铝佐剂包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂；此外，还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04佐剂系统等。
目前铝佐剂的作用机理尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。
含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。
必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证[2]。
如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒性[2，4，5]，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益，必—1 —须超过其所带来的风险[2]。
国际上采用法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准，均以铝离子含量为单位计，世界卫生组织及欧盟为不高于1.25mg /剂[6]，美国要求为不高于0.85mg/剂[7]。
而目前上市疫苗铝佐剂多为0.3—0.5mg/剂，个别疫苗采用的0.85mg/剂是上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。
在我国药典的各论中[8]，多个疫苗均以氢氧化铝含量计算，为0.35—3.0mg/ml，该标准以已上市疫苗铝佐剂含量范围拟定。
如疫苗需使用铝佐剂，需参考国际通用的铝佐剂上限要求、已上市疫苗大规模人群使用经验（普遍选用不超过0.5mg/剂）等，上述备选参考剂量只是一个推荐的参考范围，针对具体疫苗及其适用的最优剂量，还需要通过必要的临床前研究和临床研究筛选确定，以求能够达到预期目的的最小使用剂量。
既往同类品种铝佐剂使用信息可作为铝佐剂添加的依据。
含铝佐剂疫苗的质量评价涉及的诸多特殊考虑包括佐剂与疫苗抗原组分的相互作用及相容性、佐剂对于抗原组分检测时产生的影响、整个货架期期间的稳定性等。
含铝佐剂疫苗均应开展必要的临床前研究和临床研究。
一般在非临床研究阶段，首先应对铝佐剂或铝佐剂系统的类型、佐剂与抗原的剂量及疫苗安全性和有效性进行全面系统的研究（包括铝佐剂和其他佐剂联合应用的组合）；初步确定拟用于临床试验的制剂处方。
如果缺乏可靠的动物模型或者免疫学指标预测免疫效果，则应考虑在早期临床试验中完成相关的探索性研究。
在研发联合疫苗时，对于联合疫苗的每种抗原成分均应提供添加或者—2 —不添加铝佐剂的充分证据。
同类产品已有研究数据可为非临床和临床研究提供重要指导信息[2，4，5]。
二、适用范围本指导原则根据国内外常见铝佐剂和含佐剂疫苗的研究经验和结果，以及相关技术指导原则的科学共识，提出含铝佐剂疫苗相关的药学、临床前研究、临床研究及上市后的生产质量控制等方面的技术要求。
适用于含单一类型铝盐或不同类型铝盐组合的人用预防性疫苗的研发及上市后变更，包括单价疫苗、联合疫苗等。
对于已上市含铝佐剂的疫苗也参照该指导原则，即已上市铝佐剂疫苗生产企业应参照本指导原则，加强对铝佐剂和含佐剂疫苗的生产工艺和质量标准的研究和监测，不断改进和提高铝佐剂疫苗的质控水平，开展佐剂质量研究、稳定性研究，提高疫苗质量水平。
对于铝佐剂与其他佐剂成分（如，CpG、MPL等）形成的佐剂系统[9]，在借鉴本指导原则时还需根据产品特点和特定佐剂的性质开展相应研究。
