鲑鱼降钙素在骨质疏松骨痛中的应用专家共识

三：鲑鱼降钙素在骨质疏松骨痛治疗中的临床应用专家共识骨痛是骨质疏松的常见症状骨痛是骨质疏松患者最常见的症状，严重影响患者的生活质量。

骨痛以腰背痛最为多见，可伴有关节酸疼、四肢麻木、两膝酸软无力等症状。

较轻的疼痛在稍活动后可缓解，严重时疼痛持续存在，在久坐、久立开始活动时疼痛剧烈。

在慢性腰背疼基础上突然疼痛剧烈或活动时加剧，常提示发生脊柱压缩性骨折。

骨质疏松骨痛的机制骨质疏松患者出现骨痛的主要机制为(1)：1) 骨转换速度增快，骨吸收增加，导致骨小梁的吸收，断裂，骨皮质变薄，穿孔，从而引起全身疼痛。

一般骨量丢失在12%以上时即可出现骨痛；2) 在外力作用下，由于骨质疏松症患者的骨强度明显下降，导致椎体“不堪重负”，发生压缩性骨折，椎体出现楔形变或鱼尾样变形，从而引起疼痛；3) 骨骼肌张力障碍也是引起骨质疏松症患者疼痛的主要原因之一。

由于骨骼变形，导致附着在相应部位的骨骼肌张力出现变化，肌肉易于疲劳，痉挛，从而产生肌膜性疼痛。

鲑鱼降钙素双重镇痛机制鲑鱼降钙素作为抗骨吸收剂，能够有效的抑制骨吸收引起的骨痛。

近年来的深入研究，又陆续的发现了一些其他的鲑鱼降钙素镇痛机制。

Fischer等人(2)应用碘125标记的鲑鱼降钙素进行研究发现，降钙素的特异性受体主要分布在控制痛觉信息的下丘脑区域。

这张中枢神经系统断层扫描图清晰地显示出降钙素结合受体在下丘脑的分布情况，提示在下丘脑中降钙素受体聚集浓度最高，其次为下丘和中央灰质。

降钙素受体在脑内所分布的这些区域与疼痛觉的传导和感知有关，提示了内源性降钙素可能具有镇痛和/或者是神经调节作用，而外源性降钙素同样可能具有以上作用。

这个研究从某种程度上对于降钙素受体介导的镇痛机制提供了有力证据。

Gennari等人(3)发现，鲑鱼降钙素的另一种作用途径是通过增加脑内β-内啡肽水平而起到镇痛作用。

β-内啡肽是中枢神经系统及垂体分泌的一种内源性多肽，是一种神经递质。

它直接与脑内阿片类受体结合，调控痛觉的感知功能，并具有比吗啡强30倍的镇痛作用。

因而通过控制β-内啡肽的水平，可更为有效且更加快速的达到镇痛效果。

许多动物试验报道了在动物脑内直接注射降钙素能够升高血浆β-内啡肽水平，对于由多种原因引起疼痛的患者，不论是应用鲑鱼降钙素鼻喷剂还是静注，在出现疼痛缓解的同时都出现血浆循环β-内啡肽水平的增高。

这种现象提示，鲑鱼降钙素患者疼痛缓解与β-内啡肽水平增高相关。

另外， Pecile等人(4)在兔脑内分别注射鲑鱼降钙素以及生理盐水进行对照试验，通过对兔牙髓电刺激来评价疼痛反应，研究证实了在兔脑室内注射鲑鱼降钙素能够提高疼痛阈值，在90分钟内迅速提高痛阈，并达到最强止痛效果。

此外降钙素的止痛效果与吗啡不同，在反复给药时不会出现减退。

鲑鱼降钙素迅速、有效控制骨痛症状Lyritis研究1. 研究设计Lyritis等人(5)研究了鲑鱼降钙素治疗骨质疏松症引起的椎体压缩性骨折患者的临床疗效。

这是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究，总共纳入100例患者，其中男性患者32例，平均年龄为76岁，绝经后女性患者68例，平均年龄为71岁，入选的100例患者均在研究开始前的5天内内曾经发生非外伤性椎体压缩性骨折。