铝佐剂及铝佐剂疫苗的研发一般应满足现行药典通用要求及相关指导原则要求。
对于创新疫苗或改良疫苗，铝佐剂的类型及用量等不宜简单理解和套用《中国药典》各论，还需通过充分的研究和风险-效益评估以最终确定。
铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产应符合现行GMP的相关要求。
三、药学研究目前疫苗中使用的铝佐剂包括外购和疫苗企业自行制备两—3 —种来源，无论何种来源，在佐剂及疫苗研究过程中均应参照本指导原则的对应部分，对佐剂、佐剂-抗原结合物、疫苗成品，从原材料、制备工艺、质量控制、有效性和安全性进行全面的研究分析。
（一）铝佐剂1.铝佐剂描述应详细描述佐剂的性质和化学组成。
若适用，应提供佐剂分子式/化学式。
当应用一种或多种佐剂和/或佐剂含有一种以上的成分时，必须根据已获取的产品知识描述每种佐剂和/或每种佐剂成分的功能[2]。
不同类型的铝佐剂在结构形态、抗原吸附选择性、体内代谢清除时间等方面存在显著差异。
同时，铝佐剂的质量特性高度依赖于生产工艺，不同工艺制备出的铝佐剂在粒径大小和分布、等电点等方面的质量属性也不同。
应根据充分的研究结果，提供铝佐剂的相关基本信息。
2.来源及制备（1）生产用原材料及质量控制铝佐剂制备的原材料为无机盐，原则上应符合《中国药典》“生物制品生产用原材料和辅料质量控制规程”相关规定。
（2）制备及生产工艺应提供铝佐剂生产工艺的详细信息，包括但不限于工艺研究的相关数据、过程控制及工艺验证数据。
严格的质量属性设计和工艺参数设计是工艺开发的重要前—4 —提。
铝佐剂的工艺开发可参照ICH Q8[10]等国际通行原则，以铝佐剂和/或疫苗的候选关键质量属性确定工艺路线、工艺参数并明确工艺过程控制策略。
常见的氢氧化铝佐剂制备方法有氢氧化钠法和氨水法。
常见的磷酸铝佐剂制备方法为铝盐/磷酸盐混合液与氢氧化钠溶液进行反应，或铝盐和磷酸盐进行反应。
铝佐剂制备可能包括铝盐的生成反应、反应终止、沉淀洗涤、铝佐剂浓度调整、无菌处理等步骤[11]。
工艺开发阶段，应进行各步工艺参数对铝佐剂质量特性影响的研究。
铝盐生产反应研究需考察的工艺参数例如：反应温度、pH 值、物料的混合/添加速度和方式、反应时的搅拌速度或气体流量、反应时间、反应罐容积、每批次的生产量等；反应终点研究需考察的工艺参数例如：反应终点pH值或其他指标等；铝佐剂沉淀洗涤需考察的工艺参数例如：沉淀洗涤液选择、沉淀和洗涤液比例、洗涤次数等；铝佐剂浓度调整需考察的工艺参数例如：稀释剂的选择（如，考虑与成品的相容性等）、铝佐剂目标浓度；在佐剂的无菌处理方面，对于采用灭菌工艺的，需关注灭菌条件、灭菌次数对佐剂质量特性的影响；对于采用无菌工艺制备的，应对佐剂制备、使用过程的无菌保障控制进行全面的风险评估和验证。
研发阶段应通过上述工艺参数的研究和优化，确立铝佐剂的生产工艺。
上市生产开始前应明确影响铝佐剂制备的关键工艺参数，在此基础上建立充分的生产工艺过程控制策略，包括关键及主要工—5 —艺操作参数控制、中间产品性能参数检测等。
上市生产开始前应参照国内外技术指南，通过连续生产批次关键工艺参数和关键质量属性等指标的评价进行充分的工艺验证，证实铝佐剂生产工艺连续、稳定、可控。
工艺验证批次除放行检测项目外，还应包括重要的铝佐剂质量特性研究项目，如零电荷点等。
工艺验证中需关注铝佐剂的无菌生产验证，证实拟定的无菌处理工艺可达到预期的无菌保障，并且不会对铝佐剂的质量属性带来不利影响。
3.质量研究（1）质量特性研究在铝佐剂生产工艺开发、初步的工艺确证等阶段应对铝佐剂进行全面特性研究，确定关键质量属性（CQA），以作为质量标准建立的基础。
此外，在发生重大药学变更或进行偏差批次溯源性研究时也应根据产品特点、生产工艺等特点选择适宜的检测项目进行全面的质量特性研究。
铝佐剂质量研究可包括但不限于：1）化学成分，包括定性和定量检测；2）理化特性，如外观、粘度、pH、沉降率、粒径大小及分布、表面电荷；3）生物化学特性（如，吸附率等）；4）纯度，如内毒素含量、生物限度、工艺杂质检测。
通常认为，氢氧化铝佐剂及磷酸铝佐剂均需表征的质量特性指标包括：化学组成、铝含量、pH、等电点、电镜结构、粒径大小及分布、吸附率、对相关抗原的最大吸附能力、工艺相关杂质、无菌检查等。
由于两种类型铝佐剂性质不同，氢氧化铝佐剂—6 —的质量特性研究还包括沉降率、比表面积、X射线衍射图谱等；磷酸铝佐剂的质量特性研究还包括磷/铝摩尔比等。
铝佐剂全面的质量特性研究不限于上述研究项目，鼓励使用先进方法进行铝佐剂质量特性研究。
（2）质量标准铝佐剂质量标准的建立可参照ICH Q6A[12]和ICH Q6B[13]的相关要求。
氢氧化铝佐剂的质量标准需符合《中国药典》的相关要求。
此外，建议将等电点、粒径大小及分布作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。
磷酸铝佐剂的常规放行检测项目通常包括：外观、铝含量、氯化钠含量、pH值、无菌检查、内毒素、鉴别（磷酸盐、铝盐）；根据工艺路线及工艺控制情况考虑是否纳入相关重金属、硫酸盐、过氧化物、砷检测等。
建议将磷/铝摩尔比、粒径大小及分布、等电点作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。
4.稳定性研究通常认为，铝佐剂可以在无菌密闭容器中于2—8℃或室温保存，不可冷冻。
铝佐剂的贮存时间可能影响佐剂-抗原的相互作用，因此，铝佐剂的稳定性研究条件应充分考虑到贮存、运输及其使用的整个过程。
除常规放行指标外，稳定性研究的考察项目需包含与佐剂结—7 —构和抗原吸附/结合特性相关的指标，如pH值、粒径大小及分布、抗原吸附率、免疫学活性等，鼓励将X-射线衍射图谱等新技术引入到铝佐剂的稳定性研究中。
应在稳定性研究基础上，结合佐剂出厂/制备时间、转移运输情况、佐剂疫苗的整体效期及企业质量要求，制定佐剂母液及稀释液的保存温度、时间和效期。
5.外购铝佐剂的特殊考虑对于外购铝佐剂，需明确并固定佐剂的生产商，建立全面的质控体系。
疫苗生产商需按照相应审计要求开展对铝佐剂供应商的外部审计。
除外部审计外，疫苗生产商需结合佐剂生产商提供的质控项目、《中国药典》相关要求及本指导原则制定铝佐剂的内控质量标准并进行批放行检验。
在佐剂首次选用、供应商变更、佐剂生产变更（如生产工艺、生产地点等）时，建议在常规放行检验的基础上，采用适宜方法对铝佐剂进行扩展的质量特性研究，以积累对铝佐剂的特性认知，确保变更对产品质量不会产生负面影响，如X射线衍射图谱、零电荷点测定、比表面积等研究[14]。
（二）佐剂-抗原结合物1.制剂处方开发和吸附工艺研究含铝佐剂疫苗的制剂处方中含有抗原、佐剂、缓冲液/辅料、防腐剂、稳定剂等，存在多种抗原、佐剂、缓冲液/辅料之间的相互作用。
疫苗制剂需要通过抗原配制、缓冲液配制、佐剂配制、—8 —抗原-佐剂吸附、最终配制等多步工艺实现。
需基于对相关机理的理解、抗原性质和产品需求进行制剂处方开发和吸附工艺研究。
（1）制剂处方开发：由于不同抗原特性不同、铝佐剂与抗原作用机理多种、在不同缓冲体系条件下铝佐剂表面微环境存在显著差异，特定抗原吸附至特定佐剂最适制剂处方仍需基于具体问题具体分析。