X线检查显示所有患者均有椎体压缩性骨折的表现，椎体前端、中部及后端压缩率均大于25%。

所有患者均主诉具有在骨折部位无法耐受的骨痛存在。

鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂治疗组及安慰剂组，入院治疗28天，其中鲑鱼降钙素 200IU 鼻喷剂为每日同一时间给药。

并且允许患者服用500mg的扑热息痛片剂作为额外的止痛药物。

在这项研究中，Lyritis等人主要应用VAS骨痛评分来评价患者的骨痛情况。

0分为“无骨痛（no pain）”，10分为“无法忍受的极度骨痛（agonizing pain）”。

骨痛的评分从研究的第一天即开始，持续28天至治疗结束。

并根据患者的不同体位，如：卧位、坐位、立位及行走，来进行VAS评分。

为了更好地对鲑鱼降钙素的临床治疗效果进行评价，首先在患者卧位时应用VAS评分来评价患者的骨痛情况，然后，如果患者身体情况允许的话，在患者坐位，站立，以及行走状态分别应用VAS评分评价骨痛情况。

在以往的研究中，如果患者的VAS评分大于7分，则认为他除卧床外不能耐受其他三种姿态，因此在这项研究中，Lyritis等人同样以7分为标准来评价患者的运动功能恢复情况。

此外，通过对患者服用扑热息痛剂量的监测，研究人员可以间接地评价鲑鱼降钙素的止痛效果；通过对患者基线期血清和尿的骨生化标记物的监测，以及从第7天至第28天的骨生化标记物的连续监测，研究人员能够对患者出现骨吸收的情况进行分析。

2. 疼痛缓解程度(1) 卧位：应用鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂的患者在第一周就获得了VAS评分的显著改善，从9分降至4.9分（P＜0.05），此时患者已经部分恢复活动能力。

并且这个良好的治疗效果在4周的治疗周期内始终保持，随治疗时间延长患者骨痛情况持续改善，在第二周治疗组的VAS骨痛评分降至3.5分，组间差异P＜0.001；到第四周治疗组VAS评分降至1分，与安慰剂组间差异P＜0.0001，由此我们看到，鲑鱼降钙素在第一周时迅速缓解骨痛，并且疗效在4周的治疗期间始终存在。

但是在安慰剂组，在治疗第一周内VAS评分基本没有出现改善，第三周VAS评分降为2.1，第四周的VAS评分为5.9分，安慰剂组患者的骨痛并未得到缓解。

(2) 坐位：应用鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂的患者在第二周就获得了VAS评分的显著改善，从9.8分下降到4.3分，与安慰剂组相比P＜0.001，鲑鱼降钙素良好的治疗效果在4周的治疗周期内始终保持，随治疗时间延长患者骨痛情况持续改善，到了第3周鲑鱼降钙素组患者骨痛VAS评分下降到3.1，与安慰剂组相比P同样小于0.001；第四周患者的VAS评分为1.8分，更加具有显著统计学差异，P＜0.001。

而安慰剂组的情况与前几张图相似，在第四周时VAS评分仍然高达8.7分，患者的骨痛情况并未出现缓解。

因此，在整个4周的治疗期间从第二周起两组即出现显著统计学差异，鲑鱼降钙素治疗组能够快速起到止痛作用。

(3) 立位：应用鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂的患者在第一周就获得了VAS评分的显著改善，VAS评分从9.9分降到7.5分（P＜0.01），治疗组在第二周的VAS 评分继续下降至4.9分，与安慰剂组相比P＜0.001，此时患者已经能进行一些简单的活动。

在第28天VAS评分降至2.2分，与安慰剂组相比P＜0.0001。

鲑鱼降钙素良好的治疗效果在4周的治疗周期内始终保持，随治疗时间延长患者骨痛情况持续改善。

而安慰剂组患者的VAS评分在为期4周的治疗期间仅从9.9分降至8.7分，患者的骨痛没有出现缓解。

(4) 行走：应用鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂的患者在第二周时就获得了VAS评分的显著改善，从10分下降到6.1分，此时按照Lyritis等人根据骨痛与活动关系的患者分类，即7分以下患者能够耐受坐位、站立及行走中发生的骨痛，患者已经基本能够进行一些活动了。

到了第四周，鲑鱼降钙素组患者的VAS评分降到3.1分，与安慰剂组间比较P＜0.0001。

并且鲑鱼降钙素良好的治疗效果在4周的治疗周期内始终保持，随治疗时间延长患者骨痛情况持续改善。

安慰剂组患者在行走时的VAS评分在四周治疗期间的改善更加轻微，第四周时患者的VAS评分高达9.5分，没有出现骨痛的改善。

(5) 活动能力的恢复：在鲑鱼降钙素治疗组，用药一周时绝大多数患者(94%)已经不需再强制卧床，能够耐受坐位，立位甚至能够行走。

当应用鲑鱼降钙素治疗2周后，所有患者均无需强制卧床，患者的运动能力得到不同程度的恢复。

而在安慰剂组，直到第2周时，全部患者仍因骨痛无法耐受而必须卧床，到了第三周，仅有12例患者不需强制卧床，其余的38例患者的情况仍未出现改善，在研究结束时，安慰剂组仍有26例患者处于卧床状态。

这表明，鲑鱼降钙素能够快速改善患者的活动能力，在一周内就能够使94%的患者迅速恢复活动能力。

Lyritis等人(6)在1999年进行的另一项研究结果。

在这项研究中，总共40例骨质疏松性椎体骨折患者分为安慰剂对照组和鲑鱼降钙素200IU/日治疗组。

研究人员除了对患者的疼痛VAS评分进行监测评价外，同时还对患者服用止痛药物的剂量进行了监测。

在入选的40例患者中有12例男性，28例女性，年龄在63~91岁之间，所有患者在5天以内均发生过非外伤性椎体骨质疏松性骨折。

患者被平均分为2组，分别应用鲑鱼降钙素200IU/日和安慰剂进行为期28天的治疗。

在治疗期间若患者出现无法耐受的严重疼痛，则允许使用500毫克的扑热息痛片剂止痛，最大应用剂量为3,000毫克（6片）。

患者VAS疼痛评分的变化与Lyritis等人在97年的研究结果相似。

在基线时，所有患者均需要服用6片扑热息痛以达到额外的止痛效果。

鲑鱼降钙素治疗组患者在第一周时应用扑热息痛的剂量就已经减到3片，为基线剂量的一半，并与安慰剂组相比出现显著性差异，P=0.0005。

到了第二周以后，鲑鱼降钙素组患者已经不用再服用止痛药物。

而在安慰剂组，直到第三周时患者服用止痛药的剂量才降低到3片，在此后的一周内仍一直需要服用3片扑热息（1,500mg）已达到止痛效果。

这进一步说明了鲑鱼降钙素具有快速起效的良好镇痛效果。

根据以上结果，研究人员得出这样的结论：鲑鱼降钙素控制骨痛的推荐用法1. 鲑鱼降钙素用于骨痛治疗的相关研究由上表可见，目前相关研究中，应用鲑鱼降钙素治疗骨质疏松骨痛的时间一般为4周。

2. 根据国内患者的实际情况，我们推荐的用药方案为：参考文献1. 郭世绂等《骨质疏松基础与临床》 20012. Fischer JA, Tobler PH, Kaufimann M, et al. Calcitonin regional distribution of thehormone and its binding sites in the human brain and pituitary [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1981, 78: 7801-5.3. Gennari C, Segre G. eds. The effects of calcitonin in man. Proc. 1st int. Wkshp, Florence1982. Masson, Milan 1983. 213-222.4. Pecile A, Ferri S, Braga PC, OIgiati VR: Effect of intracerebroventricular calcitonin in theconscious rabbit. Experientia. 31:332-333, 1975.5. Lyritis GP, Paspati I, et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporoticvertebral crush fractures. A double blind, placebo-controlled clinical study. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4.6. Lyritis GP, Ioannidis GV, et al. Analgesic effect of salmon calcitonin suppositories inpatients with acute pain due to recent osteoporotic vertebral crush fractures: aprospective double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study. Clin J Pain.1999 Dec; 15(4):284-9.7. Pontiroli AE, Pajetta E, Scaglia L, et al, Analgesic Effect of Intranasal and IntramuscularSalmon Calcitonin in Postmenopausal Osteoporosis: A Double-Blind, Double-Placebo Study. Aging (Milano), 1994, 6(6):459-63。